Prolonged Duration of Initial Empirical Antibiotic Treatment Is Associated With
Increased Rates of Necrotizing Enterocolitis and Death for Extremely Low Birth Weight Infants
Cotten MC, Taylor S, Stoll B, Goldberg RN, Hansen NI,
Sánchez PJ, Ambalavanan N, Benjamin DK Jr; NICHD
Neonatal Research Network
Pediatrics 2009;123: 58-66
Apresentação: Marinã Ramthum do Amaral R4 UTI Pediátrica – HRAS
Orientadora: Drª Joseleide de Castro
UTI Neonatal – HRAS
www.paulomargotto.com.br
29/6/2009
Introdução
• Antibióticos estão entre as medicações mais
comumente prescritas em unidades de terapia
intensiva.
• Praticamente todos os RN com menos de 1000g
recebem antibioticoterapia empírica nos primeiros
dias de vida, embora as culturas colhidas sejam
negativas.
• Incidência de hemocultura positiva é baixa nesta
população.
Introdução
• Um estudo sugeriu que o uso de cefotaxima ao invés de
gentamicina nos primeiros 3 dias de vida repercutiu
em maior mortalidade.
• Além de escolher o melhor esquema antibiótico, os
intensivistas neonatais precisam determinar o tempo
de duração da antibioticoterapia empírica inicial.
• Há a preocupação de que antibióticos de largo espectro
e/ou antibioticoterapia inicial prolongada atrapalhem
a colonização do intestino do RN.
Introdução
 A hipótese deste estudo é que múltiplos fatores,
incluindo idade gestacional, estariam associados a
variações na duração da antibioticoterapia inicial
oferecida a RN’s MMBP com culturas negativas.
 Antibioticoterapia inicial prolongada estaria associada
a maior risco de morte e/ou enterocolite necrosante
nestes bebês.
Metodologia
 Estudo retrospectivo
 Incluídos os RN MMBP (entre 401-1000g),
nascidos entre 01/09/1998 e 31/12/2001, internados
nos centros do Instituto Nacional de Saúde da
Criança e de Desenvolvimento Humano Neonatal
Eunice Kennedy Shriver.
 Utilizada a base de dados desta rede de UTIs
neonatais.
Metodologia
 Colhidos dados maternos sócio-demográficos,
gestacionais e referentes ao parto; dados do RN
desde o nascimento até 120 dias de vida, data de
alta ou óbito.
 Os registros incluíram dados referentes a sepse
precoce, sepse tardia e organismo infectante.
Metodologia
 Também foram colhidos dados quanto a uso
materno de antibiótico intra-parto, resultados de
culturas de sangue e líquor e todos os esquemas de
antibiótico utilizados pelo RN.
 O número de culturas colhidas, a forma de coleta e
a decisão de colher ou não cultura de líquor eram
definidos pelo médico assistente.
Metodologia
Neonatos incluídos:
• Peso entre 401 e 1000g
• Sobrevida mínima de 5 dias
• Nascidos no próprio serviço ou admitidos nas
primeiras 24h de vida
• Ausência de mal-formações maiores
• Haviam recebido antibióticos nos primeiros 3 dias de
vida
• Ausência de diagnóstico estabelecido de sepse precoce.
Metodologia
Definições utilizadas:
• Sepse precoce: infecção confirmada por cultura nos
primeiros 3 dias de vida e com tratamento > ou = 5
dias.
• Sepse Tardia: infecções confirmadas por cultura após
os primeiros 3 dias de vida.
• Antibioticoterapia empírica inicial: primeiro esquema
antibiótico iniciado nos primeiros 3 dias de vida.
Metodologia
Definições utilizadas:
• Antibioticoterapia
empírica inicial prolongada:
duração > ou = 5 dias com culturas negativas.
• Para
RN com cultura positiva, o tempo de
antibioticoterapia empírica inicial foi considerado até
a data do resultado da primeira cultura positiva.
• Enterocolite necrosante foi classificada conforme os
critérios de Bell, sendo incluídos os casos com estágio
> ou = 2.
Metodologia
Análise dos dados:
 Avaliação da mediana do tempo de antibioticoterapia e
a incidência de antibioticoterapia inicial prolongada.
 Comparados dados maternos e neonatais referentes
aos primeiros 3 dias de vida entre os RN que receberam
e os que não receberam antibioticoterapia empírica
inicial prolongada.
Metodologia
 Teste de χ2 para comparação de variáveis
categóricas.
 Teste de Wilcoxon e testes não-paramétricos
para comparação de variáveis contínuas.
 Modelos de regressão logística para avaliar
associação entre uso de antibioticoterapia
inicial prolongada e a duração do tratamento
com os 3 eventos de interesse: enterocolite
necrosante, morte e enterocolite necrosante ou
morte conjuntamente.
Metodologia
Incluídos dados sóciodemográficos, maternos,
perinatais e neonatais
conhecidamente
associados a enterocolite
e/ou a morte:
• Centro hospitalar
• Idade gestacional
• Raça
• Gênero
• RN PIG
• ROPREMA > 24h
• Uso
•
•
•
•
•
•
de
corticóide
neonatal
Uso
materno
de
antibiótico pré-natal
Hipertensão materna
Hemorragia materna
Gestação múltipla
Apgar 5’ < 5.
Nascido no serviço ou
transferida até 24 hdv
Metodologia
 Foi realizada análise de um subgrupo dos RN que
estiveram em ventilação mecânica continuamente do
1º ao 7º dia de vida.
 Tentativa de abordar os RN mais graves.
 Em todas as análises foi calculado o número necessário
para dano (NND) e o odds ratio (OR)
 Realizada
também
análise
considerando
antibioticoterapia prolongada como > ou = 4 dias, > ou
= 7 dias e > ou = 10 dias.
 Avaliar a definição arbitrária proposta inicialmente
como < ou = 5 dias
Metodologia
• Realizada uma análise secundária para avaliar
associação
entre
antibioticoterapia
inicial
prolongada e incidência de sepse tardia.
• Realizada análise de regressão logística semelhante
à inicial.
• Uma terceira análise para avaliar associação entre
antibioticoterapia inicial prolongada e sepse
tardia, excluindo infecções causadas por S. aureus
coagulase negativo.
Metodologia
 Realizada ainda análise sobre a influência da
alimentação enteral precoce (nos primeiros 4
dias de vida) sobre a associação de
antibioticoterapia
inicial
prolongada
e
enterocolite necrosante e/ou morte.
Resultados
 Total de 5693 bebês com peso entre 401 e 1000g,
nascidos entre 01/09/98 e 31/12/01.
 19 centros de cuidado neonatal
 1654 bebês foram excluídos do estudo
 1161 morreram com menos de 5 dias de vida
 174 admitidos com mais de 24h de vida
 125 apresentavam malformações maiores
 80 apresentavam sepse precoce documentada
 114 não receberam antibiótico nos primeiros 3 dias de
vida
Resultados
 4039 bebês incluídos no estudo.
 3881 (96%) receberam uma combinação de 2
antibióticos.
 83% utilizaram ampicilina + gentamicina
 A mediana do tempo de antibioticoterapia foi de 5
dias.
 53% dos bebês receberam antibioticoterapia
empírica inicial por tempo > ou igual a 5 dias.
Resultados
Fatores associados a antibioticoterapia > ou = 5
dias na ausência de cultura positiva:
 Menor idade gestacional
 Menor peso de nascimento
 Raça negra
 Menor escore de Apgar
 ROPREMA > 24h
 Mãe que fez uso de antibiótico intra-parto
Resultados
 440 bebês (11%) apresentaram enterocolite
necrosante
 203 (46%) em estágio de Bell 2a, 2b ou 3a.
 237 (54%) em estágio de Bell 3b
 658 bebês (16%) morreram após o 5º dia de vida.
 Um total de 919 bebês tiveram enterocolite ou
morte.
Resultados
 Bebês
que
receberam
antibioticoterapia
prolongada tiveram maior incidência de
apresentar a combinação enterocolite ou morte
(61% x 51% p < 0,001)
 Os
resultados foram semelhantes ao se
considerar isoladamente enterocolite ou morte.
 A análise multivariada ajustada com fatores de
risco também demonstrou que a esta associação.
Resultados
Resultados
 Para cada dia adicional de antibioticoterapia
prolongada observou-se aumento de:
 4% da chance de apresentar enterocolite ou morte.
 7% do risco de apresentar enterocolite.
 16% do risco de morte.
 Estes aumentos tendem a diminuir após mais de 22
dias de antibioticoterapia.
Resultados
 Número necessário para dano:
 A cada 22 bebês que recebem antibioticoterapia
prolongada, 1 deles apresenta enterocolite ou morte
associada aos antibióticos.
 Para morte isoladamente, este número é de 21
bebês.
 Para enterocolite isoladamente, este número é de 54
bebês.
Resultados
 Os resultados foram similares quando se
estabeleceu como limite para antibioticoterapia
prolongada tempo > ou = 4 dias.
 Os resultados foram similares, porém com
associação mais fraca quando se considerou
antibioticoterapia prolongada por período > ou
= 7 dias e > ou = 10 dias.
Resultados
 Realizada análise do subgrupo de bebês que
ficaram intubados nos primeiros 7 dias de
vida
 Abordar bebês teoricamente mais graves
 Também
observada associação entre
antibioticoterapia prolongada e risco de
enterocolite e/ou morte.
Resultados
Resultados
 Em análise secundária verificou-se associação de
antibioticoterapia empírica inicial > ou = 4 dias e
incidência de sepse tardia ou morte.
 O mesmo não ocorreu se considerada antibioticoterapia
> ou = 5 dias.
 Para sepse tardia causada por microrganismos
diferentes de S. aureus coagulase negativo, foi
observada associação estatística tanto com
antibioticoterapia > ou = 4 dias quanto > ou = 5
dias.
Resultados
A
associação
entre
enterocolite
e
antibioticoterapia empírica inicial prolongada
foi mais forte para bebês que iniciaram dieta
enteral apenas a partir do 5º dia de vida.
Discussão
 O uso de antibioticoterapia empírica para bebês
prematuros se baseia em:
 imaturidade imunológica
 alta mortalidade quando adquirem infecção bacteriana
invasiva
 Alta prevalência de sepse precoce
 Este estudo sugere que antibioticoterapia empírica
inicial prolongada em bebês prematuros pode
estar associada a consequente morte ou
enterocolite.
Discussão
 A literatura mostra que mais de 50% dos RN de
MMBP com suspeita de sepse precoce recebem
antibióticos por mais que 3 dias após o resultado
de hemocultura negativa.
 Este estudo mostra que aparentemente não há
vantagem em tempos mais longos de
antibioticoterapia.
Discussão
 Um estudo prévio mostrou que o escore CRIB dos
RN que receberam < 3 dias de tratamento
antibiótico não foi diferente do CRIB dos RN que
receberam > 7 dias de tratamento.
 A decisão de prolongar o tratamento antibiótico
nem sempre é baseada na severidade do quadro
clínico.
Discussão
 A escolha do esquema antibiótico aparentemente
afeta a colonização do intestino.
 Em modelos animais a colonização intestinal
contribui para desenvolvimento fisiológico do
intestino, desenvolvimento imunológico e
absorção de nutrientes.
 Exclusão da flora comensal pode permitir a
colonização intestinal por fungos, aumentando
risco de candidíase neonatal.
Discussão
 Este estudo sugere que antibioticoterapia
empírica iniciada nos primeiros 3 dias de vida,
que se prolonga por tempo maior ou igual a 5
dias em RN com culturas negativas pode não
ser benigna.
Discussão
 No entanto, os autores advertem que não podem
recomendar que se limite a antibioticoterapia dos
RN com culturas negativas a um tempo máximo de
5 dias.
 Pouca positividade em hemoculturas colhidas em
RN MMBP.
 Nem sempre se consegue volume de sangue adequado
para amostra.
Discussão
 Futuramente, a decisão de tratar ou não RN
com hemocultura negativa e sem sinais clínicos
de sepse nos primeiros 2-3 dias de vida, pode
ser mais esclarecida e embasada com auxílio de
novas técnicas diagnósticas.
Discussão
Um estudo descreve o possível valor
diagnóstico de múltiplos testes e combinações:
 índices leucocitários,
 fator estimulador de
 PCR,
colônias de
granulócitos,
 numerosas citocinas
(IL 6, IL 8, família IL 1)
 fatores de adesão
leucocitária.
 procalcitonina,
 marcadores de
superfície celular
CD11b e CD64,
Discussão
 A sensibilidade, a especificidade, o valor preditivo
positivo e negativo de vários destes exames são
promissores
 Muitos ainda não estão disponíveis na prática
clínica.
 Outra possibilidade são exames que busquem
detectar marcadores biomoleculares e genéticos
dos microrganismos em amostras de sangue ou
outros fluídos orgânicos do bebê.
Discussão
 Estes novos recursos diagnósticos poderão auxiliar
o médico a distinguir entre os RN com
hemocultura negativa, quais se beneficiariam de
antibioticoterapia prolongada.
 Ponderar possíveis riscos e benefícios
 Mudança significativa no uso de antimicrobianos.
Discussão
 Apesar da definição arbitrária do limite de 5
dias para definição de antibioticoterapia
empírica como prolongada ou não, análises
realizadas utilizando limites de 4, 7 ou 10 dias
mostraram resultados similares.
Discussão
 Estudos prévios sugeriram associação entre uso
de cefalosporinas no esquema antibiótico
inicial e morte.
 Este estudo pretendia avaliar o efeito do uso de
cefalosporinas, porém como apenas 3 dos 19
centros utilizavam cefalosporinas no primeiro
esquema antibiótico, esta análise não foi
possível.
Discussão
 Não foram analisados práticas pós-natais que
pudessem influenciar no risco de enterocolite
necrosante ou morte como: uso de leite
humano ou fórmula e quantidade de dieta
ofertada.
Discussão
 O risco associado a longos cursos de antibióticos
poderia ser atribuído ao fato de bebês mais graves
receberem antibiótico por mais tempo.
 Foi utilizada análise multivariada como tentativa
de corrigir eventuais variáveis de confundimento,
como idade gestacional, porém este tipo de análise
nem sempre corrige totalmente toda a diferença
entre os grupos.
Discussão
 Tentando avaliar apenas um sub-grupo de pacientes
mais graves, foram analisados bebês com
necessidade de VM ao longo dos primeiros 7 dias de
vida.
 Resultados semelhantes encontrados.
 Ainda pode haver falhas.
 Nem todos os RN em VM possuem a mesma gravidade.
 Retirada precoce do suporte ventilatório pode levar a
eventos hipóxicos menores que predispõem a isquemia
intestinal e enterocolite.
Conclusão
 O tempo de antibioticoterapia empírica inicial
para RN MMBP nos primeiros dias de vida cujas
culturas são negativas varia muito entre diferentes
centros estudados.
 Os dados destes estudo demonstram aumento do
risco de enterocolite e/ou morte associado a
antibioticoterapia empírica inicial prolongada na
população estudada.
Conclusão
 Estudos prospectivos são necessários para
determinar a causa desta associação bem como
para determinar se limitar a duração do
esquema antibiótico empírico inicial para RN
com culturas negativas pode de fato reduzir o
risco destes bebês apresentarem enterocolite
necrosante ou morte.
“Não ter nada
para fazer é a
felicidade das
crianças e a
infelicidade dos
anciãos.”
Victor Hugo