Metabolismo de lipídeos III
Metabolismo de colesterol,
lipoproteínas e aterosclerose
Bioquímica para Enfermagem – Bloco III
Prof. Olavo Amaral
Janeiro de 2013
O que vimos até agora...
- Lipídeos são moléculas hidrofóbicas com diversas
funções.
- Representam a maior reserva energética do corpo.
Origem dos ácidos graxos
- Os ácidos graxos podem ser oriundos da dieta com
transporte para os tecidos.
A partir da dieta...
 Ácidos graxos da dieta são absorvidos no intestino e
convertidos em triglicerídeos.
 Triglicerídeos são conjugados a proteínas e fosfolipídeos e
exportados para a corrente sanguínea como quilomícrons.
A partir da dieta...
 A lipase lipoproteica, presente nos capilares do tecido
adiposo e músculo, é ativada pelas proteínas dos quilomícrons
e quebra triglicerídeos em ácidos graxos.
 No tecido adiposo, ácidos graxos são convertidos novamente
a triglicerídeos e armazenados.
Síntese de ácidos graxos
- Além disso, ácidos graxos podem ser formados por outros
compostos (carboidratos, proteínas) consumidos em
excesso!
=
Síntese de ácidos graxos
- Os ácidos graxos são sintetizados a partir do acetil-CoA
proveniente da quebra de carboidratos e aminoácidos.
Gasto de ATP!
Acetil-CoA
(2C)
Acetil-CoA carboxilase
(ACC)
Malonil-CoA
(3C)
Síntese de ácidos graxos
- Malonil-CoA é conjugado a acetil-CoA, gerando CO2 e água e
oxidando NADPH em NADP+.
- Repetindo o processo, vamos formando ácidos graxos maiores.
Síntese de ácidos graxos
- Fígado é o principal responsável pela síntese de ácidos
graxos, que serão exportados para o tecido adiposo para
armazenamento como triglicerídeos.
Mobilizando ácidos graxos
A hidrólise dos Triacilgliceróis:
- Mobilização dos ácidos graxos armazenados ocorre no jejum.
- Neste caso, entra em ação a lipase sensível a hormônios,
ativada por glucagon e adrenalina e responsável pela quebra de
triglicerídeos em ácidos graxos (lipólise).
Mobilizando ácidos graxos
A hidrólise dos Triacilgliceróis:
- Com isso, ácidos graxos vão ser liberados na corrente sanguínea,
e circular ligados à albumina para serem captados pelos tecidos.
Albumina
β-oxidação
- Um ácido graxo é quebrado em múltiplos acetil-CoA, gerando
equivalentes redutores (NADH, FADH2)
- Acetil-CoA pode entrar no ciclo de Krebs e ser oxidado a CO2,
gerando mais energia.
Regulação
- Quando vamos querer sintetizar lipídeos e quando vamos
querer quebrá-los?
Regulação
Síntese de ácidos graxos
Beta-oxidação
Regulação
Insulina/glucagon
Síntese de ácidos graxos
Beta-oxidação
Regulação
Insulina/glucagon
ATP/ADP e outros
Síntese de ácidos graxos
Beta-oxidação
Regulação integrada
- Passo chave da regulação da síntese: acetil-CoA
carboxilase (transforma acetil-CoA em malonil-CoA).
Regulação integrada
- Estimulada por insulina / inibida por glucagon.
- Esimulada por citrato, inibida por ácidos graxos.
Regulação integrada
- CAT I, enzima chave para a beta-oxidação, é inibida por
malonil-CoA.
- Desta forma, a regulação da síntese de ácidos graxos e betaoxidação estão integradas para prevenir ciclos fúteis.
OK?
OK, mas...
- Por que as gorduras tem uma fama tão má?
Obesidade
- A obesidade por si só causa vários problemas.
Obesidade
- Além do tecido adiposo, no entanto, onde mais a gordura
tem uma má fama?
Lipídeos e doença
cardiovascular
Lipídeos e doença
cardiovascular
- Qual a relação?
Lipídeos e doença
cardiovascular
- Qual a principal causa de doença cardiovascular?
Aterosclerose
Aorta com placas de ateroma
Coronária obstruída
Aterosclerose
- Deposição de lipídeos e outros materiais na parede dos
vasos, levando a um estreitamento.
- Sintomatologia crônica (e.g. angina, claudicação) por
diminuição da luz dos vasos
- Obstrução aguda (e.g. infarto, AVC), normalmente por
trombose/embolia associada.
Aterosclerose
- O que isso tem a ver com os níveis de lipídeos?
Aterosclerose
- É muito fácil (e potencialmente errado) dizer que “tem
gordura na placa, logo comer gordura faz mal”.
- Como estabelecemos uma relação entre um fator de
risco e uma doença?
Framingham Heart Study
- 1948 – Estudo começa a seguir 5.209 homens e mulheres na
cidade de Framingham, EUA.
-Diversas entrevistas e exames iniciais e ao longo do estudo.
-Seguimento ao longo do tempo para avaliar a incidência de
doença cardiovascular.
-1971 – 2ª geração
-2002 – 3ª geração
- Mais de 1000 artigos publicados com dados do estudo.
-http://www.framinghamheartstudy.org/
Framingham Heart Study
Fatores de risco maiores para doença cardiovascular
- Idade/sexo
- Fumo
- Hipertensão arterial
- Diabetes
- Níveis de colesterol sanguíneo (total, LDL, HDL)
Framingham Heart Study
Fatores de risco maiores para doença cardiovascular
- Idade/sexo
- Fumo
- Hipertensão arterial
- Diabetes
- Níveis de colesterol sanguíneo (total, LDL, HDL)
Outros
- História familiar
- Sedentarismo
- Obesidade
- Outros marcadores (proteína C reativa, homocisteína)
Framingham Heart Study
Framingham heart score
- Idade/sexo
- Fumo
- Hipertensão arterial
- Diabetes
- Níveis de colesterol sanguíneo (total, LDL, HDL)
A partir dos 5 fatores maiores, calcula risco de um
evento cardiovascular em 10 anos.
http://hp2010.nhlbihin.net/atpiii/calculator.asp
Framingham Heart Study
O que se concluiu...
- Níveis sanguíneos de colesterol estão fortemente
associados com a prevalência de doença cardiovascular.
Goldstein e Brown, Science, 2006
Colesterol
- O que é o colesterol mesmo?
Colesterol
- Um lipídeo, porém de estrutura diferente (e mais complexa)
do que a dos ácidos graxos.
Para que serve o colesterol?
Para que serve o colesterol?
- Componente de membranas biológicas
- Formação de hormônios esteróides, ácidos biliares e
vitaminas lipossolúveis
De onde vem o colesterol?
De onde vem o colesterol?
- Dieta
- Síntese endógena
TRIACILGLICEROL
De onde vem o colesterol?
Como sintetizar o colesterol?
Como sintetizar o colesterol?
- Apesar de ser uma molécula complicada (27 carbonos!),
todo o colesterol pode ser sintetizado a partir de acetilCoA!
Síntese de
colesterol
1. Síntese de mevalonato a partir
de acetil-CoA
Etapa comprometida da síntese
(até o HMG-CoA, pode ir para
corpos cetônicos)
Síntese de colesterol
2. Mevalonato é convertido em isoprenos, que forma o
esqualeno, que é convertido em colesterol.
Síntese de colesterol
O processo é complexo, mas nosso foco é a regulação!
Regulação da síntese de colesterol
- HMG-CoA redutase (passo
comprometido) é estimulada
por insulina, e inibida por
glucagon e colesterol.
Aterosclerose
- Ok, mas como o colesterol circulante causa a
formação da placa de ateroma?
Aterosclerose
- Como o colesterol circula?
Transporte de lipídeos
- Sendo insolúveis em água, lipídeos não podem ser
transportados livremente no sangue.
Transporte de lipídeos
- Proteínas específicas estão envolvidas no transporte
de lipídeos.
Quilomícrons
(transportam lipídeos
após a dieta)
Albumina
(transporta ácidos
graxos no jejum)
Transporte de lipídeos
- Proteínas específicas estão envolvidas no transporte
de lipídeos.
Lipoproteínas
(transportam lipídeos
após a dieta)
Albumina
(transporta ácidos
graxos no jejum)
Lipoproteínas
- Conjunto de apolipoproteínas e dos lipídeos carregados
por elas..
Lipoproteínas
- Quilomícrons são a lipoproteína que leva os lipídeos do
intestino para os tecidos que captam os triglicerídeos.
Lipoproteínas
- Ao chegarem nos tecidos, quilomícrons perdem seus
triglicerídeos pela ação da lipase lipoproteica.
E depois?
- Remanescentes de quilomícrons, contendo apolipoproteínas,
colesterol e alguns triglicerídios remanescentes, são captados
pelo fígado.
Remanescente
Original
E depois?
- Parte do colesterol será utilizado, por exemplo, para
a formação de ácidos biliares.
E o excesso?
- O colesterol restante, juntamente com os triglicerídeos
sintetizados pelo fígado a partir de nutrientes em excesso
da dieta, é exportado em um segundo tipo de proteína, o
VLDL (Very Low Density Lipoprotein)
Por que “very low density”?
- Quanto menos lipídeo, menor o tamanho e maior a
densidade da lipoproteína.
Por que “very low density”?
- Quanto menos lipídeo, menor o tamanho
e maior a densidade da lipoproteína.
VLDL vs. quilomícrons
- Menor tamanho.
- Menos triglicerídeos e mais colesterol.
- Apolipoproteínas diferentes.
Quilomícron
VLDL
Destinos do VLDL
- VLDL circula e também cede ácidos graxos aos tecidos
através da ação da lipase lipoproteica, perdendo triglicerídeos.
Destinos do VLDL
- Remanescentes do VLDL (Intermediate Density
Lipoprotein - IDL) podem ser recaptados pelo fígado ou se
converterem a Low Density Lipoprotein (LDL) pela ação da
lipase hepática.
Original
Remanescente
Destinos do VLDL
- Remanescentes do VLDL (Intermediate Density
Lipoprotein - IDL) podem ser recaptados pelo fígado ou se
converterem a Low Density Lipoprotein (LDL) pela ação da
lipase hepática.
LDL
- Ex-VLDL depletado de triglicerídeos, rico em colesterol e
proteínas.
LDL
- Popularmente chamado de “colesterol mau”, pois níveis
plasmáticos altos estão associados a doenças
cardiovasculares.
Qual a função do LDL?
- LDL leva colesterol para os tecidos, sendo internalizado
por endocitose mediada por receptores.
Qual a função do LDL?
- Captação é regulada pela quantidade de colesterol na célula.
- Quanto mais colesterol houver na célula, menos receptores
para LDL serão expressos.
Resumindo o processo...
Aterosclerose
- Por que o LDL circulante está associado com a formação
da placa de ateroma?
O que o LDL tem de mau?
- LDL se difunde para o espaço extracelular na camada
íntima da parede das artérias, o que pode ser precipitado
por pequenas lesões vasculares.
O que o LDL tem de mau?
- Em algumas circunstâncias (e.g. inflamação crônica),
LDL sofre oxidação no plasma e/ou nos tecidos.
O que o LDL tem de mau?
- LDL oxidada deixa de ser reconhecida por seus receptores
normais, mas passa a ser reconhecida e captada por
receptores menos específicos (“scavenger”) em macrófagos.
O que o LDL tem de mau?
- LDL oxidada é captada por receptores de macrófagos,
que captam grandes quantidades de colesterol formando
“células espumosas” que se depositam nas paredes dos
vasos.
O que o LDL tem de mau?
- Essas células acabam sofrendo apoptose, o que libera
LDL oxidado e atrai outros macrófagos para a placa de
ateroma nascente.
O que o LDL tem de mau?
- Inflamação gerada pelas próprias células espumosas
parece ajudar a perpetuar a placa, que passa a tornar-se
obstrutiva.
O que o LDL tem de mau?
- Inflamação gerada pelas próprias células espumosas
parece ajudar a perpetuar a placa, que passa a tornar-se
obstrutiva.
O que o LDL tem de mau?
- Instabilização e ruptura da placa levam à formação de
trombos e obstrução aguda (infarto, AVC, etc.)
O que o LDL tem de mau?
- Instabilização e ruptura da placa levam à formação de
trombos e obstrução aguda (infarto, AVC, etc.)
OK, e quem é o colesterol “bom”?
OK, e quem é o colesterol “bom”?
- High Density Lipoprotein - HDL.
- Níveis sanguíneos inversamente relacionados com
doença cardiovascular.
HDL
- Lipoproteína sintetizada no fígado e intestino, rica em
proteínas e pobre em colesterol.
HDL
- Realiza o transporte reverso do colesterol.
- Capta colesterol dos remanescentes de quilomícrons/VLDL
e dos tecidos periféricos (macrófagos e outras células
periféricas), levando-os de volta ao fígado e outros tecidos
que usam o colesterol.
HDL
- Aparentemente este transporte reverso de colesterol é
capaz de diminuir a formação de placas de ateroma.
Conclusão
Conclusão
- “Perfil lipídico” (relação LDL/HDL) é um importante fator de
predição de risco cardiovascular.
- Perfis lipídicos desfavoráveis devem ser tratados a fim de
modificar este risco.
E no diabetes?
- Dislipidemia, com excesso de triglicerídeos e redução dos
níveis de HDL é um evento comum em diabéticos do tipo 2.
E no diabetes?
- Por que isso acontece?
Hipertrigliceridemia
- A lipoproteina lipase (LPL) é ativada por insulina.
- Com a menor ação da insulina, a captação de triglicerídeos
pelos tecidos diminui, aumentando os níveis plasmáticos
Insulina
Hipertrigliceridemia
- Sem a ação inibitória da insulina, a lipase sensível a hormônios
irá promover a quebra de triglicerídeos em ácidos graxos.
Hipertrigliceridemia
- Excesso de ácidos graxos livres é captado no fígado, estimulando a
síntese de VLDL.
- Sinalização de insulina normal leva à degradação da ApoB,
proteína do VLDL, mas isto está inibido no diabetes.
Hipertrigliceridemia
- Em resumo...
Lipase
sensível a
hormônio
Non-sterified
free fatty acid
Alterações no LDL
A hidrólise dos Triacilgliceróis:
- O acúmulo de VLDLs favorece a formação LDLs menores e mais
densas.
Cholesterol ester transfer
protein (CEPT): aumentada em
pacientes diabéticos.
Transfere colesterol da HDL para
VLDL.
Alterações no LDL
A hidrólise dos Triacilgliceróis:
- A hiperglicemia gera glicação das LDLs menores e mais densas.
- Uma vez glicado, o LDL fica mais susceptível à oxidação,
favorecendo sua deposição na placa de ateroma..
Alterações no LDL
A hidrólise dos Triacilgliceróis:
- A hiperglicemia gera glicação das LDLs menores e mais densas.
- Uma vez glicado, o LDL fica mais susceptível à oxidação,
favorecendo sua deposição na placa de ateroma..
Alterações no LDL
Lipase
sensível a
hormônio
Non-sterified
free fatty acid
Alterações no HDL
- Níveis de HDL plasmático são reduzidos no diabetes.
- Isso está associado ao aumento da atividade da lipase
hepática, que atua no catabolismo de partículas de HDL.
Com isso tudo...
- Diabetes é um fator de risco muito importante para a
doença cardiovascular.
- Doença cardiovascular é a principal causa de mortalidade
entre diabéticos.
E era isso...
- Dúvidas?
OK, chega...
- Mais sobre estes assuntos no estudo dirigido!