Pierre d’Almeida Telles Filho
http:\\www.asmabronquica.com.br
?
ASMA = Ʃ (asma)n
n=1
Asma Atribuída a Atopia na População Geral
(Crianças)
100
60
40
20
ea
n
m
al
gh
te
d
et
es
W
ei
em
R
Sp
or
ik
et
et
al
al
al
Br
oo
ke
et
al
ar
tin
ez
M
ut
iu
M
n
Vo
n
M
ut
iu
s
et
al
s
et
an
Vo
or
rm
et
al
l
et
a
Atópicos
N
Se
ar
s
et
s
rro
w
Bu
ge
n
et
al
al
0
G
er
%
PAR
80
Não-atópicos
Pearce N et al. Thorax 1999;54;268-272
Asma Atribuída a Atopia na População Geral
(Adultos)
100
80
60
40
20
n
ea
gt
ed
W
ei
sa
ra
cu
Si
m
et
ta
Bo
dn
e
re
et
an
e
tti
p
Se
al
l
al
l
h
tri
c
W
uh
w
ar
ro
Sp
ng
a
en
si
M
Atópicos
et
a
al
et
al
et
al
et
s
rro
w
Bu
rro
w
s
et
al
0
Bu
%
Não-atópicos
Pearce N et al. Thorax 1999;54;268-272
Aumento do número de eosinófilos ativados na
mucosa das vias aéreas e no escarro.
 Mesmo a intensa inflamação rica em
eosinófilos, da Bronquite Eosinofílica, não
induz a asma.
Brightling CE, Simon FA, et al. Thorax 2003; 58:528-32
 A inflamação eosinofílica está presente na luz
brônquica em apenas 50% dos pacientes com
asma.
Douwes J, et al. Thorax 2002; 57:643-8
%
Douwes J, et al. Thorax 2002; 57:643-8
ne
re
ta
Fa
l
hy
pi
et
zz
ic
al
hi
ni
et
G
ib
so al
n
e
w
en t al
ze
Be l et
a
rly
ne l
et
Pa
al
vo
rd
et
Ja
al
ta
ko
ne
Ta
Le n
ra
m
do
ie
re
w
de
ar
la
k
Fu et
en al
te
O
e
rd
on t al
ez
G
e
ia
nn t al
in
i
O
t ta et a
l
ne
lli
et
al
fa
h
W
y
ei
et
gt
ed al
m
ea
n
Tu
r
Proporção de Pacientes com Asma e Eosinofilia
no escarro
100
80
60
40
20
0
% non-eosinophilia
% eosinophilia
 Muitas exacerbações de asma ocorrem sem que
haja eosinofilia nas vias aéreas.
Douwes J, et al. Thorax 2002; 57:643-8
 Ratos de laboratório deficientes em
eosinófilos foram criados e esta modificação
tem pouco impacto nos achados patológicos
das vias aéreas, em resposta a sensibilização
pela ovoalbumina.
Humbles AA, Lloyd CM et al. Science 2004; 305;1776-9
INTERLEUCINA – 5







Diferenciação na medula óssea
Maturação
Quimiotaxia
Adesão
Degranulação
Ativação e infiltração tecidual
Sobrevivência
ESCARRO INDUZIDO
 Solução Salina




Hipertônica
Nebulizador de baixo
débito
Seguro
Reprodutível
Validado
Keatings VM et al. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:530-4
Brightling CE. Chest 2006; 129:1344-1348
ESCARRO INDUZIDO - ASMA
Eosinofílica - 41%
31%
41%
8%
Neutrofílica - 20%
Mista - 8%
20%
Paucigranulocítica 31%
Simpson JL et al. Respirology 2006; 11:54-61
Eosinófilos %
Neutrófilos %
ESCARRO INDUZIDO - ASMA
eosinofílica
neutrofílica
mista granulocítica
paucigranulocítica
sem asma
Simpson JL et al. Respirology 2006; 11:54-61
BIÓPSIA ENDOBRÔNQUICA
Relação Eosinófilo:Neutrófilo
Asma Estável ................ 6:1
Exacerbação da Asma .... 1:1
Qiu Y et al. Thorax 2007; 62:475-482




Células de ~10 μm de diâmetro
Núcleo segmentado
Citoplasma acidófilo
Grânulos Heterogêneos
 Primários - peroxidase (+)
 Secundários - peroxidase (-)
 Terciários – peroxidase (-)
 Vida curta
 Grande mobilidade
 Mediadores
NEUTRÓFILOS – MEDIADORES
 Proteinases - elastase, colagenase, catepsina G,
metaloproteinases
 Radicais de oxigênio – peróxido de hidrogênio e
superóxido
 LTB4, IL-1, TNF-α, IL-8, IL-6, IL-12, M-CSF, GM-CSF
Simpson et al. Thorax 2007;62:211-218
x 200
Qiu Y et al. Thorax 2007; 62:475-482
 Após 25 anos
 Infecções Virais
 Mulheres
 Fumantes
 Não-atópicos
 Ozônio
 Elevado número de
células inflamatórias
 Corticóide-dependência em
 Exacerbação da asma em
crianças
sintomáticos
 Chlamydia pneumoniae
 Exacerbação da Asma
 Asma Moderada/Grave
 Asma Corticóide Resistente
 Asma Noturna
 “Asma em Fumantes”
 Asma Ocupacional
 Asma de Início Súbito “Asma Fatal”
Recrutamento dos Neutrófilos
 Leucotrieno B4
 Anafilotoxinas
 Quimiocinas (CXC)
 IL-8 (CXCL-8)
 GRO-a - growth-related oncogene a (CXCL1)
 ENA 78 - epithelial-neutrophil activating peptide 78 (CXCL5)
GSK-656933
Barnes PJ. J Allergy Clin Immunol 2007; 119:1055-1062
x 200
Qiu Y et al. Thorax 2007; 62:475-482
AÇÕES - INTERLEUCINA – 8
 Quimiotaxia
 Ativação
 Degranulação
 Aumenta a expressão de Mac-1 (CD11b/CD18)
 Ativação da 5-LO, com formação de LTB4
 Produção de Radicais de Oxigênio
 Induz a produção de PAF
Maneechotesuwan K, Essilfie-Quaye S et al. Chest 2005; 128:1936-1942
x 200
Foley SC, Hamid Q. J Allergy Clin Immunol 2007; 119:1282-6
Barnes PJ. J Allergy Clin Immunol 2007; 119:1055-1062
Barnes PJ. J Allergy Clin Immunol 2007; 119:1055-1062
Maneechotesuwan K, Essilfie-Quaye S et al. Chest 2005; 128:1936-1942
IMUNIDADE ADQUIRIDA
IMUNIDADE INATA
Vírus, NO2/O3
endotoxina
Alérgenos
FcRII
FcRI
Mastócitos
TLR4/CD14
CD4+ TH2
Células
Epiteliais
NFAT, API, GATA
IL-5
Asma
Eosinofílica
Macrófagos
NF-kB
EOS
PMN
IL-8 TNF IL-1β
Asma
Neutrofílica
Douwes J, Gibson J et al. Thorax 2002; 57:643-48
Receptores de reconhecimento de motivos de sinalização

MyD88 - Myeloid differentiation primary response gene (88)
IRAK-1 - Interleukin-1 receptor-associated kinase

TRAF 6 - TNF receptor associated factor

MAPK - Mitogen-activated protein kinase
NFκB – Nuclear factor kappa B


Ativação da Imunidade Inata na Asma Neutrofílica
Simpson et al. Thorax 2007;62:211-218
IL8 no Escarro
IL8 mRNA no Escarro
*†º
*†º
*†º
*†º
1000
IL-8 ng/mL
100
10
1
0.1
*º
*†º
100
10
1
0.1
Subject Group
Asma neutrofílica
Asma eosinofílica
Asma paucigranulocítica
Sem asma
Bronquiectasias
* versus controles saudáveis
† versus asma eosinofílica
º versus asma paucigranulocítica
1000000
Endotoxin EU/mL
IL-8 mRNA x10-1
1000
Subject Group
LPS no Escarro
100000
10000
1000
100
10
Subject Group
Ativação da Imunidade Inata na Asma Neutrofílica
Simpson et al. Thorax 2007;62:211-218
TLR2 mRNA no Escarro
*†º
º
Neutrophilic
Asthma
Asma neutrofílica
Eosinophilic
Asthma
Asma eosinofílica
TLR4 mRNA x10-2
100
Asma
paucigranulocítica
Paucigranulocytic
Asthma
Healthy
Sem asma
10
Bronquiectasias
Bronchiectasis
1
*†º
1
Subject Group
0.1
100
Subject Group
* versus controles saudáveis
† versus asma eosinofílica
º versus asma paucigranulocítica
º
10
0.1
CD14 mRNA
TLR2 mRNA x10-2
100
TLR4 mRNA no Escarro
†º
10
1
Subject Group
“A inflamação alérgica pode não ser o único ou
o mais importante mecanismo determinante
da asma”
http://www.asmabronquica.com.br