Caso Clínico: icterícia sem incompatibilidade
ABO/Rh com Coombs Direto positivo
HRAS
Apresentação: Marina Salomão Maranhão Carvalho
Coordenação : Dr . Paulo R. Margotto
www.paulomargotto.com.br
Brasília
16/06/08

Identificação

RN de AADL , nascido de cesariana em 20/05/08 ,
sexo feminino , APGAR 8 – 9 , apresentou cianose ao
nascer necessitando de aspiração de VAS e O2
inalatório .
Capurro : 39 semanas
Peso : 2905g
Estatura: 49cm
PC : 35cm
RNT
AIG

História Pré-Natal (segundo ficha de
internação perinatal) :
Mãe : 37 anos ;G8P1C3A3; TS: B + ; Nega DM ,HAS
e patologias na gestação;
 No consultas pré-natal : Não consta;
 ECO (19/11/07) : IG : 12 sem + 6 dias;
 ECO (25/04/08) : Hidroureteronefrose;
 VDRL (18/03/08) : Negativo;
 Outras sorologias pré-natais: Não consta;
 Teste de HIV rápido (20/05/08) : Negativo.


História Neonatal:

17 horas de vida : Respiração – OK ; Icterícia :
ausente ; Sucção : boa ; Eliminação : OK; Colostro:
+/4+ . CD : Inicio Cefalexina 1,5 ml 12/12 horas;

47 horas de vida : Respiração – Normal ; Icterícia :
+/4+ Zona II ; Sucção : boa ; Eliminações: Presentes ;
Colostro : OK.
O que vocês fariam?????

Solicitaram BT e frações (Resgatado com 64 h de vida):
BT : 16,1 mg%.
BD: 0,6 mg%.
Buthani VK et al. Pediatrics 1999;103:6-14
BI: 15,5 mg%.
Bilirrubina total
Obs: RN ictéricos com peso de nascimento < 2500 g e < 24 h de vida
não são considerados saudáveis. Para os RN com doença
hemolítica, considerar a tabela de peso na faixa entre 2001-2500g.
RN com níveis de bilirrubina direta que ultrapassem 15-20% do valor
de bilirrubina não serão colocados sob fototerapia.
Controles:
- Icterícia precoce e hemólise acentuada: dosagem de
bilirrubinas e hematócrito de 6/6h;
- Icterícia tardia: controlar de 12/12h ou 24/24h conforme
gravidade do caso.
Margotto PR. Assistência ao Recém-Nascido de Risco, 2006
Margotto PR. Assistência ao Recém-Nascido de Risco, 2006


3o dia de vida (manhã): Icterícia + / 4+ , zona
III . Resgate da bilirrubina anteriormente
citada. CD: Solicito controle de bilirrubinas , TS
e Coombs direto do RN e US de rins e vias
urinárias;
3o dia de vida (tarde): Resgate de exames : BT :
17,6 ; BD: 0,6 ; BI: 17,0 mg% . TS do RN : O + ;
Coombs direto : 2+ . CD: Início de fototerapia :
Foto azul + halógena .
Tratamento da Hiperbilirrubinemia neonatal nos RN ≥ 35 sem :
Diretrizes da Academia Americana de Pediatria para
fototerapia
Relembrando
TS da Mãe: B +
TS do RN : O + com
Coombs direto : 2+



Coloração amarelada da pele, mucosas e
escleróticas, devido a uma elevação da
concentração de bilirrubinas séricas que surge
em decorrência da incapacidade do fígado em
conjugar toda a bilirrubina produzida;
Expressão clínica da hiperbilirrubinemia;
Perceptível no RN quando níveis de BT forem
maiores que 5 -7 mg/dl.

25 - 50% dos RN a termo


Porcentagem maior nos RN pré-termo
Inicia-se no segmento cefálico e progride no
sentido crânio-caudal – Zonas de Kramer
Zona I = Cabeça e pescoço;
Zona II = Tronco até umbigo;
Zona III = Hipogástrio e coxas;
Zona IV = Joelhos e cotovelos até punhos
e tornozelos;
Zona V = Mãos e pés, inclusive palmas e
plantas.
Zona
Cutânea
RN termo
RN Pré-termo
Bilirrubina mg/100mL
Bilirrubina mg/100mL
Limites
Média
Limites
Média
I
4,3-7,8
5,9 (0,3)
4,1-7,5
-
II
5,4-12,2
8,9 (1,7)
5,6-12,1
9,4 (1,9)
III
8,1-16,5
11,8 (1,8)
7,1-14,8
11,4 (2,3)
IV
11,1-18,3
15 (1,7)
9,3-18,4
13,3 (2,1)
V
15
-
10,5
-

Vida média das hemácias:

RN termo = 90 dias

RN pré-termo = 50 dias
Hemoglobina
Ferro + Globina
Heme
Biliverdina
Biliverdina redutase
Bilirrubina
liga com
Albumina
25%
Outras (eritropoese não efetiva)
75%
Catabolismo de hemácias:
Bilirrubina
Hemoglobina
Bilirrubina

1 g hemoglobina
34 mg BI

RN: 6-10 mg/kg/dia de bilirrubina

Adulto: 3-4 mg/kg/dia de bilirrubina


Maior volume de hemácias
em relação ao peso
Menor vida média das
hemácias


O metabolismo da BI formada intra-útero é
resolvido pelo fígado materno, via
transplacentária ;
Bilirrubina não-conjugada se liga de forma
reversível à albumina:
1 albumina=2 bilirrubinas

Bilirrubina + albumina = não
atravessa a barreira hemato encefálica
não lesa SNC

No hepatócito:

BI (bilirrubina não conjugada):
captada pelas proteínas Y e Z ao
nível da membrana celular
◦ Após captação, no sistema reticuloendoplasmático:
BI
BD (bilirrubina conjugada)
Hidrossolúvel
◦ Excreção: membranas canaliculares
com a bile
Ligandina = carreador de células hepáticas
Enzima hepática = glicuronil-transferase

No intestino:
Adulto:
1.

Ação de bactérias transforma
BD em estercobilinogênio,
impedindo sua reabsorção para
a circulação
RN:
2.


Ausência de bactérias
intestinais
Através da ação de enzimas, a
mucosa intestinal hidrolisa a BD
Reabsorvida pelo intestino
para a circulação
(circulação êntero-hepática)

Formas de excreção de bilirrubina pelo feto:



Secreção traqueobrônquica;
Urina;
Mecônio;

Detectada no LA (aproximadamente na 12ª sem);

Fatores de risco neonatais:




Pouca quantidade de ligandina;
Pouca quantidade de glicuroniltransferase;
Ausência de bactérias intestinais;
Circulação ênterohepática de BI.

Competem pela
ligação com a
albumina, com
aumento do nível de
bilirrubina livre








Sulfas
Benzodiazepínicos
Furosemida
ceftriaxona
Salicilatos
Hipoxemia
Hipoglicemia
Hipotermia

Estimula excreção :

Barbitúricos

Tardia (após 24-36 h de vida);

A maioria dos RN evolui com níveis de bilirrubina maiores
que 2 mg/dl na primeira semana de vida;

Valores variam de acordo com a IG do RN;

Caráter benigno e transitório;

Não há repercussões clínicas e raramente precisa de
tratamento;

Reflete as limitações do RN em relação ao metabolismo,
transporte e excreção de bilirrubina.

RN termo:


BT pode alcançar 6-8
mg/dL até 3º dia e
evoluir com declínio;
Variações de BT até
12mg/dL
normal

RN pré-termo:



BT 10-12 mg/dL no
quinto dia;
Variação máxima de
15 mg/dL;
Queda lenta.

Causas:

Volume aumentado de hemácias por kg corporal;

Menor vida média das hemácias no RN em relação ao adulto;

Aumento da circulação êntero-hepática;

Diminuição das proteínas de transporte;

Diminuição da atividade enzimática hepática;

Diminuição da atividade de excreção;

Acentuada por fatores perinatais como:
 Trabalho de parto prolongado;
 Asfixia perinatal;
 Ocitócinos e anestésicos;
 Tocotraumatismo.

Avaliação:

Tipagem sanguínea do RN:
 Quando mãe O e/ou Rh negativo




Coombs materno;
Uso de drogas;
Fatores de risco para infecção;
Idade gestacional do RN;
Descartar icterícia
patológica!





Inicia nas primeiras 24 h de vida;
Acúmulo rápido de BI (0,5 mg/dL/h);
RN de termo com valores de BT> 12mg/dL;
RN prematuro com valores de BT> 15 mg/dL;
Concentração de BD > 1 a 2 mg/dL ou maior
que 20% de BT;



Icterícia clínica > 1 semana no RN a termo e > 2
semanas no RN prematuro;
Presença de formas eritrocitárias jovens
(reticulócitos) e anormais (eliptócitos e esferócitos);
Sinais clínicos associados:






Vômitos
Letargia
Má sucção apnéia
Taquipnéia
Perda excessiva de peso
Necessidade de fototerapia e eventual
exsanguineotransfusão (EXT).
HIPERBILIRRUBINEMIA
DIRETA
(15-20% da Bilirrubina total)
HIPERBILIRRUBINEMIA
INDIRETA
BT : 17,6 ;
BD: 0,6 ;
BI: 17,0 .


3o dia de vida (manhã): Icterícia + / 4+ , zona
III . Resgate da bilirrubina anteriormente
citada. CD: Solicito controle de bilirrubinas , TS
e Coombs direto do RN e US de rins e vias
urinárias;
3o dia de vida (tarde): Resgate de exames : BT :
17,6 ; BD: 0,6 ; BI: 17,0 mg% . TS do RN : O + ;
Coombs direto : 2+ . CD: Início de fototerapia :
Foto azul + halógena .
Relembrando
TS da Mãe: B +
TS do RN : O + com
Coombs direto : 2+

Incompatibilidade Rh;

Incompatibilidade ABO.

Incompatibilidade Rh;

Incompatibilidade ABO.
Mãe previamente sensibilizada



Incidência: 6 a 7 por 1000 nascimentos ;
Raça branca ;
Predisposição genética a sensibilização :




30% dos Rh negativos não respondem
imunologicamente; não se sensibilizam;
Incompatibilidade ABO associada a Rh;
Volume de sangue recebido;
Redução das taxas de mortalidade perinatal.

Imunização primária : Lenta ,fraca e produz
IgM;
Não atravessa placenta

Imunização secundária: Rápida ,forte e produz
IgG;
Atravessa placenta
A segunda exige uma quantidade mínima - ml



Transfusão de sangue incompatível;
Durante a gestação – 1,3%;
No parto - 92%:





Cesarianas;
Extração manual da placenta;
Hemorragias intraparto;
Prenhez gemelar;
Antes do nascimento, intra-útero .






Fisher e Race;
3 genes responsáveis pela produção do antígeno Rh
(situados no cromossomo 1p34-p36);
Os loci foram denominados C , D e E;
Ligados na seqüência DCE 2 genes homólogos
adjacentes  RhCcEe e RhD;
As seqüências dos 2 genes são 96% idênticas ,sendo a
presença ou ausência do antígeno RhD que determina
o polimorfismo
Existem diversas variações do antígeno D:
 P.e: Du  falsamente tipada como Rh negativa
Estimulam anticorpos anti-Rh em indivíduos Rh -


Anticorpos devem-se sempre a aloimunização
prévia por gravidez ou transfusão.
Excetuando-se raras formas de anti-E e anti-Cw;
Anti-D é o anticorpo clinicamente mais
importante:




Acompanhado de anti-C em 30% dos casos;
Acompanhado de anti-E em 2% dos casos;
Dentre os anticorpos anti-Rh não – D , o anti-C
é o mais comum e pode dar origem a grave
doença hemolítica do RN;
O anti-C é raro na ausência de anti-D.




Hemólise extravascular (baço) anemia;
Aumenta produção de hemácias – baço e fígado;
Alteração da circulação hepática → hipertensão porta
e alteração funcional → ↓albumina → ↓ pressão
coloidosmótica → edema generalizado;
Hiperplasia das ilhotas de Langerhans;
Eritroblastose fetal → aparecimento de eritroblastos no sangue periférico

Quadro Clínico:



Leve: anemia ausente ou leve (Hg > 12 g/dL em
cordão umbilical , e concentrações de bilirrubina
menores que 3 a 3,5 mg/dL. 50% dos casos;
Moderada : Hiperbilirrubinemia mais intensa .
Palidez discreta, hepatoesplenomegalia e níveis de
BI em cordão umbilical indicativos de EXT imediata
e /ou icterícia precoce , com progressão rápida nas
primeiras horas.25% dos casos;
Grave: Anemia progressiva e possibilidade de
evolução para edema generalizado , caracterizando
hidrópsia fetal.Associam-se hipoglicemia e
manifestações hemorrágicas.


Diagnóstico fetal;
Diagnóstico Neonatal :








TS materna;
Coombs Indireto;
Condições clínicas do RN ao nascimento( edema,
petéquias e etc);
TS do RN;
Coombs Direto ;
Hemograma – Série vermelha;
Contagem de reticulócitos;
Bilirubinas totais e frações.


Verificar incompatibilidade do casal;
Coombs Indireto;


Administração de imunoglobulina anti-D;
É eficaz em mais de 90% dos casos quando
administrada no momento do parto
Indicado em toda gestante Rh-negativo não
sensibilizada, com 28sem de gestação ,repetindo após
12sem caso não tenha ocorrido o parto e dentro das
primeiras 72h após o parto, quando a criança for Rh+
Aborto espontâneo, prenhez ectópica, amniocentese,
hemorragias anteparo e etc.

Tratamento intra-útero :


Transfusão ou exsanguíneotransfusão;
Tratamento no período Neonatal:




Fototerapia;
Exsanguíneotransfusão;
Transfusões;
Globulina hiperimune.

Incompatibilidade Rh;

Incompatibilidade ABO.


Cinco vezes mais comum que a por Rh, porém o
número de EXT realizado é muito menor;
Menos importante do ponto de vista clínico: Só se
manifesta após o nascimento Produz apenas
IgM;
20-25% indivíduos produzem IgG;
 Sistema Complemento;

Sangue Materno
-Anti-B
-Anti –A

Sangue do RN
-Anti geno A
-Antigeno B
20 a 25% das gestações são incompatíveis ABO.


Hemólise extravascular ;
Icterícia precoce





Pico de BI: 10% nas primeiras 24h, 30% em 48h e
40% com 72h.
RN geralmente saudável e sem anemia
associada;
Raramente hidropisia fetal, anemia intensa,
plaquetopenia e hemoglobinúria;
Formas leves : 10% dos casos
Formas graves: 1% dos casos







Icterícia precoce;
TS materna e do RN;
Coombs Direto ( fracamente positivo ou negativo);
Hemograma – Ht e Hg normais ou levemente
diminuídos;
Contagem de reticulócitos - elevados;
DHL – 2X valor de referência;
Bilirubinas totais e frações
Fototerapia;
 Exsanguíneotransfusão;
 Transfusões;
 Globulina hipeimune.


Incompatibilidade Rh;

Incompatibilidade ABO.


Além dos sistemas ABO e Rh , as hemáceas
apresentam em sua superfície antígenos de
menor importância;
Por serem menos comuns e terem
antigenicidade menor são muitas vezes
esquecidos:

Kell, Duffy , Diego
Doença hemolítica perinatal



Descoberta dos grupos sanguíneos –
Landsteiner – 1901;
25 grupos sanguíneos;
Fora o sistema ABO a maioria dos demais
antígenos foi evidenciada por anticorpos
estimulados por transfusão e/ou gravidez;
Hematologia Prática de Dacie Lewis



25 antígenos (K1 a K25);
Apenas 3 conjuntos de alelos intimamente ligados , têm
importância clínica:
 K (KEL1) e k (KEL2) ; Kpa(KEL3); Kpb(KEL4) e
Kpc(KEL21); e Jsa (KEL6) e Jsb (KEL7);
Codificados por alelos no lócus KEL,no cromossomo
7,mas a produção depende também de genes no lócus
KX, no cromossomo X;
Imuneanti-Kell:
-Anticorpo
freqüente
b , Jsb
:
Anti – k, Kpmais
fora
o ABO e Rh;
- Raros;
-- IgG.
Causa dificuldade séria
na seleção de sangue
negativo para transfusão.

Lócus Fy está no cromossomo 1 ;
Fya ,Fyb  codificam antígenos codominantes Fya e
Fyb ;
 Fyx  Antígeno fraco Fyb ;
 Fy  Quando em homozigose é responsável pelo
fenótipo Fy(a-b-)  Não produz proteína Duffy;

Anti – Fya
- Raro; IgG;
-Fixam complemento.

Genes do lócus HUT11 (JK) – cromossomo 18;



Jka e Jkb  codominantes;
JK (a-b-) – raro . Herança monozigótica do alelo
silencioso Jk ,no lócus Jk ou pela herança do
gene inibidor dominante In(Jk);
Defeito no transporte da uréia;
Anti – Jka
- Mais comum dos antiKidd;
- IgG;
-Fixam complemento;
-Difícil detecção.




Antígeno P1  Sistema P;
Pk  Coleção globosídeo;
Derivados do precursor Lactosilceramida desexosídeo
(CDH);
1 em 100.000 indivíduos é p ;
Anti – P1
- Ocorrência natural,
Aloanti-P
Sem significação
-Auto-anti
Ocorrência
P natural,
k – raro;
clínica;
-Anti
k
-P
Anticorpo
– PP1 PDonathNão
interfere
--Landsteiner;
Sem
IgM significação
ou
IgG; com a
compatibilidade
clínica;
Hemolisinanatural;
bifásica
- Ocorrência
-transfusional.
potente;
- Não
Alto interfere
título ; com a
compatibilidade
- Hemoglobinúria
-Encontrados
no raro fenótipo p;
transfusional.
paroxística
a frio.intravascular ,doença
-Causa
hemólise
hemolítica do RN e aborto .
Anti – M
-Anti
Comum;
–N
-IgM
ou IgG;
-Anti
Incomum;
– Sreações
e Anti transfusionais
-s
-Causa
-Sem
significância
clínica.
-Anti
IgG;
–U
hemolíticas;
-Raramente
reações
--Pode
Raro;causarcausa
DHRN
–raro.
transfusionais
hemolíticas
e
-IgG;
DHRN
-É causa. de reações transfusional
hemolítica fatal;
-DHRN grave.

Infecções congênitas:


α – talassemia homozigótica:



Dç hemolítica , icterícia , hepatoesplenomegalia e
trombocitopenia;
Coombs direto negativo
Anemia hemolítica grave e quadro semelhante a
hidrópsia fetal;
Esferocitose hereditária;
Deficiência G6PD e piruvato quinase.

Anemia Hemolítica Imunológica Induzida por
drogas:

Drogas que desencadeiam reações imunológicas que
resultam em anemia hemolítica adquirida;
Hemólise extravascular
Lise por complemento Cefalosporina:
- Anticorpos IgG;
- Hemólise intravascular-Anticorpos
grave pela específicos;
-Não ativam complemento ou ativam-Altera
readministração de droga
de ttosuperfície dos eritrócitos,com
no sódeaté
C3;
aderência não específica
complemento
anterior;
- Coombs direto + ;
e imunoglobulinas;
- Melhora após suspensão
da droga;
hemolítica
-Leva a positividade -Anemia
do Coombs
direto; asociado a tto
- Coombs direto + ;
prolongado com penicilina,
-NÃO
CAUSA
HEMÓLISE!
-Petz &Branch listaram 25
drogas
:
e tetraciclina;
-Nos raros casos comcefalosporina
hemólise , esta
é
-Quinina,quinidina,rifampicina,clopor
-Hemólise cessa quando droga é
muito
grave.
pramida, hidroclorotiazida
e etc
suspensa.





TS do RN : O + ; Coombs direto : 2+ . Confirmação
TS da mãe : B + ; Coombs indireto : Negativo.
4o dia de vida : Sem alteração no exame físico e
prescrição mantida.
5o dia de vida : Controle de bilirrubinas : BT:16,5; BD:
0,8; BI: 15,7 mg % . US renal e de vias urinárias
mostrando hidronefrose bilateral. Sem alteração do
exame físico .Prescrição mantida.
6o dia de vida: Prescrição mantida.
7o dia de vida : Ht 51,1% ; Hb : 17,7 g/dL ;BT: 12,4 ;
BD: 0,5 . CD: Retiro fototerapia.

Criança evoluiu bem recebendo licença
médica no 8o dia de vida e alta médica
definitiva com 15 dias de vida com melhora
clínica e orientação da hematologia para
repetir tipagem sanguínea da mãe e do RN,
sendo confirmado tipagem anterior ;
realizado ELUATO que mostrou anticorpos
irregulares ( subgrugo CW ). Orientado
para acompanhamento, pois pode
desenvolver anemia tardia
1)
2)
3)
4)
5)
6)
NAVANTINO, A.Filho; et al . Perinatologia Básica.3.ed. Rio de
janeiro : Guanabara Koogan , 2006.
SEGRE, Conceição A. M. Perinatologia: Fundamentos e prática.
São Paulo: Sarvier, 2002.
HIPERBILIRRUBINEMIA INDIRETA.Autor(es): Liu Campello
de Mello, Ana Maria C. Paula, Paulo R. Margotto. Capítulo do
Livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco. Disponível em :
www.paulomargotto.com.br . Acessado em 14/06/08 .
LEWIS, S. Mitchell; BAIN, Bárbara J.; et al. Hematologia prática
de Dacie e Lewis. 9. ed Porto Alegre: Artmed, 2006.
BEHRMAN, Richard E.; KLIEGMAN, Robert M.; et al . Nelson:
tratado de pediatria. 17. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2005.
HEMATOLOGIA: fundamentos e prática. São Paulo, SP:
Atheneu, 2004.