José Salomão Schwartzman
Síndrome de Rett
josé salomão schwartzman
Síndrome de Rett
histórico
 Andreas Rett (1966): descrição inicial
 Rett (1977): publicação em inglês
 Hagberg et al. (1983): estudo colaborativo
com amostra de 35 meninas
 Rosemberg et al. (1986): primeira menina
identificada no Brasil
 em 1987 mais de 1250 casos no mundo
 ocorrência estimada de 1:10.000/12.000
meninas
José Salomão Schwartzman
Dr. Andreas Rett
José Salomão Schwartzman
Síndrome de Rett
 resulta de um distúrbio do desenvolvimento cerebral causado
por mutações no gene MECP2 do cromossomo X
 está presente antes do nascimento e manifesta-se de forma
mais evidente com o desenvolvimento
 afeta profundamente os processos mentais, incluindo a fala e
o uso das mãos,controle do tronco cerebral sobre a postura e
movimento e a regulação cardio-respiratória
Kerr, 2004
José Salomão Schwartzman
Critérios Diagnósticos para F84.2 - 299.80 Transtorno de Rett
DSM-IV (1994)
A. Todos os quesitos abaixo:
(1) desenvolvimento pré-natal e perinatal aparentemente normal
(2) desenvolvimento psicomotor aparentemente normal durante os primeiros
cinco meses após o nascimento
(3) circunferência craniana normal ao nascer
B. Início de todas as seguintes características após o período de
desenvolvimento normal:
(1) desaceleração do crescimento craniano entre os 5 e os 48 meses de idade
(2) perda de habilidades manuais voluntárias anteriormente adquiridas
entre os 5 e os 30 meses de idade, com o desenvolvimento subseqüente de
movimentos estereotipados das mãos (por ex., gestos como torcer ou
lavar as mãos)
(3) perda do envolvimento social ocorre precocemente no curso do
transtorno (embora em geral a interação social se desenvolva posteriormente)
(4) aparecimento de marcha ou movimentos do tronco fracamente coordenados
(5) desenvolvimento das linguagens expressiva ou receptiva severamente
prejudicado, com severo retardo psicomotor
José Salomão Schwartzman
Critérios (revisados) para diagnóstico da síndrome de Rett
Hagberg,Hanefeld, Percy e Skjeldal, 2002
 critérios necessários:
 1. história pré e peri-natal aparentemente normal
 2. desenvolvimento psicomotor normal durante os primeiros 6 meses ou
atrasado desde o nascimento
 3. circunferência craniana normal ao nascimento
 4. desaceleração pós-natal do crescimento da cabeça na maioria dos casos
 5. perda dos movimentos manuais previamente adquiridos entre os 6
meses e os 2 anos e meio
 6. movimentos manuais estereotipados: esfregar, apertar,bater palmas,
levar à boca, lavar e outros
 7. isolamento social adquirido, disfunção na comunicação, perda de
palavras já adquiridas e comprometimento cognitivo
 8. locomoção ausente ou comprometida (dispráxica)
José Salomão Schwartzman
Critérios (revisados) para diagnóstico da síndrome de Rett
Hagberg,Hanefeld, Percy e Skjeldal, 2002
 critérios de suporte:
 1. distúrbios respiratórios em vigília (hiperventilação, perda de
fôlego, expulsão forçada de ar ou saliva, aerofagia)
 2. bruxismo
 3. distúrbios do sono desde cedo
 4. alterações do tono muscular associado com atrofias e distonia
 5. distúrbios vaso-motores periféricos
 6. escoliose/cifose progressivas com o passar dos anos
 7. retardo no crescimento
 8. pés pequenos, frios e hipotróficos; mãos pequenas e finas
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Critérios (revisados) para diagnóstico da síndrome de Rett
Hagberg,Hanefeld, Percy e Skjeldal, 2002
 critérios de exclusão:
 1. organomegalia ou outros sinais de doenças de depósito
 2. retinopatina, atrofia óptica ou catarata
 3. evidências de dano cerebral pré ou pós-natal
 4. presença de desordem metabólica ou outra progressiva
 5. desordens neurológicas adquiridas resultantes de
infecções graves ou trauma craniano
José Salomão Schwartzman
Critérios (revisados) para fenótipos variantes da síndrome de Rett
Hagberg,Hanefeld, Percy e Skjeldal, 2002
 critérios de inclusão:
1. preencha aos menos 3 dos 6 critérios
principais
2. preencha ao menos 5 dos 11 critérios de
suporte
José Salomão Schwartzman
Critérios (revisados) para fenótipos variantes da síndrome de Rett
Hagberg,Hanefeld, Percy e Skjeldal, 2002
 6 critérios principais
 1. ausência ou diminuição em habilidades manuais
 2. redução ou perda da fala
 3. padrão monótono de estereotipias das mãos
 4. redução ou perda de habilidades comunicativas
 5. desaceleração do perímetro cefálico desde os primeiros anos de
vida
 6. perfil síndrome de Rett: estágio de regressão seguido por uma
recuperação na interação contrastando com lenta regressão
psicomotora
José Salomão Schwartzman
Critérios (revisados) para fenótipos variantes da síndrome de Rett
Hagberg,Hanefeld, Percy e Skjeldal, 2002
 11 critérios de suporte:
 1. anormalidades respiratórias
 2. fazer bolhas de saliva ou aerofagia
 3. bruxismo, com som áspero
 4. locomoção anormal
 5. escoliose/cifose
 6. atrofias musculares dos membros inferiores
 7. pés frios, azulados e geralmente pequenos
 8. distúrbios do sono incluindo crises de choro noturno
 9. episódios de risos/gritos
 10. respostas diminuída à dor
 11. intenso contacto visual/ apontar com o olhar
José Salomão Schwartzman
Síndrome de Rett
estágios
 1- estagnação precoce
 6 a 18 meses
 duração: meses
 2- rapidamente destrutivo
 1 a 3 anos
 duração: semanas/meses
 3- pseudo-estacionário
 2 a 10 anos
 duração: meses/anos
 4- deterioração motora tardia
 10 anos
 duração: anos
José Salomão Schwartzman
Guidelines for reporting clinical features in
cases with MECP2 mutations. Kerr et al, 2001
 A – Perímetro cefálico no primeiro ano:
 2 – abaixo do percentil 3 ao nascimento
 1 – normal ao nascimento, com desaceleração
 0 - normal ao nascimento sem desaceleração
 B – Progresso no desenvolvimento precoce:
 2 – sem ou quase sem progresso
 1 – progresso sub-ótimo
 C – Perímetro cefálico atual (percentil/desvio padrão):
 2 – abaixo do percentil 3
 1 – entre os percentis 3 a 10
 0 – acima do percentil 10
José Salomão Schwartzman
Guidelines for reporting clinical features in
cases with MECP2 mutations. Kerr et al, 2001
 D – peso (Kg):
 2 – abaixo do percentil 3
 1 – entre os percentis 3 a 10
 0 – acima do percentil 10
 E – altura (cm):
 2 – abaixo do percentil 3
 1 – entre os percentis 3 a 10
 0 – acima do percentil 10
 F- tono muscular:
 2 – hipotonia, distonia ou hipertonia severa
 1 – tono levemente anormal
 0 - normal
José Salomão Schwartzman
Guidelines for reporting clinical features in
cases with MECP2 mutations. Kerr et al, 2001
 G - postura da coluna:
 2 – escoliose grave
 1 – leve escoliose
 0 – sem desvios
 H – contraturas articulares:
 2 – contraturas graves
 1 – contraturas leves
 0 – sem contraturas
 I – função motora global:
 2 – não anda com apoio
 1 – marcha prejudicada
 0 – marcha normal
José Salomão Schwartzman
Guidelines for reporting clinical features in
cases with MECP2 mutations. Kerr et al., 2001
 J – estereotipias manuais (bater, esfregar, apertar, colocar na
boca):
 2 – dominantes ou constantes
 1 – leves ou intermitentes
 0 – nenhuma
 K – outros movimentos involuntários (tremores, distonia,
coréia, atetose):
 2 – dominantes ou constantes
 1 – leves ou intermitentes
 0 – nenhum
 L – uso voluntário das mãos (ex. alimentar-se com uso das
mãos):
 2 – ausente
 1 – reduzido ou pobre
 0 – uso normal das mãos
José Salomão Schwartzman
Guidelines for reporting clinical features in
cases with MECP2 mutations. Kerr et al, 2001
 M – dificuldades oro-motoras:



2 – graves (aversão aos alimentos, uso de sondas, engasgos)
1 – leves (demora na mastigação, dificuldades na deglutição,
necessidade de suplementação)
0- ausentes
 N – inabilidades intelectuais (dificuldades de aprendizagem,
deficiência mental):



2 – aparentemente profundas (nível de lactente)
1 – qualquer outro nível de comprometimento afora o
profundo
0 – sem comprometimento
 O – fala:



2 – não usa, atualmente, nenhuma palavra com significado
1 – usa algumas palavras com significado real
0- fala normal
José Salomão Schwartzman
Guidelines for reporting clinical features in
cases with MECP2 mutations. Kerr et al, 2001
 P – epilepsia:
 2 – pobre ou nenhum controle
 1 – crises prévias ou bem controladas com medicação
 0- nunca
 Q – alterações do ritmo respiratório em vigília ( hiperventilação, perda
de fôlego, alterações de cor):
 2 – severas, com crises de alheamento e alterações de coloração
 1 – leves, sem crises de alheamento ou alterações de coloração
 0 – ritmo respiratório normal
 R – circulação periférica das extremidades
 2 – frias ou pálidas com alterações tróficas
 1 – frias ou pálidas sem alterações tróficas
 0 – extremidades com coloração e temperatura normais
José Salomão Schwartzman
Guidelines for reporting clinical features in
cases with MECP2 mutations. Kerr et al, 2001
 S – alterações do humor:
 2 – agitação e crises de choro proeminentes
 1 – tendência exagerada à agitação
 0- humor normal
 T – alterações do sono:
 2 - sonolência diurna proeminente/disruptiva ou
despertar noturno
 1 – presente, não proeminente
 0 padrão normal de sono
 Pontuação máxima: 40 pontos
José Salomão Schwartzman
Estudio del síndrome de Rett em la población
española. Pineda et al, 1999
 1 – Perda da interação social
 3 = 0 a 6 meses
 2 = 6 a 18 meses
 1 = > 18 meses
 2 – Crescimento craniano
 2 = microcefalia adquirida > 3 DP
 1 = estagnação até 2 DP
 0 = normal
 3 – Sentar sem apoio





+1 = perda da aquisição
4 = nunca adquiriu
2 = adquiriu > 16 meses
1 = adquiriu 8 a 16 meses
0 = adquiriu < 8 meses
José Salomão Schwartzman
Estudio del síndrome de Rett em la población
española. Pineda et al, 1999
 4 – Deambulação





+1 = perda da aquisição
4 = nunca adquiriu
2 = adquiriu > 30 meses
1 = adquiriu < 30 meses
0 = adquiriu < 18 meses
 5 – Fala





4
3
2
1
0
=
=
=
=
=
nunca adquiriu
perda de palavras isoladas/frases
palavras isoladas propositais
frases, linguagem
preservada e proposital, canta
José Salomão Schwartzman
Estudio del síndrome de Rett em la población
española. Pineda et al, 1999
 6 – Função respiratória
 1 = hiperventilação e/ou apnéia
 0 = sem disfunção
 7 – Epilepsia




3
2
1
0
=
=
=
=
epilepsia precoce < 12 meses
não controlada
presente e bem controlada
ausente
 8 – Uso das mãos





4
3
2
1
0
=
=
=
=
=
nunca adquiriu
adquiriu e perdeu
perdeu utilidade < 24 meses, segura objetos
perdeu utilidade entre 2 e 6 anos, manipula objetos
adquiriu e conservou
José Salomão Schwartzman
Estudio del síndrome de Rett em la población
española. Pineda et al, 1999
 9 – Deglutição de ar/arrotos
 1 = freqüentemente
 0 = não freqüentemente
 10 – Início das estereotipias




4
3
2
1
= < 18 meses
= entre 18 e 36 meses
= > 36 meses
- > 10 anos/pós puberdade
 Máximo possível: 30 pontos
José Salomão Schwartzman
Síndrome de Rett
 a alteração genética da síndrome de Rett foi
identificada: um gene localizado no cromossomo X
chamado MECP2 (Dr. Huda Zoghbi, 1˚ de outubro de
1999)
 este gene localiza-se na região q28 do cromossomo X
 a descoberta torna possível:





a confirmação diagnóstica em 80% dos casos
tratamento da condição
diagnóstico pré-natal
identificação de portadores sadios
desenvolvimento de modelos animais
José Salomão Schwartzman
O que se sabe sobre o MECP2
 este gene controla a atividade de outros genes, principalmente
sobre sinapses maduras
 a mutação mais freqüente habitualmente ocorre no esperma e se
expressa nos descendentes do sexo feminino
 o tipo de inativação do cromossomo X pode proteger as mulheres
que podem transmitir o problema aos seus filhos e filhas
 uma vez que o cromossomo X é inativado de forma alheatória,
mulheres (XX) são usualmente menos afetadas do que homens
(XY)
José Salomão Schwartzman
Kerr, 2004
Expressão do gene MeCP2
 a proteína MeCP2 se expressa principalmente em neurônios maduros
 durante o desenvolvimento humano, a ordem cronológica de
expressão é:
 10-14 semanas gestação: tronco cerebral e células de Cajal-Retzius
 19 semanas gestação: parte do córtex, tálamo, n. caudado, substância
negra e cerebelo
 26 semanas gestação: locus ceruleus, base da ponte e colículos
 29 semanas de gestação: putâmen, formação reticular e 80% de todos
os neurônios
 o MeCP2 se expressa em 100% dos neurônios por volta dos 10 anos
de idade
Shahbazian et al., 2002 (apud Kerr, 2004)
José Salomão Schwartzman
controles
Rett
2 anos
10 anos
receptores de NMDA
apud Kerr, 2004
controle
Rett
apud Kerr, 2004
Perímetro cefálico na síndrome de Rett
José Salomão Schwartzman
mod. Kerr, 2004
Grau de severidade na síndrome de Rett
severo
forma clássica
leve
crescimento craniano diminuído
desenvolvimento lento
regressão por volta dos 12 meses
alterações do tomo
distúrbios do sono
anormalidades respiratórias
movimentos involuntários
convulsões
José Salomão Schwartzman
mod. Kerr, 2004
A regressão observada na síndrome de Rett
6m
bebê plácido
ou rígido;
< PC;
sinais sutis
10 – 24 m
atraso motor;
distúrbios do
movimento;
prejuízos aprendizado;
pobre atividade
exploratória
estereotipia;
disritmia respiratória;
prejuízo da fala;
contacto prejudicado;
redução no uso das
mãos; distúrbios do
sono;
dificuldades de
alimentação
2–5a
discreta melhora;
epilepsia em 50%;
crises de ausência;
crescimento reduzido;
osteoporose;
Kerr, 2003
José Salomão Schwartzman
Einspieler, Kerr e Prechtl: anormalidades
precoces (trabalho submetido em 2004).
 anormalidades puderam ser observadas em vídeos de crianças
com o diagnóstico atual de Rett:
 1-2m: repertório reduzido de movimentos gerais de torcer as
mãos (normais nesta idade) 83%
 1-2m: tono aumentado em 80%
 3-4m: tono aumentado em 58% e postura caída em 17%
 estereotipias manuais 20% com 1-2 m e 36% com 6m
 3-6m: movimentos (inquietação) anormais em 83% e
ausentes em 30%
 tremor de alta freqüência e pequena amplitude em 40% com
1-2m e 15% com 5-6m
 episódios de expressões faciais anormais em 58% com 1-6m
José Salomão Schwartzman
Einspieler, Kerr e Prechtl: anormalidades
precoces (trabalho submetido em 2004).
 conclusões do trabalho:
 dentro dos primeiros 6 meses de idade, as seguintes
anormalidades puderam ser observadas:
anormalidades motoras globais, rigidez postural e
tremor, alterações nos movimentos manuais e
digitais, estereotipias manuais e episódios de
expressões faciais anormais
todas as crianças estudadas apresentavam, ao
menos um sinal, antes dos 6 meses
as anormalidades descritas refletem o envolvimento
precoce do tronco cerebral
José Salomão Schwartzman
Fenótipo comportamental da SR
Mount et al., 2002
 elaboraram um Questionário Comportamental
 grupos estudados:
 143 meninas com SR (com menos de 19 anos)
 85 meninas com deficiência mental severa ou
profunda
José Salomão Schwartzman
Fenótipo comportamental da SR
Mount et al., 2002
 meninas com SR diferiram, de forma significativa,
nos seguintes aspectos:
 movimentos manuais
 problemas respiratórios
 flutuações do humor
 sinais de medo e ansiedade
 crises de choro inconsoláveis
 movimentos repetitivos da boca e língua
 careteamento
José Salomão Schwartzman
Fenótipo comportamental da SR
Mount et al., 2002
 humor:
 mudanças abruptas de humor
 episódios diurnos de gritos sem razão aparente
 momentos de aparência miserável sem razão
aparente
 episódios diurnos de choro inconsolável sem motivo
aparente
 períodos de irritabilidade imotivada
 longos períodos de gritos histéricos inconsoláveis
 em certos períodos produz de forma pior do que em
outros
 vocaliza sem razão aparente
José Salomão Schwartzman
Fenótipo comportamental da SR
Mount et al., 2002
problemas respiratórios:
períodos de apnéia
aerofagia
distenção abdominal
períodos de respiração rápida e
superficial
expulsão forçada de ar e/ou saliva
José Salomão Schwartzman
Fenótipo comportamental da SR
Mount et al., 2002
 movimentos manuais
 ausência de movimentos voluntários
 repertório restrito de movimentos manuais
 movimentos manuais monótonos e repetitivos
 o tempo utilizado para olhar um objeto é maior
do que o tempo utilizado para manipular ou
segurar
 dificuldade em interromper estereotipias
 freqüentes sonecas durante o dia
José Salomão Schwartzman
Fenótipo comportamental da SR
Mount et al., 2002
movimentos repetitivos da face:
caretas com a boca
movimentos repetitivos da língua
careteamento com a face
movimentos manuais repetitivos com a
participação da língua
José Salomão Schwartzman
Fenótipo comportamental da SR
Mount et al., 2002
 balanceio do corpo e face inexpressiva:
 balança o corpo de forma repetitiva
 face sem expressão
 balanceio quando as mãos são seguras
 parece olhar através das pessoas
 utiliza o olhar para transmitir sentimentos, desejos e
necessidades
 tende trazer as mãos na frente do tórax ou queixo
 crises de gritos imotivados durante a noite
 períodos de choro inconsolável, imotivado, durante a noite
 episódios de riso imotivado durante a noite
José Salomão Schwartzman
Fenótipo comportamental da SR
Mount et al., 2002
 medo/ansiedade:
 crises de pânico
 crises de ansiedade/medo em situações não
familiares
 susto frente a mudanças súbitas da posição do
corpo
 períodos de enrijecimento de partes do corpo
José Salomão Schwartzman
Fenótipo comportamental da SR
Mount et al., 2002
 marcha/ficar em pé:
 anda com as pernas rígidas
 embora possa andar de forma independente apoiase nas pessoas ou em objetos
 parece isolada
José Salomão Schwartzman
Casos de síndrome de Rett no Brasil
 não dispomos de estatísticas a este respeito
 Abre-te de São Paulo: tem cerca de 180 famílias
ativas cadastradas
 contacto com a Abre-te: (11) 5083.0292
José Salomão Schwartzman
José Salomão Schwartzman
248
251
266
259
233
206
213
176
108
21
0 a 2 anos
7 a 8 anos
13 a 14 anos
2 a 4 anos
9 a 10 anos
15 a 16 anos
5 a 6 anos
11 a 12 anos
17 a 18 anos
José Salomão Schwartzman
19 a 20 anos
Comorbidades
 trissomia 21 e SR (Leonard et al., 2004)
 a possibilidade das 2 condições ocorrerem na
mesma pessoa é de 1/107 meninas
 síndrome fetal alcoólica e SR (Zoll et al.,
2004)
José Salomão Schwartzman
Análise do Padrão
Respiratório em Pacientes
Portadores de Síndrome de
Rett
Dissertação (Mestrado em Distúrbios do Desenvolvimento Universidade Presbiteriana Mackenzie) 2003
Daniela Andaku
Análise do Padrão Respiratório em Pacientes
Portadores de Síndrome de Rett
 estudadas 5 crianças com SR
 poligrafia com monitoramento do padrão respiratório,
oximetria e capnografia
 foram estudados 5 eventos respiratórios:
 apnéia ou contenção
 hiperventilação
 respiração superficial
 apnéia + breves esforços
 Cheyne Stokes
José Salomão Schwartzman
Poligrafia realizada: cinta torácica, cinta abdominal, capnografia e
oximetria de pulso, sensores de freqüência cardíaca e sensor de roncos.
José Salomão Schwartzman
José Salomão Schwartzman
Apnéia (8,73 s)
Hiperventilação: registro de 30 segundos
José Salomão Schwartzman
Respiração superficial: registro de 30 segundos
José Salomão Schwartzman
Apnéia + breves esforços respiratórios: 30 segundos
José Salomão Schwartzman
Padrão Cheyne Stokes: registro de 3 minutos
José Salomão Schwartzman
Análise do Padrão Respiratório em Pacientes
Portadores de Síndrome de Rett
 resultados:
 alterações do padrão respiratórios foram
observados em 75% dos casos
 4 pacientes apresentaram, pelo menos, 4 dos 5
eventos estudados com alteração importante
dos níveis de oxigênio
2 apresentaram hipocapnia
2 apresentaram hipercapnia
José Salomão Schwartzman
Análise do Padrão Respiratório em Pacientes
Portadores de Síndrome de Rett
 resultados:
 níveis reduzidos de saturação de oxigênio
relacionaram-se com a elevada freqüência e
duração das alterações respiratórias,
principalmente nas apnéias e apnéias com
breves esforços respiratórios
José Salomão Schwartzman
Estudo de Provas de Pareamento
por Semelhança Visual e Semântica
e de Vocabulário Receptivo de Sete
Meninas com Síndrome de Rett por
Rastreamento Ocular
Dissertação (Mestrado em Distúrbios do Desenvolvimento –
Universidade Presbiteriana Mackenzie) 2004
Patrícia Menezes Baptista
José Salomão Schwartzman
José Salomão Schwartzman
Eye gaze system
Rett 4 anos: olhe o peixinho
José Salomão Schwartzman
Rett 4 anos: onde está o outro peixinho?
José Salomão Schwartzman
9 anos de idade: olhe para o gatinho
José Salomão Schwartzman
onde está o outro gatinho igual?
José Salomão Schwartzman
onde está o outro gatinho diferente?
José Salomão Schwartzman
Cheklist para indicação da realização do teste
molecular do gene MECP2. Hupke et al, 2003
 composto de 10 itens
 pontos variando de 0 a 12
 ao avaliar 49 pacientes com resultados negativos para o
teste e 49 com o teste positivo verificaram que se,
apenas meninas com pontuação igual ou superior a 8
fossem testadas, 46% das pacientes sem mutações
seriam excluídas do teste sem perder nenhuma paciente
com resultados positivos
José Salomão Schwartzman
Cheklist para indicação da realização do teste
molecular do gene MECP2. Hupke et al, 2003
critérios
pontuação
Períodos pré-natal e perinatal normais
1
Desenvolvimento psicomotor normal nos primeiros 6 meses
1
Circunferência craniana normal ao nascimento
1
Desaceleração do crescimento craniano
1
Habilidades manuais sempre deficientes
1
Perda das habilidades manuais
2
Movimentos manuais estereotipados
1
Disfunção da comunicação e alheamento social
1
Ausência de aquisição da fala
1
Perda de aquisição da fala
2
Retardo psicomotor grave
1
Locomoção ausente ou alterada
1
José Salomão Schwartzman
Mice with truncated MeCP2 recapitulate many Rett
syndrome features and display hyperacetylation of histone
H3 Shahbazian et al., 2002
 foram gerados camundongos machos com uma mutação similar à
observada na SR
 estes animais eram, aparentemente normais, e exibiam função
motora normal por 6 semanas
 desenvolvem quadro neurológico progressivo com:
 tremores
 prejuízos motores
 hipoatividade
 crises convulsivas
 cifose
 movimentos estereotipados nos membros superiores
José Salomão Schwartzman
José Salomão Schwartzman