Trombose • Processo resultante da iniciação e propagação inadequadas do mecanismo hemostático • Tríade de Virchow: lesão da parede vascular estase sangüínea alteração dos componentes do sangue ou hipercoagulabilidade TROMBOFILIA • alterações hereditárias ou adquiridas do sistema hemostático que resultam em risco aumentado de trombose TROMBOFILIA HEREDITÁRIA • distúrbio genético que predispõe ao desenvolvimento da trombose • indivíduos jovens • história familiar de trombose Trombofilias Hereditárias • • • • • • Mutação G1691A do gene do F V (F V Leiden) Mutação G20210A do gene do F II Deficiência de ATIII Deficiência de PC Deficiência de PS Hiperhomocisteinemia Trombofilias Hereditárias ou Hipercoagulabilidade Primária • Redução das proteínas anti-trombóticas: Deficiência de AT Deficiência de PC Deficiência de PS • Aumento da proteínas protrombóticas: Fator V Leiden Mutação G20210A do gene da protrombina Níveis aumentados dos fatores VIII, IX, XI, VII e FVW Prevalência estimada das trombofilias congênitas (%) População normal ATIII Pacientes ñ selecionados selecionados RR 1º evento TEV 0,02-0,04 0,9-2,8 3,0-7,5 25 PC 0,2-0,4 2,5-5,0 3,3-5,6 10 PS ~ 0,3 1,3-4,1 2,8-5,0 10 FV Leiden 4,0-4,8 14,1-21,0 28,0-40,0 4 Prot Mut 2,0-2,7 5,0-6,2 16,0-18,0 2,5 Hcy 2,0-6,0 10,0-25,0 13,1-26,7 X TFPI Xa FT VIIa VIIIa + FvW Va Xa endotélio PC PAt Xa VIIa FT VIII:C / FvW II EPCR IIa Fibroblastos ou monócitos V PCa PAt PCa PCa + PS Va FT AT-III X II Fibrinogênio VIIa XI IX XIa XIa PAt IXa Plaqueta Va Fibrina Xa IXa Plaqueta ativada IIa XIIIa Fibrina estabilizada XIII VIIIa Ativação e inativação do FV e do FV Leiden NH2 A1 B A2 A3 C1 C2 COOH FV Trombina cadeia pesada cadeia leve FV:R506 506 Ca2+ APC 306 506 679 Ca2+ A1 A2 FVa Ca2+ A3 C1 C2 APC FV:Q506 306 Ca2+ APC 306 Ca2+ 679 FVi Prevalência dos portadores da mutação FVR506Q no Brasil Grupo étnico Nº FVQ506 % Caucasianos 152 4 2,6 Africanos 97 0 0 Asiáticos 40 0 0 Indígenas 151 1 0,6 Franco e cols., Gen. Mol. Biol., 1999 Prevalência de trombose entre familiares (def. proteínas com FV Leiden) Autor Koeleman (1994) Koeleman (1995) Van Boven (1996) Mutação s/ mutação FVQ506 Def PC Def PC+FVQ506 s/ mutação FVQ506 Def PS Def PS+FVQ506 s/ mutação FVQ506 Def AT Def AT+FVQ506 Sintomas de trombose Presença Ausência 2 2 12 16 1 3 2 12 0 1 4 11 28 18 22 7 6 4 1 3 11 4 3 1 % 7 10 36 73 14 43 66 80 0 20 57 92 Mutação G20210A do gene da protrombina • Elevação dos níveis plasmáticos da protrombina (~25%), com maior geração de trombina e menor inativação do FV pela PCa Metionina adenosil transferase S-adenosil metionina S-adenosil homocisteína BHMT Dieta Metionina Betaína Vitamina B12 Homocisteína CS + Vit. B6 Cistationina Metionina sintetase Tetrahidrofolato SAH hidrolase 5-metil tetrahidrofolato 5, 10-metileno tetrahidrofolato Cistationase + Vit. B6 Cisteína Glutationa MTHFR Taurina SO4-2 CB Hiperhomocisteinemia Patogênese da lesão átero-trombótica • descamação endotelial, proliferação das células musculares lisas e espessamento da íntima (H2O2). • ativação do fator V, interferência com a ativação da proteína C e expressão da trombomodulina. • inibição da ligação do t-PA. • menor produção de EDRF / NO e prostaciclina. • indução da atividade do fator tecidual. • supressão da expressão do sulfato de heparan. • inibição da ADP-ase. Hiperhomocisteinemia: Etiologia • Congênita: - Cistationina Sintetase: homozigótica: homocistinúria hereditária heterozigótica: hiperhomocisteinemia leve - Metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR): mutações (raras): atividade enzimática forma termolábil: atividade < 50% a 37o C homozigose: homocisteína heterozigose: níveis normais Hiperhomocisteinemia: Etiologia • Adquirida: - Deficiências de folato, vit. B12 e vit. B6 - Insuficiência renal, hipertireoidismo, diabete melito, psoríase grave, doenças malignas. - Drogas: anticoncepcionais orais, fenitoína, metotrexato, carbamazepina Inibidores Fisiológicos da Coagulação Deficiência Tipos Atividade Sobreposição fator com normais Deficiência adquirida I/II/HBS ~ 50% ausente PO, PP, RN, CIVD, heparina, hepatopatia PC I/II ~ 50% presente RN, CIVD, AVK, hepatopatia PS I/II/III ~ 50% presente Idem PC + gestação, uso de estrógenos ATIII Trombofilia hereditária • • • • • • • • • • História familiar de trombose venosa Trombose em indivíduos jovens Trombose venosa recorrente Trombose venosa idiopática Trombose venosa após fator desencadeante mínimo Resistência heparínica Necrose secundária a AVK Púrpura neonatal fulminante Trombose em local pouco comum Abortamentos/perdas fetais recorrentes inexplicados Trombofilias Adquiridas • • • • • • • • • Cirurgia / Trauma Imobilização prolongada Idade avançada Câncer Doenças Mieloproliferativas Trombose prévia Gestação / Puerpério Terapia de reposição hormonal / Anticoncepcionais orais Síndrome antifosfolípide Síndrome Antifosfolípide (SAF) • Tromboses arteriais e /ou venosas; • Complicações obstétricas • Presença de anticorpos antifosfolípides Critérios Obstétricos para a Classificação da SAF Critérios Clínicos • 1 morte fetal de um feto morfologicamente normal 10a semana gestacional, sendo feto morfologicamente normal através do US ou de exame direto; ou • 3 abortamentos consecutivos inexplicados após a 10a semana gestacional, com exclusão de anormalidades materna, anatômica ou hormonal e sem anormalidades cromossômicas materna ou paterna; ou • 1 parto prematuro de RN morfologicamente normal 34a semana gestacional, devido à preeclâmpsia ou eclâmpsia grave, ou insuficiência placentária grave. Critérios Laboratoriais • Anticorpos anticardiolipina IgG e / ou IgM, presentes em título médio ou elevado, em duas ou mais ocasiões, com intervalo mínimo de 6 semanas, quantificados por método ELISA para anticorpos anticardiolipina dependentes da 2-glicoproteína I. • Anticoagulante lúpico plasmático presente em duas ou mais ocasiões, com intervalo mínimo de 6 semanas, quantificado de acordo com as normas da ISTH. Síndrome Antifosfolípide - Fisiopatologia • 2-glicoproteína I tem baixa afinidade por fosfolípides com carga elétrica negativa • a presença de anticorpos ligados a duas moléculas de 2-glicoproteína I aumenta a afinidade da 2-glicoproteína I às superfícies fosfolipídicas • a ligação do complexo anticorpos/ 2-glicoproteína I à membrana celular leva à ativação fraca das células • necessidade de um segundo estímulo (“gatilho”) para o aparecimento do evento trombótico de Groot et al; JTH 2005