Caso Clínico: hiperbilirrubinemia neonatal
(Incompatibilidade ABO com Coombs Direto+)
Apresentação: Gustavo de Souza Siqueira
Coordenação:Márcia Pimentel de Castro
Internato Pediatria HMIB 2015
Medicina - Escola Superior de Ciências da Saúde
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 12 de junho de 2015
Hospital Regional da Asa Sul/Materno Infantil de Brasília







RN de NDS, sexo masculino (SES: 6291592)
DN: 15/01/15 Hora:14:10
IG (DUM): 39sem + 5dias
Peso ao nascer=3375g
E=49,5cm
PC=34cm
Idade Gestacional (pelo Capurro): 40 semanas




Apgar: 8/8
RN em boas condições de vitalidade.
Urina: não
Mecônio: sim
Dados relacionados ao parto:
- Via de parto: vaginal espontâneo
- Tempo de bolsa rota: 1h
- Líquido Amniótico: claro.


Exame físico:
BEG, ativo e reativo, eupneico, normocorado, acianótico,
anictérico, hidratado. Bossa serossanguínea. FA
normotensa.
Clavículas, palato e coluna vertebral íntegros.
ACV: BRNF sem sopros.
AR: MV fisiológico simétrico sem ruídos adventícios,
apresentando batimentos de asa do nariz leve.
Abdome: semigloboso, depressível, sem massas ou
visceromegalias. Ruídos hidroaéreos positivos RHA+. Coto
umbilical com 02 artérias e 01 veia.
Extremidades: bem perfundidas.
Genitália externa: sem anormalidades.
Ânus: aparentemente pérvio.
Moro completo.
Fontanela anterior plana e normotensa.
Hipótese Diagnóstica:
- Recém-nascido a termo e Adequado para a
idade gestacional - Desconforto respiratório
leve


Conduta:
- Berço aquecido;
- Aspiração de vias aéreas superiores ;
- O2 sob máscara 5L/min;
- Cuidados de sala de parto;
- Alojamento Conjunto após reavaliação.








Idade: 29 anos
Procedência: Brasília-DF
G1 Pn1 A0
Data da última menstruação: 12/04/14
Datas provável do parto: 19/01/15
Tipagem sanguínea: OPré-natal: 10 consultas
Sem intercorrências na gestação
Obs.: Feito Roghan em 16/12/2014 – Coombs
indireto +++ (35sem +3dias)

Sorologias
1º trim
2º trim
3º trim
x
x
x
x
HIV
NR
x
HTLV
NR
x
VDRL
NR
x
Hepatite B
NR
x
Toxoplasmose NR
x
x
x
x


Tipagem sanguínea: A+
Coombs direto: +

Evolução: Sugando bem seio materno. Mãe com produção
láctea adequada. Diurese presente. Nega evacuação.


Icterícia +/4+
Sem outras alterações

-
Conduta:
Sandoglobulina 1g/kg em 03 horas;
Fototerapia contínua (Bilitron único);
Alojamento conjunto normal;
Mãe: administrada Imunoglobulina anti-RHO IM.

Paciente: clinicamente estável, com
persistência da icterícia. Sem intercorrências.

Conduta:
Exames laboratoriais;
Mantida fototerapia contínua.

Laboratório (17/05/15): BT 8,31 BD 0,19 BI
8,12 PT 7,1 Alb 3,6 Glob 3,5 Relação B/A=2,3



-
Subictérico (zona 1 de Kramer).
Laboratório: BT 8,71 BD 0,61 BI 8,1 Alb 3,5
Relação B/A=2,48
Conduta:
Suspensa a fototerapia;
Vigilância de icterícia rebote.



-
Evolução: RN com pega adequada; mãe com produção
láctea normal. Eliminações fisiológicas, sem
alterações.
Subictérico.
Conduta:
Alta hospitalar;
Orientações fornecidas na alta:
- Marcar consulta de acompanhamento com Pediatra
no Centro de Saúde.
- Completar esquema de vacinação em posto de
saúde.
- Reavaliar icterícia.
- Limpeza de coto umbilical.
- Leite materno em livre demanda.
1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
8)
Qual o diagnóstico sindrômico deste paciente?
Qual a classificação da icterícia do recém-nascido
(RN)?
Como avaliar a icterícia?
Qual a importância da dosagem da albumina no
acompanhamento da icterícia neonatal?
Quais as opções terapêuticas para o quadro de
icterícia e suas respectivas indicações?
Havia indicação de fototerapia neste caso
específico? Como saber?
Qual a indicação para o uso de imunoglobulina neste
caso? E as possíveis complicações?
Algum fator poderia agravar o quadro de icterícia
neste paciente?
Icterícia:
Coloração amarelada da pele, mucosas e
escleróticas devido ao aumento da
concentração de bilirrubinas séricas.

Biliverdina
Redutase
Hemeoxigenase
Hemoglobina
Biliverdina
Bilirrubina indireta
Sistema reticul0-endotelial
+ Albumina
Fígado
Ligandina
Uridil-glicuroniltransferase
Bilirrubina indireta
Bilirrubina direta
Betaglicuronidase
Circulação entero-hepática
Intestino delgado
Flora local
Estercobilina
Aumento da produção
Aumento da circulação
entero-hepática
Diminuição da
conjugação
Isoimunização Rh, ABO
e subgrupos
Jejum prolongado
Hipotireoidismo
congênito
Esferocitose hereditária
Sangue deglutido
Inibição enzimática
Deficiências enzimáticas Obstrução intestinal
(G6PD)
Drogas e hormônios
(novobiocina e
pregnanediol)
Hematomas
Galactosemia
Íleo paralítico (induzido
por drogas)
Policitemia
Leite humano
Drogas
RN de diabética
Prematuridade
Síndrome de Down
Nascimento-24h 2º ao 3º dia de
de vida
vida
3º dia à 1ª
semana
Após a primeira
semana
Persistência
após 1 mês
Eritroblastose fetal
Fisiológica
Sepse
Leite materno
Icterícia fisiológica
associada a
hipotireoidismo ou
estenose pilórica
Hemorragia oculta
Síndrome de
Crigler-Najjar
Doença de inclusão
citomegálica
Sepse
Síndrome de bile
espessa (sucede a
doença hemolítica
perinatal)
Sepse
Aleitamento
materno
Sífilis
Atresia congênita
de vias biliares
Galactosemia
Doença de inclusão
citomegálica
Toxoplasmose
Hepatite
Atresia congênita
de vias biliares
Rubéola
Infecção de trato
urinário
Galactosemia;
fibrose cística
Hipotireoidismo
Infecções
congênitas
Uso de parenteral
Esferocitose
hereditária
Síndrome de
Crigler-Najjar
Toxoplasmose
congênita
2ária a hematomas e
equimoses
extensas
GRUPO DE ALTO RISCO
Fatores maiores
Fatores menores
Níveis de bilirrubina na zona de alto risco
Níveis de bilirrubina na zona intermediária
Icterícia nas primeiras 24h
Idade gestacional 37-38sem
Incompatibilidade ABO, Rh ou outra doença
hemolítica (deficiência de G6PD)
Icterícia observada antes da alta
Idade gestacional 35-36sem
RN macrossômico e filho de mãe diabética
Irmão que recebeu fototerapia
anteriormente
Idade materna <= 25 anos
Cefaloematoma ou sangramento
importante
Sexo masculino
Aleitamento materno exclusivo com
dificuldade de pega
Raça asiática
Fatores de risco para lesão neurotóxica mediada
pela bilirrubina:
(1)Hipoproteinemia – menor concentração de
albumina
(2)Deslocamento dos sítios de ligação da
bilirrubina na albumina – drogas (ceftriaxone),
acidose.
(3)Maior permeabilidade da barreira
hematoencefálica – imaturidade (prematuros),
asfixia e infecção.

1) Icterícia fisiológica
- Após 24h de vida;
- Resultado de diminuída capacidade de
conjugação da bilirrubina e captação hepática.
1.1) RN termo
- Níveis séricos de até 13mg%
- Pico entre 3º-5º dias
- Duração: 07 dias
1.2) RN pré-termo
- Níveis séricos de até 15mg%
- Pico entre 5º-7º dias
- Duração: até 14 dias
2) Icterícia patológica (hemolítica)
- Antes de24h de vida;
- Valores de bilirrubina ultrapassam
13mg% (RNT) e 15mg% (RNPT);
- Achados: reticulócitos e formas
eritrocitárias anormais (eliptócitos e
esferócitos)
2.1) Incompatibilidade ABO
2.2) Incompatibilidade Rh
3) Icterícia por outras causas
-Icterícia induzida pelo leite materno
-Policitemia
-Sangue no extra-vascular
-Defeito na conjugação de bilirrubina
-Patologias que retardam o trânsito intestinal

Avaliação quanto à intensidade (em cruzes) e
abrangência da icterícia (zona de Kramer).
Níveis de hiperbilirrubinemia mais elevados
podem se associar à neurotoxicidade em SNC
(Kernicterus).
- Fase aguda: entre 2º-5º dia (RNT) e até 7º dia
(RNPT).
Fase I – hipotonia, letargia, má sucção, choro
agudo durante algumas horas.
Fase II – opistótono, convulsões e febre.
Fase III – aparente melhora, com diminuição da
hipertonia.
Fase IV – 2-3 meses de vida; sinais sugestivos de
paralisia cerebral.

1) Dosagem de bilirrubinas (total e frações - BTF);
2) Determinação de grupo sanguíneo e Rh maternos e
do RN;
3) Coombs direto do sangue do RN;
4) Determinação do hematócrito;
5) Contagem de reticulócitos (Ht normal ou baixo).
*Fator adicional: Relação BT/Albumina
 Controle laboratorial:
(1) Icterícia precoce e hemólise acentuada – BTF e Ht
(2)
6/6h;
Icterícia tardia – BTF e Ht 12/12h ou 24/24h
conforme gravidade do caso.
NA INTERPRETAÇÃO DA BILIRRUBINA, CONSIDERAR A BILIRRUBINA TOTAL!
Fototerapia
1.1) Mecanismo de ação
- Transformação fotoquímica da bilirrubina nas
áreas expostas à luz (foto-isomerização e fotooxidação) em partículas hidrossolúveis.
1.2) Indicação
- Fatores: níveis de bilirrubina, tipo de icterícia
(hemolítica ou não) e características do RN
(idade gestacional, peso ao nascer, idade pósnatal e fatores de risco para kernicterus).
- Fototerapia precoce: peso ao nascer <1.000g e
bilirrubina total de 5-6mg%.
(1)
INDICAÇÕES DE FOTOTERAPIA
(RN A TERMO SAUDÁVEL SEM DOENÇA HEMOLÍTICA)*
HORAS DE VIDA
FOTOTERAPIA (BT – mg/dL)
24-48h
>15
> 48h
>18
INDICAÇÕES DE FOTOTERAPIA
(RN COM PESOAO NASCER <2.500g)
Peso de
nascimento
(Pn)
24-48h de
vida
48-72h
72-96h
>96h de
vida
<1.500g
6
8
8
8
1.501-2.000g 8
10
10
10
2.0012.500g
14
14
14
12
*Se doença hemolítica, considerar a faixa de peso 2001-2500g

Fatores que determinam níveis menores de
bilirrubina para considerar fototerapia:
Prematuridade
Doença hemolítica iso-imune
Deficiência de G6PD (glicose 6 fosfato
desidrogenase)
- Letargia significante
- Sepse
- Acidose
- Asfixia
- Instabilidade de temperatura
- Albumina <3g%.
-
(2) Exsanguineotransfusão (ET)
2.1) Indicações
-Imediata: sinais de encefalopatia bilirrubínica;
-Outras:
RN internado – se níveis de bilirrubina total
(BT) aumentam a despeito da fototerapia
intensiva.
RN readmitido – BT acima do nível para ET
após fototerapia por 6 horas.
2.2) Classificação x indicações
 Muito precoce (até 12h de vida)
- Hb <12,5g%
- Ht <40%
- CD +
- BT >5mg% no sangue de cordão
- Elevação de BT de 0,5mg%/h, na doença
hemolítica pelo fator Rh
 Precoce (12-24h)
-
Aumento de BT 0,5mg%/h OU:
HORAS DE VIDA
BILIRRUBINA TOTAL
<12
>10
<18
>12
<24
>14
 Tardia (>24h de vida)
RN
SEM
COMPLICAÇÃO
COM
COMPLICAÇÃO
<1.000
10
10
1.000-1.249
13
10
1.250-1.499
15
13
1.500-1.999
17
15
2.000-2.499
18
17
>2.500
22
20
 Indicações:
(1)Nas primeiras horas de vida, se:
(2)Icterícia precoce/ anemia por incompatibilidade
ABO/Rh com CD +.
 Mecanismo de ação:
- Bloqueio de receptores Fc de macrófagos.
 Posologia:
- o,5-1g/kg EV por 4-5 horas; repetir dose 24-48h
após.
- Obs.: Maior risco de enterocolite necrosante se
administrada com <4h de vida.

-
-
Outras opções terapêuticas para
incompatibilidade Rh:
Fototerapia intensiva
Mesoporfirina (bloqueia a síntese de
bilirrubina).
Imunoglobulina anti-D:
Mecanismo de ação:
Limpeza rápida de eritrócitos captados por anti-D;
Down-regulation de linfócitos B antígeno-específicos
antes que resposta imune ocorra.
- Posologia: dose única 300mcg com 28sem de
gestação em mulheres Rh negativo (Segunda dose
pré-natal é recomendada – com 34 sem); 300mcg
dentro de 72h pós-parto.
- Observação: teste de Rosette para verificar
hemorragia fetomaterna e necessidade de
administrar dose adicional.

1)
2)
1- Margotto et al. Assistências ao RecémNascido de Risco, ESCS, Brasília, 3ª edição,
2013, pg. 506-516.
2- Mussi-Pinhata, MM. Incompatibilidade
sanguínea materno-fetal.
3- Moise Jr,Kenneth. Prevention of Rh(D)
alloimunization. In: UptoDate, Post April 2015.
Imunoglobulinas-Indicações e
efeitos colaterais (link para
doença hemolítica isoimune
neonatal )






Ellen de Souza Siqueira
Uso de imunoglobulina na hiperbilirrubinemia neonatal por incompatibilidade Rh
e ABO
-O seu uso diminuiu significativamente a indicação de exsanguineotransfusão e
de fototerapia, tanto na incompatibilidade Rh como ABO.
A gamaglobulina reduz a taxa de hemólise pelo bloqueio de receptores Fc dos
macrófagos do sistema retículo-endotelial neonatal, sítio de destruição dos
eritrócitos. INDICAÇÃO:
O uso da globulina hiperimune pode estar indicado tanto como profilático (nas
primeiras horas de vida, antes da ocorrência da hiperbilirrubinemia) e, como
preconiza a Academia Americana de Pediatria ,nos casos de icterícia precoce/
anemia por incompatibilidade ABO/Rh com Coombs Direto + . Há relato de
ocorrência de enterocolite necrosante com o uso de imunoglobulina, devido a
alta hiperviscosidade da solução, com aumento do risco de trombose intestinal,
devendo ser administrada com pelo menos 4 horas.
Observou-se que quanto mais tardio o uso da globulina mais tempo de
fototerapia foi necessário.
DOSE: 0,5-1 g / kg EV por 4-5 horas. repetir a dose 24-48 horas após ( a dose de
1g/kg mostrou-se mais eficaz na redução da indicação da exsanguineotransfusão

Mais recentemente tem-se discutido o valor do uso de imunoglobulina
na hiperbilirrubinemia neonatal por Incompatibilidade Rh e ABO.
Estamos resumindo dois principais estudos recentes sobre o tema,
breves disponíveis no site www.paulomargotto.com.br
Intravenous immunoglobulin in isoimmune haemolytic disease of newborn:
an updated systematic review and meta-analysis.
Louis D, More K, Oberoi S, Shah PS.
Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2014 Jul;99(4):F325-31


Assim, a eficácia da imunoglobulina não é conclusiva em doença
hemolítica do recém-nascido com incompatibilidade Rh em estudos com
baixo risco de viés, indicando NENHUM benefício.
E estudos com alto risco de viés, sugeriram benefício. O seu papel na
doença ABO não está claro, como foi demonstrado nos estudos com
alto risco de viés.
Clicar Aqui com o eslide em Apresentação!!

Intravenous Immunoglobulin G Treatment in ABO Hemolytic Disease of the Newborn, is it
Myth or Real? Beken S, Hirfanoglu I, Turkyilmaz C, Altuntas N, Unal S, Turan O, Onal E,
Ergenekon E, Koc E, Atalay Y.Indian J Hematol Blood Transfus. 2014 Mar;30(1):12-5. Artigo
Integral!

.A terapia com a imunoglobulina endovenosa não
diminuiu, nem fototerapia e nem a duração da
hospitalização em crianças com doença hemolítica
ABO. Cuidadoso acompanhamento de crianças com
doença hemolítica ABO e fototerapia LED diminui a
morbidade. Imunoglobulina endovenosa não
demonstrou prevenir a hemólise na doença
hemolítica ABO.
Observação
Devido aos riscos potenciais do uso da
imunoglobulina endovenosa e resultados
questionáveis, devemos usá-la em casos
selecionados, até que estudos randomizados
e controlados tragam mais esclarecimentos
sobre o tema
Paulo R. Margotto
Hiperbilirrubinemia
Neonatal-2012 (Incluindo
Tabela para RN <35
semanas)



Paulo R. Margotto, Liu
Campelo Porto, Ana
Maria C. Paula
RELAÇÃO BILIRRUBINA TOTAL/ALBUMINA (B/A)
A bilirrubina é transportada no plasma em forma de um diânion ligado reversivelmente à
albumina (A) sérica. Como cada molécula de albumina é capaz de se combinar fortemente com
uma molécula de bilirrubina no ponto principal de ligação, uma razão molar bilirrubina-albumina
igual a 1 representa aproximadamente 8,5mg de bilirrubina por grama de albumina. Assim, um RN
a termo que apresente uma concentração sérica de albumina de 3 a 3,5g% deve poder combinar
aproximadamente 25 a 28mg% de bilirrubina. Nos RN doente, RN prematuros, a capacidade de
ligação da albumina com a bilirrubina é menor, assim como apresentam níveis séricos mais baixos
de albumina.
Para a previsão da capacidade de ligação de bilirrubina, Stevenson e Wennberg (1990)
sugeriram para uso, de um fator igual a 7 vezes o nível de albumina nos RN a termo saudáveis (para
um RN com albumina de 3,4mg%, corresponderia a uma BT de risco de 24,5mg%) e 5 ou 6 vezes
a concentração de albumina para os RN doentes, com baixo peso ao nascer.
Nas diretrizes da AAP (2004) contém referências ao nível sérico de albumina e da relação B/A
como fatores que podem ser considerados na decisão de iniciar a fototerapia ou na realização de
uma exsanguineotransfusão. A medida da BL (a bilirrubina não ligada à albumina) não está
rotineiramente disponível nos Estados Unidos. A relação B/A correlaciona-se com a medida de BL
nos RN podendo ser usada em substituição à medida da BL. No entanto, deve ser reconhecido tanto
os níveis de albumina como a sua capacidade de ligar-se à bilirrubina varia significativamente entre
os RN. A ligação da albumina com a bilirrubina é deficiente nos RN doentes, havendo um aumento
desta ligação com o aumento da idade gestacional, assim como com a idade pós-natal. O risco de
encefalopatia bilirrubínica é improvável estar simplesmente em função da BT ou da concentração de
BL, mas provavelmente, em função da combinação de ambas, ou seja, BT disponível e a sua
tendência em entrar nos tecidos (ou seja, concentração de BL). Assim, o uso da relação B/A é uma
opção clínica, não em substituição ao nível de BT, mas como um fator adicional na
determinação da necessidade de exsanguineotransfusão. Segundo Ahlfors (2003), há uma
necessidade de interpretar a bilirrubina total no contexto da concentração de albumina sérica.
INCOMPATIBILIDADE Rh:
Há risco menor de sensibilização
materna se houver incompatibilidade
ABO concomitante: passa de 16%
para 2%.






RECÉM-NASCIDO COM SINAIS DE ENCEFALOPATIA BILIRRUBÍNICA
-Devera ser submetido à exsanguineotransfusão, independente do nível
de bilirrubina total.
-Considerar o uso de albumina 1g/kg (tratamento de choque na fase
aguda). Há diminuição significativa dos níveis de bilirrubina livre com 6 e
24 horas após o uso da albumina.
CONSIDERAR A BILIRRUBINA TOTAL
-Descontar a Bilirrubina Direta somente nos casos em que esta for > =
50% da bilirrubina total.
-Se há necessidade de fototerapia, a presença de hiperbilirrubinemia
direta não deve constituir uma contra-indicação.
-RN com Síndrome do Bebê Bronzeado cuja bilirrubina total está no nível
de fototerapia intensiva e a fototerapia não está diminuindo o nível
rapidamente, considerar exsanguineotransfusão.
-A bilirrubina direta não deve ser subtraída da bilirrubina total na tomada
de decisão para realizar exsanguineotransfusão, a não ser que exceda
mais de 50% da bilirrubina total

Consultem também quanto ao uso da
imunoglobulina endovenosa em Pediatria e
conheça suas indicações e complicações!
Clique aqui com o eslide aberto!
Anemia hemolítica
após transfusão de
imunoglobulina
Fábio Antônio de
Andrade, Isadora de
Carvalho Trevizoli
Crianças com 1 ano e 3 meses com púrpura trombocitopênica imune

Maior frequência:
 altas doses de imunoglobulina (>
ou = 2g/kg)
 Condição inflamatória de base
 Pacientes A, B ou AB
(hemaglutininas anti-A e anti-B)

Realizar hemograma 24-48 horas após
infusão de imuglobulinas.
• Interromper infusão
•
Hidratar o paciente
• Analgésicos, antitérmicos, anti-histamínicos,
antieméticos
• A depender da clínica – retornar a infusão na
velocidade incial




Assegurar acesso venoso adequado;
Manter o paciente bem hidratado;
Checar e controlar glicemia e função renal
antes e após a infusão;
Infundir lentamente:
 0,5mg/kg/min (5%) – aumentando até
4mg/kg/min
 1mg/kg/min (10%) – aumentando até 8mg/kg/min
 Com açúcar – máximo de 2mg/kg/min
 Monitorar cuidadosamente os efeitos colaterais e
relatá-los a ANVISA, caso ocorram.
Agradecemos profundamente a nossa querida amiga Márcia Pimentel, por ocasião da
Sua Aposentadoria, pela sua
imensa participação da formação dos novos Médicos Neonatologistas da Unidade de Neonatologia
do HRAS/SES/DF, através do ensino e sempre compartilhando o saber, sem nunca perder o típico sorriso!