O momento para confirmar a prevenção da
enterocolite necrosante com probiótico nos
recém-nascidos de extremo baixo peso na
América do Norte é agora!
+
The Time for a Confirmative Necrotizing Enterocolitis Probiotics Prevention
Trial in the Extremely Low Birth Weight Infant in North America Is Now!
Thomas R. Abrahamsson, Samuli Rautava, Aideen M. Moore, et al.
Journal of Pediatrics 2014; 165(2): 389-394
Apresentação: Raquel Matias; Rebeca Donadon
Coordenação; Paulo R. Margotto
Universidade Católica de Brasília
Escola de Medicina
Brasília, 30/8/2014
www.paulomargotto.com.br Internato em Pediatria
+  Uma
metanálise de um ensaio controlado randomizado e
prospectivo (RCTs) avaliou probióticos como uma medida
para prevenir a enterocolite necrosante (NEC), em recém
nascidos (RN) de muito baixo peso (VLBW < 1500g)
fornecendo resultados encorajadores¹²;

Recente estudo ProPrem na Austrália e Nova Zelândia
também mostrou um efeito significante em casos de NEC em
unidades neonatais, com baixa incidência de NEC, atribuída
a alta taxa de aleitamento materno3  tem sido o argumento
de que há provas para justificar a mudança na prática clínica
e em relevantes diretrizes;

Alguns neonatologistas alegam que é antiético não oferecer
essa opção de gestão aos pais 4,5 e outros manuais levantam
preocupações sobre o rigor metodológico de muitos RCTs
que foram incluídos nestas meta-análises;

Muito importante, são as evidências insuficientes sobre a
eficácia e a segurança da prevenção de NEC por probióticos
em RN de extremo baixo peso (ELBW < 1000g);
+
A
NEC permanece entre uma das mais
devastadoras doenças encontradas em crianças
prematuras, é causada pelo excessivo processo
inflamatório da mucosa intestinal e se manifesta por:
intolerância alimentar, distensão alimentar, sangue
nas fezes;
A
incidência de NEC (estágio de Bell II-III7) em RN
de muito baixo peso  7%8, podendo variar 4-15%
dependendo de alguns fatores como taxa de
aleitamento materno e uso de banco de leite1, 3, 9
Tem
A
uma mortalidade de 15 -30%;
resposta
pró-inflamatória
sistêmica
e
desequilíbrio circulatório severo afeta o sistema
nervoso  prejuízo no neurodesenvolvimento a
longo prazo;
+

Intervenções cirúrgicas são necessárias em 50%10 com a
necessidade de ressecção de porção do intestino devido à
necrose e à estenose;
 Maior causa de síndrome do intestino curto na população
pediátrica.

Nos Estados Unidos  gastos com intervenções cirúrgicas e
com múltiplas complicações  1 bilhão de dólares11;

90% dos RN que desenvolvem NEC são pré-termo
prevalência da doença inversamente proporcional a IG10;

Patogênese da NEC continua pouco entendida;

Fatores que interferem na circulação enteral:
 Asfixia perinatal;
 Cardiopatias congênitas;

Aumento do risco pela prematuridade:
 Imaturidade
 sistema imune, barreira epitelial,
motilidade intestinal e regulação da microvasculatura;12
+
Medidas de prevenção da NEC

Prevenção da NEC  alimentação exclusivamente enteral
com leite materno PERMANECE COMO A MAIS
IMPORTANTE ESTRATÉGIA16;

Um recente ensaio randomizado comparando o leite materno
doado com a formula, conclui que o efeito preventivo do leite
materno, estende-se ao leite pasteurizado doado9  menos
de 4% dos VLBW desenvolvem NEC3;

Países escandinavos  apesar do aleitamento materno ser
rotina nos últimos 20 anos  aumento 6% nos últimos 10
anos17;

Probióticos são uma promessa digna de consideração,
entretanto não há suficientes dados de ensaios clínicos para
que consideremos a segurança e a eficácia dos probióticos
em ELBW.
+
Potenciais mecanismos de ação dos
probióticos

Probióticos:

Definição: bactérias vivas que se administradas em
adequado número confere benefícios19;

Mecanismo de ação: promove a motilidade intestinal, reduz
a intolerância alimentar20, aumenta a degradação dos
antígenos proteicos dos alimentos21;

Modelos animais  probióticos afetam o sistema nervoso
entérico22 e aumenta a motilidade intestinal23, aumenta a
integridade da barreira epitelial intestinal24-26, aumenta a
produção de IgA27,28, exclui competitivamente os possíveis
patógenos intestinais29,30, modula a resposta inflamatória
contra as bactérias32,35.

Nenhum desses mecanismos tem sido estudado em
ELBW!
+
Ensaios clínicos com probióticos na
prevenção da NEC

Embora as metanálise de prevenção da NEC com
suplementação de probióticos são favoráveis1,2, uma revisão
recente e minuciosa, avaliou a qualidade e o nível de
evidência dos estudos, concluindo que há insuficientes
evidências para a recomendação de probióticos nesse grupo
de pacientes6;

Redução de NEC de 6% no grupo que recebeu placebo e de
2% no grupo que recebeu probiótico (risco relativo :0,35,
[95% CI 0,23-0,55]; P<0,0001)1,2;

Redução da mortalidade de 8% no grupo placebo e de 4%
no grupo que recebeu probiótico (risco relativo: 0,42, [95%
CI 0,23-0,55]; P<0,0001);

Número necessário para tratar  20;

Os intervalos curtos de confiança e os valores extremamente
baixos de P  Assim os autores concluíram: “não são
necessários mais ensaios placebo-controlados”.
+
Ensaios clínicos com probióticos na
prevenção da NEC


Mihastsh et al, 20125  deficiências nos ensaios incluídos nas
metanálises:

Apenas 2 ensaios de alto nível de evidência6,36  nenhum favorecendo o probiótico;

Intervenção não foi cega em nenhum dos estudos, e nenhum deles mostrou um
benefício significante do uso de probióticos;

Heterogeneidade das cepas/doses diárias de probióticos  a modulação imune,
eficácia e segurança são propriedades cepas-específicas37,38,39,40.
Ensaio ProPrem3 em 10 Centros na Austrália e Nova Zelândia (baixo
índice de evidência);

n= 1099;

Redução de NEC 4,4% para 2,0%  mas não houve redução da mortalidade (4,9%
para 5,1%);

Três bactérias combinadas (Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium animalis
subspecies lactis, Streptococcus thermophilus);

Conclusão: probióticos podem ser de valor em unidades neonatais com alta
incidência de NEC.
+
Ensaios clínicos com probióticos na
prevenção da NEC

RN < 1000g:


A suplementação de probióticos não possui nenhum efeito.
RN < 750g:

Maior incidência de sepse nos que receberam probióticos42;

Entretanto, as metanálises não evidenciaram sepse pelo probiótico1,6, no
entanto, não há certeza se as hemoculturas foram feitas rotineiramente.

Sepse por Bifidobacterium em RN < 1000g suplementado com
esse probiótico43 e sepse pelo probiótico L. Rhamnosus (RN com
síndrome do intestino curto)44;

PROPATRIA, 200846: Ensaio com probióticos na Pancreatite;

Em adultos com pancreatite severa que receberam probióticos  maior
mortalidade, apesar de resultados promissores em estudos préclínicos47,48 e
estudos piloto49.
+
Desenho do Estudo
Ensaio clínico com probióticos para prevenir NEC em RN de extremo
baixo peso (< 1.000g) deve:

Cumprir as diretrizes da Conferência Internacional de
Harmonização para a Boa Prática Clínica (www.ich.org );

Ter uma amostra suficiente;

Fazer análise por intenção de tratar;

Empregar cepas eficazes mostradas em estudos anteriores
(estudos prospectivo, duplo-cego randomizado);

Ter um compromisso de fabricação de uma diretriz para a
Conferência Internacional de Harmonização para a Boa
Prática Clínica contendo dose precisa do probiótico, tempo
de validade e cepas microbianas bem definidas;
+
Desenho do Estudo
Ensaio clínico com probióticos para prevenir NEC em RN de extremo
baixo peso (< 1.000g) deve:

O desfecho do estudo não deve incluir apenas a incidência de
morte ou incidência de NEC, mas incluir também os resultados
a longo prazo, incluindo comprometimento do desenvolvimento
neurológico;

Realizar hemocultura para
organismos anaeróbios;

Realizar estudo do DNA para ser capaz de identificar sepse pelo
probiótico e para a vigilância do microbioma intestinal durante
o estudo;

Prevenir a colonização cruzada na UTI neonatal;

Realizar a monitorização de efeitos adversos a curto e a longo
prazo;
detectar
também
sepse
por
+
Desenho do Estudo
Ensaio clínico com probióticos para prevenir NEC em RN de extremo
baixo peso (< 1.000g) deve:

Fornecer informações aos pais sobre o estudo e aplicar um termo de
consentimento informado a eles;

Ser realizado nos EUA com um produto que possa estar disponível no
mercado para garantir um resultado positivo nas UTIs neonatais de toda
a América do Norte;

Focar em estudar o papel dos probióticos em RN de extremo baixo
peso (< 1.000g);

O ideal é que o local a ser realizado o estudo tenha bancos de leite e
altas taxas de aleitamento materno.


Caso não seja possível, o número de bebês matriculados em tal estudo deve
ser ajustado para garantir poder suficiente na estratificação de análises
restritas apenas às crianças que recebem exclusivamente leite humano.
Por exemplo, dada uma incidência média de ECN de 10% em RN com extremo
baixo peso (alfa = 5%, beta = 20%) exigiria 429 crianças de extremo baixo
peso por grupo de estudo para ser capaz de mostrar que a intervenção reduz a
incidência de ECN em pelo menos 50%.
+
Desenho do Estudo
Ensaio clínico com probióticos para prevenir NEC em RN de extremo
baixo peso (< 1.000g) deve:

Ser capaz de avaliar 2 doses de um único produto probiótico ou um
comparar dois produtos probióticos diferentes, ambos em relação a um
grupo de placebo;


Elimina variações na metodologia;
Menos crianças com extremo baixo peso teriam que ser inscritas
comparação caso 2 ensaios clínicos separados fossem realizados.
em

Dado o enorme custo econômico anual da NEC, o custo para a execução
dessas protocolos de estudo propostos não são proibitivos;

É importante ressaltar que existem vantagens e desvantagens com
emprego de cada um dos diferentes modelos de estudo;


Apesar do estudo multicêntrico duplo-cego randomizado ser o padrão-ouro
para obtenção de evidência de eficácia para uma nova intervenção, eles
raramente são longos o suficiente para revelar a ocorrência de efeitos
colaterais incomuns;
Assim, grandes estudos observacionais dentro do programa de redes
neonatais são a melhor opção para esta finalidade.
+
Desenho do Estudo

A escolha da(s) cepa(s) probiótica(s) é fundamental no
planejamento de grandes ensaios clínicos;

A lógica é escolher cepas que foram relatados serem
seguras e eficazes em estudos anteriores para evitar NEC na
criança com baixo peso ao nascer; 3,41,42,56,57



São cepas com maior probabilidade de um resultado positivo;
Para a obtenção de evidências convincentes a fim de acarretar
em uma estratégia de gestão que seja localmente relevante;
Cuidado com armadilhas: embora os resultados do estudo
ProPrem sejam impressionantes para RN com baixo peso ao
nascer (1000-1500g), eles também indicam que a combinação de
cepas empregadas pode não ser a escolha ideal para um estudo
realizado em recém-nascidos de extremo baixo peso. 3
+
Desenho do Estudo

Para escolher cepas para um teste de prevenção de NEC em RN
de extremo baixo peso, a garantia da qualidade do produto
probiótico fornecido no mercado comercial é importante pois
as variações no processo de fabricação podem alterar as
atividades biológicas de cepas probióticas58;


Possível explicação para os resultados contraditórios entre 2 estudos
de prevenção de eczema atópico (ambos empregando L. Rhamnosus
GG).
A escolha do formato do produto (em pó seco, comprimidos,
líquidos prontos para usar) e medidas de armazenamento
(temperatura ambiente ou refrigerado) também são importantes
na manutenção da viabilidade das bactérias probióticas;

Nos EUA esta regulamentação é seguida pois os suplementos
alimentares são registrados como medicamentos e não como
suplementos dietéticos.59
+
DISCUSSÃO

Os probióticos parecem promissores para o uso como estratégia
de prevenção para a NEC, mas ainda há dados insuficientes
para a recomendação geral do uso de probióticos na criança
extremo baixo peso;

Os autores defendem a realização nos EUA de estudos de alta
qualidade que confirmem a prevenção da NEC com o uso de
probióticos em RN de extremo baixo peso;


Baseado nos estudos dos EUA e Canadá os neonatologistas então
poderão mudar a prática clínica e melhorar os resultados de saúde
desses recém-nascidos vulneráveis.
É importante e também um pré-requisito para a introdução de
probióticos na UTIN na América do Norte: uma formulação com
base na qualidade do produto a partir de fontes seguras e
confiáveis do setor privado.
+
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Consultem também!
Encontro em Fortaleza (CE): Enterocolite necrosante e
probióticos. É hora de mudar?
Autor(es): Paulo R. Margotto

Não temos usado probióticos nos recém-nascidos pré-termos de risco para
enterocolite necrosante, tal como a expressiva maioria dos Centros
Neonatais do Brasil, apesar dos resultados favoráveis das metanálises.
Acreditamos que seria inoportuno comparar o uso de probióticos a
estratégias solidamente estabelecidas como o uso de surfactante e
corticosteróides antenatais,como proposto pelo australiano TarnowMordi W em recente Editorial publicado online no Journal of Pediatrics
(2014).Ainda há incertezas não totalmente resolvidas, como:clareza nas
preparações dos probióticos, diversas espécies com diferentes efeitos,
dosagem, vivos ou atenuados, falta de regulação federal dos probióticos
como aditivos alimentares, número insuficiente de recém-nascidos<1000g
para a avaliação (maior risco de enterocolite necrosante), menor taxa de uso
de leite humano nos estudos e o desconhecimento de efeitos a longo prazo
da alteração da microbiota intestinal.

Usamos precocemente na nossa Unidade colostro e leite da própria mãe o
mais precoce possível para estes recém-nascidos de risco, evidência sólida
de que estamos promovendo o crescimento das bifidobactérias (inibe o
crescimento de coliformes e outros organismos potencialmente
patogênicos). A administração de probióticos nesses pacientes pode
influenciar a longo prazo o padrão bacteriano.
+
Muito mais precisa ser aprendido
sobre a flora intestinal e suas
interações com o desenvolvimento
do trato intestinal antes de
podermos rotineiramente
manipular o
ecossistema microbiano intestinal.
Após estes esclarecimentos, no
futuro talvez venhamos usar
Neu,J, 2014
probióticos!
+
OBRIGADO!
Ddas Raquel, Marina,Rebeca Anita e Dr. Paulo R. Margotto
Escola de Medicina da Universidade Católica de Brasília