HEMOGLOBINÚRIA
PAROXÍSTICA NOTURNA
23/06/2012
VI Board Review Curso de Revisão em Hematologia e Hemoterapia
GUILHERME HENRIQUE HENCKLAIN FONSECA
Hemoglobinúria paroxística
noturna
ANEMIA HEMOLÍTICA INTRAVASCULAR
HPN
CITOPENIAS
TENDÊNCIA À TROMBOSE
Doença clonal não-maligna
Paul Strubing (1882)
Manifestações clínicas
• 3 tipos clínicos – HPN clássica, HPN no
contexto de insuficiência medular, HPN
subclínica
• Doença de início insidioso
– 25% apresentando como hemoglobinúria de
início abrupto
• Idade média – 30 anos
• Sem predileção de gênero
• Prevalência 1/1.000.000 a 1/100.000
Manifestações clínicas
• Hemólise intravascular
– Anemia hiperproliferativa
• Ferropenia – perda de ferro urinário
– Calculose biliar
– Distonia da musculatura lisa
• Trombose
• Insuficiência medular
– Graus variáveis
Hemoglobinúria Paroxística
Noturna
Quadro clínico inicial em 80 pacientes
Anemia
Hemoglobinúria
Hemorragias
Aplasia medular
Sintomas TGI
Anemia e Icterícia
Ferropenia
Trombose
Infecções
Sinais neurológicos
28
21
14
10
08
07
05
05
04
03
(35%)
(26%)
(18%)
(13%)
(10%)
(9%)
(6%)
(6%)
(5%)
(4%)
Dacie e Lewis, 1973
Hemoglobinúria Paroxística
Noturna
Quadro clínico inicial em 35 pacientes
Hemoglobinúria
Sintomas de anemia
Anemia + icterícia
Aplasia medular
Sangramentos
Trombose
19
25
14
15
08
05
(54%)
(69%)
(40%)
(14%)
(23%)
(14%)
Hematologia HC-FMUSP
Hemoglobinúria
Diferenciação hemoglobinúria / hematúria
Centrifugação da amostra
Microscopia
Sinais de hemólise intravascular
Deposição de ferro no epitélio tubular
Hemoglobinemia
Hemoglobinúria
Hemossiderinúria
Hemoglobinúria Paroxística Noturna
Teste de Ham - 1938
1
2
3
4
5
6
Observa-se hemólise nos tubos 1 e 5, que contém hemácias do paciente com
soro acidificado normal (tubo 1) e soro acidificado do paciente (tubo 5).
Moléculas que estão faltando nas
células sanguíneas da HPN
Colinesterase
Fosfatase Alcalina Leucocitária
ADP-ribosil transferase
Ecto-5-nucleotidase
ADP-ribosil transferase
Enzimas
Moléculas de adesão
Receptores
Antígenos eritrocitários
Antígenos granulocíticos
Proteínas de função desconhecida
Proteínas regulatórias do complemento - CD55 – DAF
CD 59 - MIRL
Hemoglobinúria Paroxística Noturna
Âncora GPI
Proteína
fosfoetanolamina
manose
manose
manose
N-acetil
glucosamina
fosfatidilinositol
Packman, 1998
Hemácias normais, estado basal
Adaptado de Risitano et al The recombinant human complement receptor 2/factor H fusion protein TT30
protects paroxysmal nocturnal hemoglobinuria erythrocytes from both complement mediated hemolysis and C3
fragment opsonization, Blood 2012
Hemácias HPN
Adaptado de Risitano et al The recombinant human complement receptor 2/factor H fusion protein TT30
protects paroxysmal nocturnal hemoglobinuria erythrocytes from both complement mediated hemolysis and C3
fragment opsonization, Blood 2012
Âncora GPI
Brodsky RA. Blood Reviews. 2008;22:65-70
HPN - Bases genética e molecular
Parker C. Lancet 2009; 373:758-67
Quantificação da sensibilidade ao complemento e demonstração que os
eritrócitos HPN são um mosaico
Rosse &Dacie. British Journal of Haematology. 1973;24:327–342
Granulócitos
Citometria de
fluxo
Normal
Paciente
HPN - Expansão Clonal
Brodsky RA. Hematology 2008; 111-115
HPN – Fisiopatologia: Modelo da hipótese “two-step”
Parker CJ.Experimental Hematology 2007;35:523-533
MO normal
MO aplásica
Hemoglobinúria Paroxística
Noturna
• Doença clonal adquirida
• Alterações associadas à hemólise
intravascular (depleção do NO)
– Dor abdominal
– Espasmo esofágico
– Disfunção erétil
– Disfunção endotelial
– Ativação plaquetária
• Alteração da sobrevida
Sobrevida em pacientes com
Hemoglobinúria paroxística
noturna
Hillmen P, Lewis SM, Bessler M, Luzzato L, Dacie J.Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. New Eng
J Med 1995; 333, 1253-1258
Hemoglobinúria paroxística
noturna
Hillmen P, Lewis SM, Bessler M, Luzzato L, Dacie J.Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. New
Eng J Med 1995; 333, 1253-1258
Hemoglobinúria paroxística
noturna
Hall C, Richards S, Hillmen P. Primary prophylaxis with warfarin prevents thrombosis in
paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH). Blood 2003; 102, 3587-3591
Hemoglobinúria paroxística
noturna
8,1%,28,8% – vasos cerebrais
16,3%,44% vv supra-hepáticas
12,2% IAM
18,4%- embolia pulmonar
6,1% -veia cava inferior
8,1%- veias mesentéricas
2% – veia renal
Grupo FSH
Grupo Dacie
20,4%,28,8%- TVP
Por que pacientes HPN têm trombose?
A fisiopatologia da trombose em pacientes com HPN
ainda não está completamente esclarecida
Hemólise Intravascular
↓ NO (sequestro pela Hb livre no plasma)
Dor abdominal
Disfunção erétil
Disfunção endotelial
Ativação plaquetária
Tamanho do clone anormal
Alterações de membranas de plaquetas e eritrócitos
incluindo a formação de micropartículas
Deficiência de GPI-AP
Complexo de ataque do complemento
↓
Depleção NO
↓
↑ adesão e agregação plaquetária
Plaquetas tentam reparar os danos
↓
Estímulo da coagulação
HPN - trombofilia
Exocitose do complexo de ataque do complemento
↓
Formação de microvesículas revestidas com fosfatidilserine
↓
Potentes procoagulantes
Falta de receptor GPI- ancorado do ativador do
plaminogênio tipo urokinase (uPAR)
↓
↓ Geração de plasmina
↓
↓ Fibrinólise
TFPI – inibidor do fator tissular (pro-coagulante)
requer como cofator uma GPI-AP
Brodsky RA. Arch Intern Med 2008;148:587-595
Incidência de trombose (%)
Por que pacientes HPN têm trombose?
Clone
granulócitos
> 50%
(n=67)
P=0,0001
Clone granulócitos
< 50%
(n=55)
Anos de Seguimento
Hall C, Richards S, Hillmen P. Blood 2003; 102, 3587-3591
Fosfatidilserina equivalente ((nM)
Por que pacientes HPN têm trombose?
Controle
AA
AA/HPN
HPN
Hugel B, Socié G, Vu T, Toti F, Gluckman E, Freyssinet JM, Scrobohaci ML
Blood,1999,93:3451-56
Trombose e HPN
*
Trombose suprahepática – ramo esquerdo sem perfusão de
contraste, circulação colateral (*) e esplenomegalia
Trombose e HPN
Veia hepática sem perfusão e circulação colateral
Trombose e HPN
Trombose de pele
Trombose e HPN
Edema do pescoço, tórax e MSD com compressão de traquéia e
insuficiência respiratória
Veia Cava Superior
Trombose e HPN
TVP – veia subclávia direita
Veia subclávia direita
Hemoglobinúria paroxística
noturna
• Diagnóstico
– Intimamente relacionado com a fisiopatologia
•
•
•
•
•
•
•
•
Determinação da anemia hemolítica
Hemograma com contagem de reticulócitos
Bilirrubinas, DHL,
Pesquisa de hemossiderinúria
Diagnóstico das repercussões da doença
BMO, aspirado de medula
Citogenética
Diagnóstico específico
Diagnóstico
• Classicamente
– Teste de Ham e Sacarose
• Citometria de fluxo permitiu diagnóstico
mais sensível
– CD55/59 – preferência histórica
– FLAER
• Classificação dos pacientes
– Sintomatologia
– Estratificação de risco de trombose
Hemoglobinúria Paroxística Noturna
Quando pesquisar HPN?
1. Pancitopenias ou citopenias a esclarecer
2. Anemias hemolíticas intravasculares nãoimunológicas
3. Tromboses
4. Anemias ferropênicas sem causa aparente
Tratamento
• Possibilidade de remissão espontânea
– Esgotamento do clone
• Tratamento sintomático
– Anticoagulação
• Profilaxia primária e secundária
–
–
–
–
–
–
Terapia transfusional
Reposição de ferro
Reposição de folato
Eritropoetina
Corticosteróides
Danazol
• Contracepção
• Tratamento curativo – TMO alogênico
Eculizumabe
• Anticorpo monoclonal humanizado anti-C5
HPN – ação do Eculizumabe
Parker C. Lancet 2009; 373:758-67
Lactato Desidrogenase (IU/L)
Parâmetros de hemólise (DHL) Eculizumab
3000
Placebo
2500
2000
1500
P < 0.00000000001
1000
500
Eculizumab
Normal
0
-4 -2 0
Screening
2
4
6
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
Semana do estudo
N Engl J Med 2006;355:1233-43
Necessidade transfusional e Eculizumab
Mediana das transfusões
12
P < 0.000000001
Média das transfusões
12
10
10
8
8
6
6
4
4
2
2
0
0
Pre-
Trial
Placebo
Pre-
Trial
Eculizumab
Pre-
Trial
Placebo
Pre-
Trial
Eculizumab
Trombose e Eculizumabe
Eventos Trombóticos
(por 100 pac
pac-anos)
Número de eventos trombóticos antes e durante
tratamento com eculizumab
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
39
N=195
P=0.0001
3
Basal
Com Eculizumab
Hilmen P. Hematology 2008;116-123
SRE
Hemólise residual em HPN, sob Eculizumabe
Adaptado de Risitano et al The recombinant human complement receptor 2/factor H fusion protein TT30
protects paroxysmal nocturnal hemoglobinuria erythrocytes from both complement mediated hemolysis and C3
fragment opsonization, Blood 2012
Sobrevida e Eculizumabe
Kelly ;Blood 2012
Efeitos adversos
Efeitos adversos
• Meningococcemia
– Incidência 3-25/100.000 na população geral
• >5.000/100.000 deficiência de complemento
• 2/193 pacientes
• 1 paciente com glomerulonefrite crônica
– Necessidade de vacinar 2 semanas antes da
primeira administração
– Revacinação
– Sorotipo B
• Não coberto por vacinação
• Necessidade de profilaxia antibiótica?
Tratamento
• Era pós-eculizumabe
– Papel do TMO ?
•
•
•
•
Pacientes com aplasia
Muito jovens
Trombose recorrente
Singênico
• Novos inibidores do complemento
– Anticorpos monoclonais
– CD59 solúvel
– Inibidores recombinantes (TT30)
Parker C. Historical review – Historical aspects of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria : “defining the
disease”. Br J Haematology 2002;117:3-22
Agradecimentos
• Dra Sandra Fátima Menosi Gualandro
• Dra Liliana Mitie Suganuma
• Deise Tsuha Moromizato