Infecções virais e padrões fenotípicos da asma
Paulo Camargos
Professor Titular, Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina
Coordenador, Unidade de Pneumologia Pediátrica do Hospital das Clínicas
Universidade Federal de Minas Gerais
vírus associados à asma aguda
papel do rinovírus no desencadeamento das exacerbações e
sibilância de repetição
VSR e atopia, ovo e galinha: quem veio/vem primeiro?
Rinovírus: além do resfriado comum
Porto Alegre 2007, 270 casos, primeiro episódio de sibilância: 60% VSR,
22% rino, 10% boca, 8% metapneumo (2ª. causa de bronquiolite)
Nos países desenvolvidos estima-se que os rinovírus estejam
envolvidos com 60% das exacerbações e mais prevalente que VSR
Sorotipo 16 induz a recaída de sintomas de asma (e rinite), deterioração
da função pulmonar e aumento da hiperresponsividade brônquica -esta
última pode perdurar por semanas-.
Shaller, 2006; Papadopoulos, 2007; Singh, AJRCCM 2007
como na asma há deficiente apresentação de antígenos virais, são
igualmente deficientes as defesas que levariam à neutralização dos RV
molécula de adesão intracelular (ICAM-1) com reconhecido papel na
patogênese do processo inflamatório alérgico é o receptor para a
maioria dos RV
também mediado por IL-8 (recrutamento de neutrófilos), IL-16
(eosinófilos e monócitos), RANTES (eosinóflos)
estimulação de fatores angiogênicos e fibroproliferativos que levam a
danos estruturais, entre eles o remodelamento
Shaller, 2006; Papadopoulos, 2007
Asma aguda: interrelação de citocinas com células epiteliais e
leucócitos agudamente infectados por diferentes vírus respiratórios
Schaller, Curr Rev Allergy and Clin Immunol, 2006
Asma aguda: reações desencadeadas pelo RV (citocinas)
1. efeito nas células epiteliais, 2. proliferação celular, 3. deposição de
matriz de colágeno, 4. recrutamento de linfócitos para os pulmões
Schaller, Curr Rev Allergy and Clin Immunol, 2006
Asma aguda experimental induzida por vírus: citocinas atuam no
recrutamento de leucócitos
Schaller, Curr Rev Allergy and Clin Immunol, 2006
285 crianças acompanhadas do nascimento aos 3 anos
Fatores de risco para sibilância
exposição à fumaça de tabaco (OR=2.1)
infecção de vias aéreas sem sibilância (OR=3.6)
pelo menos um episódio de sibilância pelo VSR (OR=3.0)
rinovírus (OR=10.0)
outros vírus (OR=3.9)
63% das crianças que sibilaram após infecção pelo RV seguiram
com sibilância no 3º. ano de vida quando comparadas com todos os
outros vírus (OR=6.6)
Conclusão: rinovírus foi o principal fator de risco para o
desenvolvimento de sibilância em pré-escolar
Lemanske RF Jr, JACI 2005
Prevalência de sibilância de acordo com o fenótipo
Martinez NEJM 1995; Stein Lancet, 1997
Wheezing phenotypes and associated clinical characteristics
Wilson, PRR 2003
Sibilância (infreqüente ou freqüente) após 5 anos associada a bronquiolite
antes de 3 anos: risco aumentado até 10 anos e ausente aos 13 anos.
Ajustamento para: história familiar de asma, teste cutâneo positivo, sexo,
escolaridade materna, peso ao nascimento, tabagismo materno atual
Como o risco de sibilância subsequente reduz , o VSR é fator de risco para a
ocorrência de sibilância até 11 anos mas essa associação não é determinada
por um aumento de atopia/asma atópica (mais comum em crianças mais
velhas e adolescentes)
Stein, Lancet 1999; Stein & Martinez , PRR 2004
Não há associação entre VSR e sensibilização
Stein, Lancet 1999
História familiar de atopia ou
asma não explica o aumento
do risco de sintomas
obstrutivos brônquicos
44 VSR versus 176 controles
Sigurs AJRCCM, 2001
4 estudos com controles
sibilância é relativamente comum após bronquiolite por VSR e pode
persistir por 5 anos ou mais
não encontraram significância esttística quando compararam com a
taxa de sibilância em controles até 5 anos de acompanhamento.
Kneyber Acta Paediatrica, 2000
36 casos e 45 controles hospitalizados por bronquiolite ou pneumonia
por VSR antes de 2 anos, acompanhados por 18-20 anos
Infecção pelo VSR não foi fator de risco para asma ou
hiperresponsividade brônquica.
Korppi, Pediatr Pulmonol, 2004
LBA em lactentes. Linfócitos, células epiteliais e neutrófilos mais
elevados em sibilantes (WC) pós-VSR que em controles (NC); eosinófilos
com elevação modesta (inflamação inespecífica)
Krawiec AJRCCM 2001; Martinez PIDJ 2003
IL-10 inibe apresentação de antígenos, reduz resposta imune anti-VSR,
contribui para sibilância recorrente e acarreta processo inflamatório
´indutor de asma´.
Bont, AJRCCM 2000; Martinez, PIDJ 2003
Evidências genéticas: IL-8 é um potente fator quimiotático de
neutrófilos (uma das células recolhidas no LBA de bronquiolite or
VSR).
Relação entre genótipo (polimorfismo IL-8-251) e produção de IL-8:
presença do alelo 251A é associada a maior produção de IL-8, fator de
risco para bronquiolite grave.
Produção de IL-8 parece não ocorrer em afrodescendentes
Hull Thorax 2000; Martinez, PIDJ 2003
bronquiolite por VSR 42 sem e 14 com sibilância
Medicamentos e consultas com GP (3 anos após admissão)
Control (n=77)
beta agonista
CI
GP
6%
4%
5%
RSVB (28)
11%
4%
11%
RSVW (9)
44%
33%
56%
Asma, eczema, testes cutâneos e IgE: igual (controles e VSR)
Mas, 22% nos RSVW(heeze) contra 7% RSVB (crepitações)
Resultados sugerem:
1) Distinguir fenótipos de bronquiolite pelo VRS à admissão
2) características do hospedeiro determinariam o fenótipo inicial e
da evolução tardia
Elphick (Everard) et al, Acta Paediatrica, 2007
14/08/07
19/08/07
LSCF, 7 meses. Prematuro (32/33 sem), 2140g, O2 na incubadora por 10 dias. Aos 2
meses e meio (março), apresentou-se com ´peito cheio´, na hospitalização usou O2 e B2
agonista, sem melhora. Transferido para CTI, ali internado 7 dias, HOOD 60%, B2 e
corticóide EV. Alta com prednisolona em dias alternados. Uma semana após a alta,
broncoespasmo persistente: B2 inalatório, corticóide oral e beclometasona.
Em 12/08/07, apresentou-se com “chieira”, micro com fenoterol em casa, sem melhora.
Em 14/08, broncoespasmo grave, Sat=88%. BD + prednisolona + O2 sem reversão do
broncoespasmo. Salbutamol spray de 1/1 hora, prednisolona e O2, SatO2= 96%.
Em 17/08 cianose, HOOD 100% e salbutamol venoso.
Transferido para CTI em 18/08, melhora do broncoespasmo após salbutamol EV.
Hemograma não sugestivo de infecção bacteriana, sem eosinofilia, IgE: 185 mg/dL .
Pai asmático; parentes maternos: asma; irmão, 10 anos: rinite alérgica; irmão, 8 anos:
asma intermitente; nega tabagismo durante a gravidez e exposição à fumaça de cigarro.
Qual seria o tipo de resposta imunológica à infecção aguda pelo VSR
que determinaria os efeitos tardios da infecção? Bronquiolite por
VSR seria a primeira manifestação sinalizadora de fenômeno futuro
independentemente dela? VRS e RV interagiriam com hospedeiro
para desencadear asma no futuro?
Haveria uma relação causal indireta? É a infecção grave causada pelo
vírus que leva o acomentimento pulmonar duradouro ou seriam
fatores que predipõem a sibilância mais tarde na vida que
determinam infecção grave pelo vírus?
Aborígenes canadenses têm uma das mais elevadas taxas de infecção e
hospitalização pelo VSR mas baixa prevalência de asma
(Openshaw, AJRCCM, 2001)
Estamos diante de um fenômeno multicausal (pessoas por domicílio,
tabagismo durante a gravidez; passivo após a gravidez; co-infecção por
diferentes vírus, etnia, fatores genéticos, etc) pois nem todas as
crianças infectadas, mesmo com subtipos de VSR desenvolverão
sibilância
Kimpen JL & Simoes E, AJRCCM 2001: Welliver, PIDJ 2003
Como a totalidade das crianças foram infectadas nos 3 primeiros anos
de vida porque parte delas desenvolve sibilância e/ou atopia?
Bronquiolite seria (também) uma manifestação de indivíduos
vulneráveis anatomicamente e/ou geneticamente (Ogra, PRR, 2004) ? Quais
seriam os fatores ambientais e do hospedeiro? (Welliver PIDJ, 2003)
identificação viral também na asma aguda?
Perspectivas: tratamento com drogas específicas para determinados
fenótipos de asma?
Édipo expõe o enigma da Esfinge
Jean Auguste Dominique Ingres, 1808 (Louvre)
Que criatura anda de quatro pela manhã, com dois pés ao meio-dia e três
à noite? O homem. Na infância anda sobre as mãos e os pés, enquando
adulto anda ereto e na velhice apoia-se num cajado.
…Assim, em Édipo, (con)fundem-se potência e impotência …, excelência
e transgressão …, … e, por fim, saber e ignorância, … . Édipo bem
decifrara o enigma da Esfinge, deslindando a alegoria do ser humano no
qual se (con)fundem as três idades (infância, juventude, velhice).
Francisco Murari Pires