Escola Superior de Ciências da Saúde
(ESCS)/SES;DF – Internato em Pediatria
Hospital Regional da Asa Sul (HRAS)/SES/DF
Duração prolongada da antibioticoterapia
empírica está associada
com aumento das taxas de enterocolite
necrosante e morte nos bebês
de extremo baixo peso
Prolonged Duration of Initial Empirical Antibiotic Treatment Is
Associated With Increased Rates of Necrotizing Enterocolitis and
Death for Extremely Low Birth Weight Infants
Michael Cotton C, Taylor S et al
Pediatrics 2009;123:58-66
Apresentação:Eduardo Honorato, Frederico de Paula, Henrique Vieira
Coordenação:Paulo R. Margotto
Brasília, 8 de março de 2009
www.paulomargotto.com.br
Dr. Paulo R. Margotto;Ddos Eduardo, Henrique e Frederico
Introdução
Virtualmente todos os recém-nascidos de
baixo peso extremo (ELBW) (peso ao nascer de
<1000g) admitidos nas enfermarias de cuidados
intensivos recebem antibioticoterapia (ABT)
empírica no primeiro dia pós-natal, embora
culturas a partir de sítios estéreis normalmente
não evidenciam qualquer crescimento de
agentes bacterianos e apesar da incidência de
sepse bacteriana comprovada por cultura seja
baixa neste grupo.
Introdução
Estudo anterior sugeriu que a seleção de
cefotaxima em vez de gentamicina para os 3
primeiros dias pós-natal foi associada com
maior risco de mortalidade, mesmo para os RN
mais prematuros.
Uma preocupação em relação terapia
empírica prolongada e tratamento com agentes
terapêuticos de amplo espectro como a
cefotaxima é que a terapia prolongada perturba
a colonização da flora intestinal neonatal.
Introdução
Não se sabe se variações na duração do
curso de antibioticoterapia inicial em ELBW, na
ausência de resultados positivos de cultura de
sangue ou líquido cefalorraquidiano, estão
associados com o risco subseqüente de morte
ou enterocolite necrosante (NEC).
Hipóteses: Múltiplos fatores, incluindo a
idade gestacional, estariam associados com o
risco de morte ou NEC entre ELBW com
resultados de cultura pós-natal inicial estéril.
Objetivo
Identificar os fatores associados com a
duração do primeiro curso de antibiótico iniciado
nos primeiros 3 dias pós-natais e avaliar as
associações entre a duração do curso de
antibioticoterapia
inicial
e
subseqüente
enterocolite necrosante ou morte nos neonatos
de extremo baixo peso com resultados de
cultura pós-natal inicial estéril.
Métodos
• Análise retrospectiva de coorte.
• Incluídos na análise: Neonatos com peso entre 401 e 1000g ao
nascimento, que sobreviveram além do 5º dia pós-natal, nasceram
ou foram admitidos dentro das primeiras 24 horas de vida, sem
grandes malformações ou anomalias congênitas, e receberam
tratamento empírico inicial com 1 ou mais agentes antibacterianos
nos 3 primeiros dias pós-natal, e não tinha sepse de início precoce
(SIP).
• Foram utilizadas estatísticas descritivas para caracterizar centro
práticas, análises bivariadas para identificar fatores associados com
antibioticoterapia empírica prolongada ( > 5 dias), e análise
multivariada para avaliar associações entre a duração da terapia,
terapia empírica prolongada, e subseqüentes enterocolite necrosante
ou morte.
Métodos
Investigação pessoal incluiu dados maternas sociodemográficos
e gravidez. Feito coleta de dados logo após o nascimento.
Dados das crianças foram coletados a partir do nascimento até
120 dias pós-natal, tanto a descontinuidade na pesquisa, ou morte.
Os registros incluem dados sobre:
- Sepse de início precoce (SIP) (definida com base na hemocultura
positiva nos 3 primeiros dias pós-natais e tratados por > 5 dias)
- Sepse de início tardio (SIT) (Infecções com culturas positivas após 3º
dia pós-natal)
- Organismos infectantes.
Durante o período do estudo, a fiscalização de infecção foi
ampliada para incluir dados detalhados sobre o uso materna de
antibiótico intraparto, os resultados de todas culturas de sangue e
líquido cefalorraquidiano, e todos os antibióticos utilizados nos recémnascidos, independentemente do estado da cultura.
Dados sobre febre materna intraparto não foram colhidos.
Definições
• Antibioticoterapia empírica inicial = Primeiro tratamento
antibiótico iniciado nos primeiros 3 dias pós-natais.
• Se 2 antibióticos foram iniciados no 1 º dia pós-natal e em
seguida 1 antibiótico foi iniciado no 3º dia pós-natal, foram
incluídos apenas os antibióticos administrados no 1º dia pósnatal.
• Antibioticoterapia empírica inicial prolongada = > 5 dias
de tratamento antibiótico inicial empírico com resultados
de cultura estéril.
• Duração do tratamento antibiótico empírico inicial = Número
de dias de administração de antibióticos até a interrupção de
todos inicialmente administrados.
Definições
• Foram avaliados os dias de administração e não a
freqüência de administração de terapia iniciada ou
descontinuada. Dias de uso de antibiótico inicial pode
ter sido superestimada em 1 dia, em alguns casos.
• A duração da antibioticoterapia empírica inicial parou
com o primeiro resultado positivo de cultura mesmo se a
administração do antibiótico foi continuado depois disso.
• NEC foi classificada de acordo com os critérios
modificados de Bell, e o estágio > 2 da NEC foi incluída
nas definições do resultado.
Análises
Para identificar fatores associados com a duração de ABT
empírica inicial, a duração média e freqüência da ABT empírica inicial
prolongada foram analisadas para todos os RN e para os RN em
diferentes centros. Características básicas materna e neonatal colhidas
nos primeiros 3 dias pós-natais foram comparados a neonatos que
receberam e não receberam tratamento antibiótico empírico inicial
prolongado.
Significância estatística para as comparações foi determinada com
testes X² para as variáveis categóricas e com testes Wilcoxon para
variáveis contínuas.
Testes não paramétricos foram utilizados para determinar
significância para as comparações envolvendo variáveis contínuas,
porque algumas das variáveis contínuas não foram normalmente
distribuídas.
Modelos de regressão logística foram utilizados para avaliar as
associações entre a duração da ABT empírica inicial e ao uso de ABT
empírica inicial prolongada e os 3 resultados do interesse primário, isto
é, NEC ou morte, NEC somente, e morte somente.
Análises
• Variáveis categóricas : RN PIG, raça, sexo,
ruptura de membranas por > 24h, tratamento
com corticosteróide pré-natal, tratamento
antibiótico pré-natal, hipertensão materna,
hemorragia materna, nascimentos múltiplos,
Apgar no 5º minuto de < 5, e outros.
• Variáveis contínuas: Idade gestacional e
duração da antibioticoterapia empírica inicial.
Análises
Um termo quadrático para a duração da ABT empírica inicial foi inicialmente
incluídos em cada modelo para avaliar se a relação entre duração e resultado foi
linear. O termo foi estatisticamente significativo para o resultado de morte por si só.
Terapia utilização nos RN doentes pode indicar que se encontram em maior
risco para os desfechos estudados. Na tentativa de minimizar esta preocupação, as
associações entre a duração inicial de ABT empírica e os resultados foram avaliadas
entre as crianças doentes como um subgrupo.
Para esta análise, as crianças doentes foram definidas como crianças para as
quais foi iniciada ventilação mecânica no 1 º dia pós-natal e continuou ao longo de,
pelo menos, 7 dias ou até à morte (caso antes de 7 dias).
Para todos os grupos o resultado foi calculado utilizando o Odds Ratio (OR)
associado a ABT inicial empírica prolongada no modelo de regressão logística para
ajustar os resultados de interesse.
Análises
Outras análises complementares analisaram o impacto da
alimentação enteral precoce em associações com a duração da ABT
empírica inicial e ABT inicial prolongada e cada resultado primário, bem
como o secundário de SIT ou morte.
Os modelos de regressão logística para cada resultado foram
reanalisados incluindo um indicador para a alimentação enteral
precoce (iniciado nos primeiros 4 dias de vida versus iniciado no 5º dia
ou posterior), bem como uma interação entre este indicador e o ABT
inicial empírica variável no modelo.
Um modelo de regressão logística que incluiu covariáveis foi
utilizado para a análise primária.
Todos os dados foram analisados usando SAS 9.1 (SAS Institute,
Cary, NF), a RTI International (Research Triangle Park, NC).
Resultados
Grupo estudado
• Dos 5.693 prematuros extremo baixo peso
admitidos em 19 centros e incluídos na
base de dados, 1654 foram excluídos da
análise.
(1.161 que morreram < 5 dias de vida, 174 que foram
admitidos 24h após o nascimento, 125 crianças com
defeitos congênitos, 80 crianças que tinham SIP e 114
crianças que não receberam antibioticoterapia nos 3
primeiros dias vida).
Resultados
• Restaram 4039 crianças.
• 96% foram tratadas com gentamicina e
Ampicilina.
• Duração media no tratamento inicial com
antibioticoterapia empírica para cada
criança foi de 5 dias.
• Essa duração variou significativamente
entre os centros, a partir de 3 a 9,5 dias
(P<0,001).
Duração da antibioticoterapia empírica inicial e a
frequência do prolongamento da antibioticoterapia
empírica inicial de acordo com o Network Center (N4039)
Resultados
• Mais de metade das crianças (53%) do
estudo
coorte
recebeu
tratamento
empírico ≥ 5 dias.
• A variação entre os centros foi de 27% a
85% para recém-nascidos que receberam
≥ 5 dias de tratamento empírico na
ausência de resultados de cultura
positivos.
Número de bebês estudados de acôrdo com a
duração da antibioticoterapia empírica inicial
Fatores de risco
Os recém-nascidos que receberam terapia
prolongada sem cultura positiva foram:
• Menor idade gestacional;
• Menor escores Apgar;
• Negros;
• Nascidos com mais de 24h de bolsa rota;
• Baixo peso.
Características associadas com o prolongamento
da antibioticoterapia empírica inicial
Análise da Duração da antibioticoterapia inicial
e prolongada associada com a NEC ou morte
• 11% dos estudados tiveram diagnostico de NEC.
• Desses 46% no estagio de Bell 2a, 2b, ou 3a NEC e
54% Bell fase 3b (NEC cirúrgico).
• Análise multivariada para fatores risco e centro de
terapia prolongada foi associada ao aumento da
probabilidade de enterocolite necrosante e morte ou
só
morte.
Duração da antibioticoterapia empírica inicial e a proporção
de bebês que receberam a antibioticoterapia empírica
inicial prolongada de acordo com o desfeicho (enterocolite
necrosante e/ou morte)
Regressão Logística Multivariada da duração
da antibioticoterapia e enterocolite e/ou morte
Discussão
• A antibioticoterapia empírica em ELBW é
justificada pela imaturidade imunológica,
alta mortalidade por infecções e a maior
prevalência de sepse nestes pacientes
• Os presentes resultados sugerem a
possibilidade do tempo prolongado da
antibioticoterapia estar associada a um
aumento do risco de NEC e morte em
ELBW com cultura negativa
Discussão
• O estudo de Ayers et al investigou as práticas
do uso de antibioticoterapia empírica em 790
RN, incluindo 695 RN com culturas estéreis (30
Hospitais acadêmicos em 24 Estados): em mais
de 50% dos RN receberam antibioticoterapia
por sepse precoce com cultura negativa acima
de 3 dias; sem diferença nos risco entre RN que
receberam antibiótico <3 dias e > 7 dias
(culturas estéreis)
• Assim, a decisão de usar maior tempo ou menor
tempo está relacionada a normas da Instituição,
mais do que a gravidade do paciente
Discussão
• Estudos realizados em animais
demonstram que o tempo prolongado de
antibióticos altera o desenvolvimento
fisiológico e imunológico intestinal,
podendo estar associado com aumento do
risco de NEC
• Além disso, a redução da flora bacteriana
pode predispor a colonização por fungos
aumentando o risco de candidíase
neonatal
Discussão
• O presente estudo não analisou as
práticas neonatais precoces que poderiam
influenciar no risco de (embora houvesse
dados do início da dieta, não se conhecia
se foi usado leite humano ou fórmula,
assim como a quantidade)
Discussão
• Os dados do estudo propõe que o uso da
antibioticoterapia empírca superior a 4
dias pode não ser benéfica
• Isso não quer dizer que ela não pode ser
usada em todos ELBW com cultura
negativa, pois a validade de hemocultura
com volume menor que 1-2ml não é
confiavel
• É necessário exames com maior
fidelidade
Conclusão
• A antibioticoterapia inicial prolongada
pode estar associada com o aumento do
risco de NEC ou morte em ELBW
• Assim seu uso deve ser feito com
precaução
Abstract
OBJECTIVES. Our objectives were to identify factors associated with the duration of the first antibiotic
course initiated in the first 3 postnatal days and to assess associations between the duration of the
initial antibiotic course and subsequent necrotizing enterocolitis or death in extremely low birth weight
infants with sterile initial postnatal culture results.
METHODS. We conducted a retrospective cohort analysis of extremely low birth weight infants admitted
to tertiary centers in 1998–2001. We defined initial empirical antibiotic treatment duration as
continuous days of antibiotic therapy started in the first 3 postnatal days with sterile culture results.
We used descriptive statistics to characterize center practice, bivariate analyses to identify factors
associated with prolonged empirical antibiotic therapy (5 days), and multivariate analyses to evaluate
associations between therapy duration, prolonged empirical therapy, and subsequent necrotizing
enterocolitis or death.
RESULTS. Of 5693 extremely low birth weight infants admitted to 19 centers, 4039 (71%) survived 5
days, received initial empirical antibiotic treatment, and had sterile initial culture results through the
first 3 postnatal days. The median therapy duration was 5 days (range: 1–36 days); 2147 infants
(53%) received prolonged empirical therapy (center range: 27%–85%). Infants who received
prolonged therapy were less mature, had lower Apgar scores, and were more likely to be black. In
multivariate analyses adjusted for these factors and center, prolonged therapy was associated with
increased odds of necrotizing enterocolitis or death and of death.Each empirical treatment day was
associated with increased odds of death, necrotizing enterocolitis, and the composite measure of
necrotizing enterocolitis or death.
CONCLUSION. Prolonged initial empirical antibiotic therapy may be associated with increased risk of
necrotizing enterocolitis or death and should be used with caution. Pediatrics 2009;123:58–66
Referências do Artigo
1. Clark RH, Bloom BT, Spitzer AR, Gerstmann DR. Reported medication use in the neonatal
intensive care unit: data from a large national data set. Pediatrics. 2006;117(6):1979–1987
2. Clark RH, Bloom BT, Spitzer AR, Gerstmann DR. Empiric use of ampicillin and cefotaxime,
compared with ampicillin and gentamicin, for neonates at risk for sepsis is associated with na
increased risk of neonatal death. Pediatrics. 2006;117(1):67–74
3. Stoll BJ, Hansen NI, Higgins RD, et al. Very low birth weight preterm infants with early onset
neonatal sepsis: the predominance of Gram-negative infections continues in the National
Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network, 2002–2003.
Pediatr Infect Dis J. 2005;24(7): 635–639
4. Gewolb IH, Schwalbe RS, Taciak VL, Harrison TS, Panigrahi P. Stool microflora in extremely
low birthweight infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1999;80(3):F167–F173
5. Lemons JA, Bauer CR, Oh W, et al. Very low birth weight outcomes of the National Institute of
Child Health and Human Development Neonatal Research Network, January 1995 through
December 1996. Pediatrics. 2001;107(1). Available at:
www.pediatrics.org/cgi/content/full/107/1/e1
6. Walsh M, Kleigman R. Necrotizing enterocolitis: treatment based on staging criteria. Pediatr Clin
North Am. 1986;33(1): 179–201
7. Uauy RD, Fanaroff AA, Korones SB, Phillips EA, Phillips JB, Wright LL. Necrotizing enterocolitis
in very low birth weight infants: biodemographic and clinical correlates. J Pediatr. 1991;
119(4):630–638
8. Ambalavanan N, Carlo WA, Bobashev G, et al. Prediction of death for extremely low birth weight
neonates. Pediatrics. 2005; 116(6):1367–1373
9. Hintz SR, Kendrick DE, Stoll BJ, et al. Neurodevelopmental and growth outcomes of extremely
low birth weight infants after necrotizing enterocolits. Pediatrics. 2005;115(3):696–703
10. Kurlat I, Stoll BJ, McGowen JE Jr. Time to positivity for detection of bacteremia in neonates. J
Clin Microbiol. 1989;27(5): 1068–1071
Referências do Artigo
11. Kaufman D, Fairchild KD. Clinical microbiology of bacterial and fungal sepsis in very-low-birthweight infants. Clin Microbiol Rev. 2004;17(3):638–680
12. Cordero L, Ayers LW. Duration of empiric antibiotics for suspected early-onset sepsis in
extremely low birth weight infants. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003;24(9):662–666
13. de Courcy-Wheeler RHB, Wolfe CDA, Fitzgerald A, Spencer M, Goodman JDS, Gamsu HR.
Use of the CRIB (Clinical Risk Index for Babies) score in prediction of neonatal mortality and
morbidity. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1995;73(1):F32–F36
14. Kitajima H, Sumida Y, Tanaka R, Yuki N, Takayama H, Fujimura M. Early administration of
Bifidobacterium breve to preterm infants: randomised controlled trial. Arch Dis Child Fetal
Neonatal Ed. 1997;76(2):F101–F107
15. Rakoff-Nahoum S, Paglino J, Eslami-Varzaneh F, Edberg S, Medzhitov R. Recognition of
commensal microflora by toll-like receptors is required for intestinal homeostasis. Cell. 2004;
118(2):229–241
16. Mazmanian SK, Liu CH, Tzianabos AO, Kasper DL. An immunomodulatory molecule of
symbiotic bacteria directs maturation of the host immune system. Cell. 2005;122(1):107–118
17. Caicedo RA, Schanler RJ, Li N, Neu J. The developing intestinal ecosystem: implications for
the neonate. Pediatr Res. 2005; 58(4):625–628
18. Jilling T, Simon D, Lu J, et al. The roles of bacteria and TLR4 in rat and murine models of
necrotizing enterocolitis. J Immunol. 2006;177(5):3273–3282
19. Pappu-Katikaneni LD, Rao KP, Banister E. Gastrointestinal colonization with yeast species
and Candida septicemia in very low birth weight infants. Mycoses. 1990;33(1):20–23
20. Rangel-Frausto MS, Wiblin T, Blumberg HM, et al. National Epidemiology of Mycoses Survey
(NEMIS): variations in rates of bloodstream infections due to Candida species in seven
surgical intensive care units and six neonatal intensive care units. Clin Infect Dis.
1999;29(2):253–258
Referências do Artigo
21. Schelonka RL, Chai MK, Yoder BA, Hensley D, Brockett RM, Ascher DP. Volume of
blood required to detect common neonatal pathogens. J Pediatr. 1996;129(2):275–
278
22. Garcia-Prats JA, Cooper TR, Schneider VF, Stager CE, Hansen TN. Rapid detection
of microorganisms in blood cultures of newborn infants utilizing an automated blood
culture system. Pediatrics. 2000;105(3):523–527
23. Mishra UK, Jacobs SE, Doyle LW, Garland SM. Newer approaches to the diagnosis
of early onset neonatal sepsis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2006;91(3):F208–
F212
24. Whitley R. The new age of molecular diagnostics for microbial agents. N Engl J Med.
2008;358(10):988–989
25. Palacios G, Druce J, Du L, et al. A new arenavirus in a cluster of fatal transplantassociated diseases. N Engl J Med. 2008; 358(10):991–998
26. Berseth CL, Bisquera JA, Paje VU. Prolonging small feeding volumes early in life
decreases the incidence of necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants.
Pediatrics. 2003; 111(3):529–534
27. Schanler RJ, Lau C, Hurst NM, Smith EO. Randomized trial of donor human milk
versus preterm formula as substitutes for mothers’ own milk in the feeding of
extremely premature infants. Pediatrics. 2005;116(2):400–406
Consultem:
:: Enterocolite necrosante: uma
complicação evitável
Autor(es): Martha Vieira
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