José Salomão Schwartzman
Síndrome do
X-frágil
José Salomão Schwartzman
Síndrome do X-frágil
• é a forma herdada mais comum de deficiência mental; pode causar
também dificuldades de aprendizagem e comportamentais
• causada pela repetição (+ de 200) CGG (citosina e guanina) no
gene FMR1 localizado no braço longo do cromossomo X
• o fenótipo foi descrito em 1943 por Martin e Bell
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Síndrome do X-frágil
• esta condição é responsável por 30% dos casos de deficiência
mental ligada ao cromossomo X
• até o momento foram identificadas 105 síndromes ligadas ao
cromossomo X que cursam com DM (Lubs et al., 1996)
• foram identificadas duas desordens associadas a sítios frágeis na
área Xq27.3:
– FRAXE: habitualmente associada a formas mais leves de DM
– FRAXF: que não cursa, obrigatoriamente DM
• para a correta identificação da desordem presente é necessário o
teste de DNA
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Síndrome do X-frágil
• Lubs (1969) foi o primeiro a identificar um sítio frágil no
cromossomo X
• Sutherland (1977) mostrou a importância de se cultivar as células
em meio deficiente em ácido fólico
• Turner et al. (1980) reconheceram a associação de
macroorquidismo, deficiência mental e um sítio frágil no
cromossomo X como constituindo uma condição clínica distinta
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Síndrome do X-frágil
em 1991 foi identificado um defeito ( uma mutação) no gene FMR1 que
determina a síndrome do X-frágil
este gene é responsável pela codificação de uma proteína essencial
(FMR1) para o funcionamento normal do cérebro
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Síndrome do X-frágil
• a expressão da proteína FMR1 parece ser mais abundante em
neurônios e testículos o que sugere que ela desempenhe alguma
função especial nestes tecidos
• em ratos (Witt et al., 1995) elevadas concentrações foram
assinaladas nas sinapses, principalmente em áreas envolvidas com
sinaptogênese no hipocampo, córtex cerebral e cerebelo
• a síntese desta proteína parece aumentar quando os animais são
criados em ambientes enriquecidos, levando à modificações nas
estruturas sinápticas
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Síndrome do X-frágil
• há evidências de que a proteína FMR1 é importante no processo de
poda das conexões neuronais que ocorre no processo normal de
desenvolvimento
• o maior tamanho do hipocampo, núcleo caudado e tálamo, descrito
em pacientes com X(fra) é consistente com uma alteração
localizada do processo de poda
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Síndrome do X-frágil
estima-se que esta condição afete 1: 2 000 homens e
1:4 000 mulheres
1:260 mulheres é portadora da pré-mutação
na Inglaterra (Webb et al., 1986; 1991) encontrou-se a prevalência
de 1:1 040 crianças em idade escolar; posteriormente corrigiuse este número para 1:2 200
em Quebec (Rousseau et al., 1995) encontraram pré-mutação em
1:259 mulheres doadoras de sangue; em 1996 os mesmos
autores encontraram pré-mutação em 1:755 homens da
população geral em Quebec
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Síndrome do X-frágil
•
processo de antecipação foi identificado nesta condição
•
filhas de homens portadores assintomáticos não demonstram DM enquanto
que mulheres portadoras têm risco de 30% de terem filhas com a síndrome
do X-frágil com o risco de descendentes afetados aumentando a cada
geração
•
mulheres com pré-mutação não são comprometidas do ponto de vista
cognitivo mas a pré-mutação tem uma grande probabilidade de se expandir
para uma mutação em gerações subseqüentes
•
expansão para mutação completa ocorre apenas quando a pré-mutação é
transmitida por uma mulher
•
homens portadores transmitirão apenas pré-mutação porem todas as suas
filhas serão portadoras da mesma
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Síndrome do X-frágil
a proporção de células afetadas varia de menos de 5% a mais de 60%;
em média, entre 10% e 40%
40% a 50% dos heterozigotos são X-frágil
hoje contamos com a possibilidade do
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negativos
diagnóstico molecular
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Síndrome do X-frágil
• a combinação CGG (citosina, guanina, guanina)
se repete de 6 a 52 vezes na população normal,
em portadores (pré-mutação) de 53 a 200 vezes
enquanto que em indivíduos afetados repetem-se
mais de 230 vezes, freqüentemente, mais de 1
000
• nos portadores da mutação completa a proteína
FMR1 não é produzida e sua ausência causa a
síndrome do X-frágil
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normal
cromossomo X
gene FMR-1
pré-mutação
mutação
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>230
Síndrome do X-frágil: fenótipo
• macroorquidismo
• características faciais:
–
–
–
–
–
–
–
–
–
macrocefalia
face longa e estreita
mandíbula proeminente
orelhas compridas
filtro longo
lábio superior fino
palato arqueado
mal oclusões
ptose palpebral
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Síndrome do X-frágil: fenótipo
• frouxidão articular
• pés planos
• hérnias
• pectus excavatum
• pele lisa
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Síndrome do X-frágil: fenótipo
• a estatura costuma ser aumentada na infância mas diminuída na
vida adulta
• disfunção hipotalâmica tem sido descrita e seria responsável pelas
anormalidades no crescimento e macroorquidismo
• já foi descrito o fenótipo Sotos na síndrome do X-frágil
• nas mulheres, as alterações fenotípicas descritas são mais
freqüentes naquelas com os maiores prejuízos cognitivos
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Síndrome do X-frágil: fenótipo
• otites médias recorrentes
• sinusites
• prolapso da válvula mitral (50% dos casos)
• deslocamentos articulares e hérnias são comuns
• convulsões (20% dos casos)
• distúrbios do sono
• estrabismo (30% a 40% dos casos)
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Síndrome do X-frágil: fenótipo
• deficiência mental é a manifestação mais
importante
• mais severa em homens, com QI em torno de 40
• o QI parece declinar
• prejuízos viso-perceptuais
• dispraxias e desajeitamento motor
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Síndrome do X-frágil:
fenótipo comportamental
• comportamentos “autísticos”: flapping, pobre contacto visual,
perseveração e defensibilidade táctil
• impulsividade
• curto período de atenção
• hiperatividade
• em ambientes muito estimulantes tornam-se hiper-alertas
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Síndrome do X-frágil:
fenótipo comportamental
• muitos pacientes apresentam características de autismo mas não
se enquadram nos critérios diagnósticos aceitos
• aproximadamente 15% dos homens com x-frágil têm autismo e
aproximadamente 6% dos homens com autismo têm X(fra)
• 12% das mulheres autistas têm X(fra)
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Síndrome do X-frágil:
fenótipo comportamental
• TDA+H está presente na maioria dos homens e em 1/3 das
mulheres com X(fra)
• a maioria das meninas com X(fra) demonstra timidez e ansiedade
social
• alterações do humor são comuns da mesma forma que episódios
de birra e agressividade
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Síndrome do X-frágil:
fenótipo comportamental
• 50% das mulheres com a mutação completa têm deficiência mental
• as que apresentam a mutação completa e não têm DM apresentam
um perfil cognitivo que parece ser consistente quanto ao padrão
porem variável quanto ao grau de severidade:
– déficits em habilidades viso-espaciais e matemáticas
– boas habilidades verbais
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Síndrome do X-frágil:
fenótipo comportamental
•
indivíduos com a pré-mutação podem apresentar algumas características
fenotípicas da condição apesar de serem normais do ponto de vista
cognitivo
•
Franke et al. (1996) descreveram incidência aumentada de desordens de
ansiedade em mulheres com a pré-mutação
•
mulheres com a pré-mutação podem ter orelhas proeminentes e outras
alterações físicas habitualmente associadas ao X(fra)
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Síndrome do X-frágil:
fenótipo comportamental
•
Dorn et al. (1994) relataram incidência aumentada de problemas do tipo:
TDA+H, alcoolismo, sintomas obsessivo-compulsivos e déficits sociais em
pais portadores comparados a pais não portadores
•
Hagerman et al. (1996) descreveram 3 pacientes do sexo masculino com
pré-mutação (CGG entre 130 e 210 repetições) com TDA+H, dificuldades
acadêmicas sem deficiência mental, timidez e orelhas proeminentes; os 3
apresentavam níveis de FMR1 ligeiramente diminuídos (entre 70% e 90%
dos níveis normais)
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Síndrome do X-frágil:
achados neuroanatômicos
• em 14 homens e 12 mulheres estudados foram observados
volumes diminuídos do volume cerebelar posterior (particularmente
lóbulos VI e VII)
• foram descritos aumentos no tamanho do núcleo caudado,
hipocampo e ventrículos laterais
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Síndrome do sítio frágil do cromossomo X (fra-X)
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Síndrome do sítio frágil do cromossomo X (fra-X)
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Síndrome do X-frágil 22 anos
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Irmãos com a síndrome do X-frágil
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