Monografia apresentada ao programa de residência médica em
Neonatologia
Hospital
Regional da Asa Sul/SES/DF
Prevalência
de hemoculturas
positivas para
Klebsiella pneumoniae produtora de beta
lactamase de espectro ampliado (BLEA) em
uma Unidade Neonatal
Roberta Rassi Almeida
Orientadores: Dr. José David Urbaez Brito
Dra. Martha Gonçalves Vieira
Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa
Sul/SHRAS/SES/DF
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 01/03/2012
INTRODUÇÃO
•
Os progressos da neonatologia nas últimas
décadas, proporcionaram a sobrevida de recémnascidos prematuros de muito baixo peso e recémnascidos portadores de algumas malformações,
consideradas, anteriormente, como incompatíveis
com a vida.
• Paradoxalmente junto com essa melhora, outros
problemas começaram a surgir, entre eles, o
aumento das infecções hospitalares, que passaram
a ser um dos fatores limitantes para a sobrevida
desses recém-nascidos.
INTRODUÇÃO
• O feto pode ser colonizado ou infectado na fase
intra-uterina,via placentária ou ascendente (ruptura
prematura da membrana).
• Após o nascimento,o processo de colonização
continua por contato direto com a
mãe,familiares,equipe do berçário e por contato
indireto através de termômetros,estetoscópios.
INTRODUÇÃO
• A sepse ainda é uma das principais causas de
morbidade e mortalidade no período neonatal.
• Acomete principalmente RN pré-termo com muito
baixo peso ao nascimento (<1500 gramas), pois
estes pacientes têm suas funções celulares e
humorais diminuídas e a barreira física constituída
pela pele ainda imatura, tornando as bactérias que
normalmente seriam colonizadoras em
potencialmente invasoras .
INTRODUÇÃO
Os fatores de risco para infecção hospitalar
inerente ao RN seriam:
• Prematuridade
• Peso ao nascimento
• Procedimentos invasivos
• Tempo de internação hospitalar
• Uso prévio de antimicrobianos
• Desproporção do número de RN internados e o
número de profissionais da equipe de saúde.
INTRODUÇÃO
• No final da década de 80, houve um aumento na
incidência das bactérias Gram- negativas produtoras
de beta -lactamase de espectro ampliado (BLEA) nas
UTIs Neonatais.
•
Isto ocorreu possivelmente devido à maior
utilização das cefalosporinas de terceira e quarta
gerações, à necessidade freqüente de
procedimentos invasivos e à não adoção de
medidas específicas de controle de infecção
hospitalar.
INTRODUÇÃO
• Um estudo realizado em 1997-1998 em 7 unidades
Neonatais de São Paulo,Rio de Janeiro e
Campinas,verificou que a Klebsiella pneumoniae foi
o 4º agente mais freqüente (abaixo do
Staphylococcus coagulase negativo,Enterobacter sp
e Staphylococcus aureus) correspondendo a 10%
dos casos isolados.
ENTEROBACTÉRIAS
• Enterobactérias é a maior e mais heterogênea
família de bactérias Gram-negativas de importância
médica. São consideradas atualmente 27
gêneros,102 espécies e 8 grupos indefinidos.
• São bacilos Gram negativos, não esporulados, com
motilidade variável e oxidase negativo.
• A maioria das enterobactérias é encontrada no trato
gastrointestinal de humanos, no reino animal, na
água, solo e vegetais.
• As enterobactérias representam 80% ou mais de
todos os Gram -negativos de importância clínica
isolados na rotina microbiológica,sendo em adultos
responsável por 70% das infecções do trato urinário
e 50% das septicemias.
ENTEROBACTÉRIAS
• Nas infecções hospitalares as principais
enterobactérias são E.coli,Klebsiella spp. e
Enterobacter spp.
• Os principais gêneros das enterobactérias (cerca de
99% de importância clínica) são: E.coli, Klebsiella
ssp, Enterobacter spp, Proteus spp, Providencia spp,
Morganella spp, Citrobacter spp, Salmonella spp,
Shigella spp e Serratia spp.
Klebsiella pneumoniae
• Klebsiella pneumoniae é um bacilo Gram-negativo
da família das enterobactérias e está presente em
indivíduos saudáveis,colonizando principalmente o
trato intestinal (5-38%) e nasofaringe(1-6%).
•
O principal fator de virulência da Klebsiella
pneumoniae é o polissacáride capsular, que
apresenta mais de 70 variantes antigênicas.
Klebsiella pneumoniae
• Klebsiella pneumoniae pode atuar como patógeno
causando infecções potencialmente graves, o que se
deve à sua virulência e também a sua capacidade de
desenvolver resistência aos antimicrobianos.
•
Pode causar infecções comunitárias como
pneumonia, infecção do trato urinário porém
atualmente sua importância é bem maior nas
infecções hospitalares.
Klebsiella pneumoniae
• Bactérias Gram-negativas, como a Klebsiella
pneumoniae são agentes infecciosos de sepse
neonatal relacionados a altos índices de morbidade
e mortalidade.
•
Nos quadros sépticos por bactérias Gram- negativas
de origem intra-hospitalar, que são de difícil
tratamento e terapêutica limitada, observam-se,
muitas vezes, hemoculturas positivas para cepas
multirresistentes associadas à produção de beta
lactamase de espectro ampliado (BLEA).
Klebsiella pneumoniae
• Klebsiella pneumoniae produtora de betalactamase de espectro ampliado (BLEA) é
atualmente um patógeno de grande importância
nas infecções hospitalares em todo o mundo,
ocorrendo de forma endêmica ou epidêmica.
MECANISMO DE AÇÃO
DOS ANTIMICROBIANOS
I.Inibição da síntese da parede celular
• Beta-lactâmicos: Penicilinas, cefalosporinas ,
carbapenêmicos ,monobactâmicos
• Glicopeptídeos:Vancomicina ,teicoplanina
MECANISMO DE AÇÃO
DOS ANTIMICROBIANOS
• II. Alteração da síntese protéica (Macrolídeos,
lincosaminas,tetraciclinas cloranfenicol
,aminoglicosídeos, glicilciclinas )
• III. Bloqueio de vias metabólicas específicas
(Sulfonamidas trimetoprim )
•
IV. Alteração do metabolismo dos ácidos nucléicos
(Quinolonas ,rifamicinas )
• V. Alteração da permeabilidade da membrana
(Polimixinas)
BETA-LACTAMASE
• As bactérias apresentam resistência a uma
determinada droga porque são naturalmente
resistentes (resistência intrínseca) ou porquê
adquiriram algum mecanismo que as tornou menos
suscetíveis a ela (resistência adquirida).
• A resistência intrínseca pode ocorrer quando a
bactéria apresenta alguma barreira natural que
impede a penetração do antimicrobiano na
célula,quando há falta de um ponto de ação para a
droga ou quando produtos do metabolismo normal
da bactéria inativam determinadas drogas.
BETA-LACTAMASE
• A resistência adquirida é diretamente relacionada
ao uso de antimicrobianos.
• Um germe sensível a um antibiótico pode ficar
resistente a ele como mecanismo adaptativo ou de
defesa.
• O principal mecanismo de resistência em Gram - é a
produção de beta-lactamases.
• A produção dessas enzimas confere às bactérias a
capacidade de hidrolisar os antibióticos betalactâmicos.
• Os genes que codificam a produção destas enzimas
podem ser constitucionais ou adquiridos através de
estímulos.
BETA-LACTAMASE
• As beta-lactamases representam o principal
mecanismo de resistência aos beta-lactâmicos nas
bactérias Gram-negativas. São enzimas bacterianas
que catalisam a hidrólise do anel beta-lactâmico,
impossibilitando assim sua atividade
antimicrobiana.
• A resistência irá depender da quantidade de enzima
produzida, da habilidade dessa enzima em
hidrolisar o antimicrobiano e da velocidade de
penetração do antimicrobiano na membrana
externa.
BLEA
• Beta-lactamase de espectro ampliado (BLEA) recebe
esta classificação quando confere resistência a
penicilinas, cefalosporinas de primeira,segunda
,terceira geração e monobactâmicos. E são inibidas
por inibidores de beta-lactamase como o ácidoclavulânico,sulbactam e tazobactam.
• É conhecida mais de 200 BLEAs em Gram • As beta-lactamases podem ser classificadas em
grupos (classificação funcional de Bush-JacobyMedeiros,grupos 1 a 4) e/ou pela constituição
molecular das suas seqüências de nucleotídeos e
aminoácidos (grupos A a D de Ambler).
OBJETIVOS
• Comparar os principais fatores de risco no
RN associado à hemocultura positiva para
Klebsiella pneumoniae produtora de betalactamase de espectro ampliado (BLEA) e a
avaliação do seu respectivo antibiograma.
MATERIAIS E MÉTODOS
• Foi realizado um estudo retrospectivo e
descritivo em recém-nascidos admitidos na
UTI Neonatal do Hospital Regional da Asa
Sul entre 1º de janeiro de 2006 à 31 de
dezembro de 2010,com hemocultura
positiva para Klebsiella pneumoniae
produtora de beta-lactamase de espectro
ampliado (BLEA).
MATERIAIS E MÉTODOS
• O estudo correlacionou dados do RN com
hemocultura positiva para Klebsiella
pneumoniae produtora de beta- lactamase de
espectro ampliado (BLEA).
• Os dados avaliados dos RN foram: peso ao
nascimento, Apgar, sexo, idade gestacional, uso
prévio de antimicrobianos, suporte ventilatório,
uso de cateter umbilical, nutrição parenteral e
óbito.
• Realizado uma segunda análise com o perfil dos
antibióticos (avaliação do antibiograma).
MATERIAIS E MÉTODOS
• O local de estudo foi a UTI Neonatal do HRAS.
• HRAS foi inaugurado em 1966,e hoje presta
assistência médica na área de pediatria e
ginecologia/obstetrícia.
• No período de janeiro à dezembro de 2010, o HRAS
realizou 168.700 atendimentos e 5.301 partos.
• A UTI Neonatal do HRAS conta com a maior unidade
de terapia intensiva da Rede/SES. Possui 35 leitos,
sendo 20 de Cuidados Intensivos e 15 de Cuidados
Intermediários. É referência no atendimento da
prematuridade extrema, malformações congênitas
e cardiopatia neonatal.
MATERIAIS E MÉTODOS
• O levantamento de dados foi realizado através das
hemoculturas positivas para Klebsiella pneumoniae
produtora de beta-lactamase de espectro ampliado
(BLEA), após a avaliação do antibiograma.
• As hemoculturas eram coletadas na UTI neonatal,
nos frascos BD BACTEC® Peds Plus/F Culture Vials e
eram semeadas dentro do instrumento da série
fluorescente BACTEC para incubação e leituras
periódicas.
MATERIAIS E MÉTODOS
• Cada frasco de hemocultura contém um sensor que
consegue detectar aumentos no CO2 produzido
pelo crescimento dos microrganismos. Uma leitura
positiva indica a presença presuntiva de
microrganismos viáveis no frasco.
• Após a detecção do microrganismo na série
fluorescente BACTEC, aspira o material e coloca na
placa de ágar sangue , ágar Macconkey e ágar
chocolate .
MATERIAIS E MÉTODOS
• Esta colônia de microrganismo encontrada é
pinçada através das alças de platina e diluída
conforme os painéis MicroScan ® aparelho utilizado
no HRAS.
• O MicroScan® é um método automatizado para
avaliação da sensibilidade aos antimicrobianos e/ou
na identificação da espécie de bacilos Gramnegativos, positivos e anaeróbios
MATERIAIS E MÉTODOS
• Em suspeita de bactérias BLEA , são utilizados
painéis contendo ceftazidima, azetreonam,
cefotaxima ou ceftriaxona ou cefpodoxima .
•
Outra forma utilizada seriam os painéis contendo
ceftazidima/ácido clavulânico e cefotaxima/ácido
clavulânico.Este último utilizado no laboratório de
microbiologia do HRAS.
RESULTADOS
• No período estudado,foram encontradas cerca
de 790 hemoculturas positivas (incluindo
hemoculturas provavelmente contaminadas).
• Os Gram-positivos foram os agentes mais
prevalentes no período citado(cerca de 65% ),
dando destaque principalmente para o
Staphylococcus epidermidis que ocupou a
primeira posição.
RESULTADOS
• Os Gram -negativos estiveram em segundo
lugar, sendo as enterobactérias responsáveis
pelo maior número. E das enterobactérias,a
mais freqüente foi a Klebsiella pneumoniae .
• No total, foram encontradas 53
hemoculturas positivas para Klebsiella
pneumoniae, destas, 16 eram betalactamase de espectro ampliado (BLEA).
DADOS
Peso
Pacientes
<1.000g
1.001 a
1.499g
N1
N2
N3
N4
N5
N6
N7
N8
N9
N10
N11
N12
N13
N14 Sub Total
Total
11
3
1.500 a 2.000g
14
2.000 a 2.499g
APGAR
Sexo
Idade
Gestacional
1° minuto
5° minuto
Masculino
Feminino
26 a 28
semanas
29 a 31
semanas
32 34
semanas
7
7
5
6
7
7
3
6
7
6
9
7
4
2
média
8
9
8
8
8
8
7
8
8
7
10
8
8
7
média
7
7
14
4
14
Uso prévio de
Sim
Antibiótico
Ventilação
Mecânica
Cateter
Umbilical
Nutrição
Parenteral
Não
Sim
Não
Sim
Não
13
1
13
1
Sim
14
Óbito
8,00
10
> 35 semanas
Não
Sim
Não
5,93
14
14
14
14
14
8
6
14
Sensível
Resistente
Intermediário
TOTAL%
AMPICILINA
-
100,00
-
100
AMICACINA
87,50
6,25
6,25
100
AZTREONAM
6,25
75,00
18,75
100
CEFEPIME
6,25
81,25
12,50
100
CEFOTAXIMA
6,25
93,75
-
100
CEFTAZIDIMA
37,50
50,00
12,50
100
CIPROFLOXACINO
100,00
-
-
100
6,25
93,75
-
100
IMIPENEM
100,00
-
-
100
MEROPENEM
100,00
-
-
100
PIPE/TAZO
6,25
75,00
18,75
100
TRIME/SULFA
75,00
25,00
-
100
ANTIBIÓTICOS
GENTAMICINA
N1
N2
N3
N4
N5
N6
N7
N8
Antibióticos/Pacientes
AMPICILINA
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
AMICACINA
S
S
S
S
S
S
S
S
S
I
S
S
S
S
R
S
AZTREONAM
R
I
I
R
I
R
S
R
R
R
R
R
R
R
R
R
CEFEPIME
I
R
S
R
I
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
CEFOTAXIMA
R
S
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
CEFTAZIDIMA
S
S
S
S
S
I
S
R
R
R
R
R
R
I
R
R
CIPROFLOXACINO
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
GENTAMICINA
R
R
S
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
IMIPENÉM
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
MEROPENÉM
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
PIPE/TAZO
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
I
R
S
I
I
R
TRIME/SULFA
R
S
R
R
S
S
S
S
S
S
S
R
S
S
S
S
Tabela 3- Perfil de sensibilidade e
resistência
N9 N10 N11 N12 N13 N14 N15
N16
DISCUSSÃO
•
A incidência de sepse neonatal é de 2 a 21:1000
nascidos vivos, com média de 6:1000 casos.
•
Mesmo com a utilização de antibioticoterapia de
amplo espectro e do avanço das medidas de
suporte nas UTI Neonatais a taxa de mortalidade
permanece elevada variando de 1 a 69%, sendo
maior que 30% na maioria dos estudos.
DISCUSSÃO
•
A sepse neonatal pode ser classificada em precoce
ou tardia, de acordo com o momento de
aparecimento.
• Segundo alguns autores, a sepse precoce ocorre
até 72 horas de vida.Sendo freqüente a história de
complicações obstétricas como ruptura prematura
de membranas, trabalho de parto prematuro,
corioamnionite ou febre materna.
• Os agentes envolvidos são aqueles provenientes do
canal de parto como Streptococcus agalactiae, E.
coli, Listeria monocytogenes.
DISCUSSÃO
• Já a sepse tardia geralmente ocorre com 72 horas
de vida, sendo que as complicações obstétricas
podem estar presentes, no entanto com uma
freqüência menor.
•
Os agentes envolvidos são as bactérias do trato
genital materno e também aquelas adquiridas após
o nascimento, por contato humano ou materiais
contaminados. Os agentes mais freqüentes são as
enterobactérias, estafilococos e fungos.
DISCUSSÃO
•
Um dos principais fatores de risco para sepse
neonatal seria o baixo peso, principalmente nos RN
de extremo baixo peso (menor que 1000gramas).
• Este dado foi observado em nosso estudo, pois
nenhum RN com hemocultura positiva para
Klebsiella pneumoniae BLEA tinham acima de 2.500
gramas.
DISCUSSÃO
• A prematuridade foi um fator de risco associado à
hemocultura positiva para Klebsiella pneumoniae
BLEA , principalmente em RN com menos de 34
semanas de idade gestacional.
• No presente estudo, 100 % dos RN tinham menos
de 34 semanas, sendo que mais de 50% eram RN
pré-termo extremo (abaixo de 30 semanas).
DISCUSSÃO
•
O sexo masculino de acordo com a literatura têm
um risco de 2 a 6 vezes maior de desenvolver sepse
em comparação ao sexo feminino.
•
No presente estudo, tivemos uma proporção igual
entre os sexos (50% eram do sexo masculino e 50%
do sexo feminino) com hemocultura positiva para
Klebsiella pneumoniae BLEA.
DISCUSSÃO
•
A asfixia é um fator de contribuição para quadros
de sepse, pois a hipóxia e a acidose diminuem os
mecanismos de defesa do hospedeiro.
• A Escala de Apgar,utilizada no presente estudo, a
média tanto no 1º quanto no 5º minuto não
mostrou asfixia. Portanto, aparentemente a asfixia
não foi um fator de risco para hemocultura positiva
para Klebsiella pneumoniae BLEA.
DISCUSSÃO
• O uso prévio de antimicrobianos,como as
cefalosporinas de 3º geração induz a resistência e
ao aumento de infecções causadas por BLEA.
• Alguns estudos referem que mesmo o uso de outras
classes de antimicrobianos também induz ao
desenvolvimento de BLEA.
• Em nosso estudo , 100% dos RN fizeram uso prévio
de antimicrobianos, seja o 1º (ampicilina +
gentamicina),2º(cefepime+amicacina) ou 3º
(vancomicina +meropenem) esquema de
tratamento adotado pela Unidade Neonatal do
Hospital Regional da Asa Sul
DISCUSSÃO
• O uso de dispositivos invasivos como cateteres,
nutrição parenteral ou ventilação mecânica também
é relatado na literatura como fator importante para
aquisição de BLEA.
• Entre 92,8 a 100% dos RN no presente estudo
apresentaram estes fatores de risco.
DISCUSSÃO
• A mortalidade teve uma variação considerável na
literatura.
• No presente estudo, tivemos uma mortalidade de
43% dos casos.
• Um estudo realizado em uma unidade neonatal em
São Paulo teve uma mortalidade semelhante de
42%.
• Em outro estudo realizado em uma unidade
neonatal da Califórnia, a mortalidade foi de zero.
• Já um estudo realizado em uma unidade neonatal
de Mansoura revelou uma mortalidade de 28%.
DISCUSSÃO
• Em relação à prevalência de hemoculturas positivas
para BLEA,há uma grande variação tanto
nacionalmente quanto mundialmente.
• Em nosso país esta faixa fica compreendida entre 6
a 54%.
• Mundialmente, fica situada entre 18 a 70%.
• A taxa encontrada neste estudo retrospectivo foi de
30%,estando portanto dentro da média nacional e
mundial.
DISCUSSÃO
• Analisando o antibiograma, foi observado
semelhança em relação ao perfil de sensibilidade e
resistência em comparação com outros estudos.
• Em 100% dos casos tivemos sensibilidade em
relação aos carbapenêmicos e as quinolonas.
• Alguns estudos em adultos, referem que a
monoterapia com carbapenêmico é mais efetiva do
que com a quinolona.
DISCUSSÃO
• Em relação aos aminoglicosídeos, a amicacina teve
uma sensibilidade considerável de 87%. Já a
gentamicina foi resistente em 94% dos casos.
• Em relação à resistência, 100% da ampicilina,75%
do azetreonam e também 75% da
piperacilina/tazobactam.
CONCLUSÃO
• Apesar do número pequeno de casos, podemos
observar que a prematuridade com os seus fatores
e conseqüências são de extrema importância para a
aquisição de germes multirresistentes.
• A resistência bacteriana aos atuais antimicrobianos
é um dos mais graves problemas mundiais,
principalmente no ambiente hospitalar. E a
população mais prejudicada nestes casos seriam os
recém-nascidos.
CONCLUSÃO
• Recém- nascidos principalmente prematuros
extremos e com baixo peso. Pois além da
imaturidade do sistema imunológico, estão sempre
acompanhados de procedimentos invasivos (cateter,
ventilação mecânica, nutrição parenteral) uso
prévio de antimicrobianos, que contribuem para a
aquisição de infecções hospitalares.
• Associado à problemática,estes RN ainda deparam
com dificuldades em relação às opções terapêuticas
que muitas vezes não disponíveis ou sem estudos
seguros nessa população extremamente frágil.
OBRIGADA!
Dra. Roberta Rassi
Drs. Joseleide, Raulê, Miza, Paulo R. Margotto, José David Urbáez Brito
(Infectologista), Ana Lúcia (Chefe-atrás), Fabiana Márcia, Evelyn-Coordenadora do
Programa), Nathália Bardal, Roberta Rassi e Felipe Teixeira (Infectologista)