Novos conceitos na
aterogênese acelerada do
paciente renal
Maurilo Leite Jr.
VIII Congresso Mineiro de Nefrologia
25 de abril de 2009
Doença Cardiovascular e
Insuficiência renal crônica
• Hipertrofia ventricular esquerda
• Insuficiência cardíaca
• Hipertensão arterial
• Aterosclerose acelerada
Age and Time on Dialysis are Major Associations with
Carotid Plaques in non-Diabetic HD Patients
Mônica N. Vianna1, Viviane O. Leal1, Marta Turano2, Beatriz
A. Penedo1, Lucio R. Cardoso1, Maurilo Leite Jr.1
1Disciplina
e Serviço de Nefrologia, e 2Serviço de Cardiologia,
Faculdade de Medicina, Hospital Universitário Clementino Fraga Filho,
Universidade Federal do Rio de Janeiro
Prevalência de placa aterosclerótica
35,9%
64,1%
Sem placa
Com placa
Vianna, 2009. J Bras. Nefrol. (subm.)
Parameters
Prevalence
OR
CI 95%
P
Men
0.68
1.14
0.71-1.83
0.830 a
Woman
0.60
> 38 years of age
0.76
28.29
2.68-712.8
0.0009 b
≤ 38 years of age
0.22
> 4 years on dialysis
0.84
5.5
1.02-33.37
0.026 a
≤ 4 years on dialysis
0.45
Vianna, 2009. J Bras. Nefrol. (subm.)
Aterosclerose na IRC
• Aterosclerose – Lesão aterosclerótica
• LDL modificada
• O papel da acidose metabólica
Aterosclerose na IRC
• Aterosclerose – Lesão aterosclerótica
• LDL modificada
• O papel da acidose metabólica
Aterosclerose
Constituintes básicos da parede de vasos sangüíneos:
- células endoteliais
- células musculares lisas
- matriz extracelular: elementos elásticos, colágeno e proteoglicanos.
A aterosclerose é caracterizada por lesões na camada íntima das
artérias chamadas de ATEROMA ou PLACA
FIBROGORDUROSA
F – capa fibrosa
C – núcleo lipídico
L - lúmen
Clara predileção pelos locais de ramificação dos vasos
Placa de ateroma: lesão situada dentro da camada íntima das artérias,
exibindo um núcleo lipídico (colesterol e ésteres de colesterol) circundado por
capa fibrosa.
Aterogênese
Aterosclerose e rim
LDL
HDL
Fatores de risco
tradicionais
+
Inflamação - Estresse oxidativo
Aterosclerose
Doença vascular obstrutiva
Aterosclerose e rim
LDL
HDL
Fatores de risco
tradicionais
+
Inflamação - Estresse oxidativo
+
Aterosclerose
Fatores de risco
não tradicionais
e tradicionais
Insuficiência renal
Doença vascular obstrutiva
Am J Clin Nutr 2004;80:1222–9
Aterosclerose na IRC
• Aterosclerose – Lesão aterosclerótica
• LDL modificada
• O papel da acidose metabólica
LDL e modificações
• LDL nativo
• LDL minimamente modificado
•
•
•
Reconhecido pelo receptor de LDL
Não reconhecido pelo receptor scavanger
Ação pró-inflamatória e pró-apoptótica
• LDL oxidado
•
•
Não reconhecido pelo receptor de LDL
Reconhecido pelo receptor scavanger
LDL(-)
oxLDL
Arterioscler Thromb Vasc
Biol. 2000;20:2281-2287.
De Castellarnau et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:2281-2287.
Oliveira et al, 2006.
“All authors agree that these particles are
cytotoxic on ECs, suggesting that LDL(-) could
affect EC function and be atherogenic. A
relevant role in atherogenesis for this fraction is
supported by the observation that the relative
proportion of LDL(-) is elevated in subjects at
high risk of atherosclerosis.”
Castellarnau et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:2281-2287
Características gerais e perfil lipídico
dos grupos estudados
HD
PD
Control
Parameters
Sex
13F,12M
9F,2M
7F,2M
Age (years)
48.18.4
55.16.3
42.212.5
Causes of CKD
18-SAH, 2-PRD, 5CG
10-SAH, 1-PRD
_
Time of dialysis
(months)
34.720.9
29.812.3
_
Total Cholesterol
(mg/dL)
193.536.1
217.533.7
186.138.3
(HDL-c) (mg/dL)
34.86.9
38.99.6
33.412.5
(LDL-c) (mg/dL)
117.444.1
141.033.1
122.634.4
43.326
37.612.7
30.27.7
216.6130.2
188.863.8
1518.2
(VLDL-c) (mg/dL)
Tryglicerides (mg/dL)
SAH = systemic arterial hypertension; PRD = Polycistic renal disease; CG = Chronic glomerulonephritis
Lobo et al, Nephron Clin Pract 2008;108:298–304
Avaliação antropométrica
Parameters
BMI (kg/m2)
HD
PD
Control
23.13.0
24.74.1
23.83.9
WC (cm)
83.5711.9
8519.7
82.816.1
TSF (mm)
13.45.0*
194.5
18.24.1
AMC (cm2)
27.34.0
28.74.7
294.0
* means
p<0,05 compared to PD and control groups
Lobo et al, Nephron Clin Pract 2008;108:298–304
Lobo et al, Nephron Clin Pract 2008;108:298–304
Conclusions
We conclude that serum concentrations of LDL(-) were higher
in HD than in PD patients, which were higher than those in
healthy subjects. On the other hand, lipid abnormalities are
more present in PD patients.
The lower levels of anti-LDL(-) IgG autoantibodies in HD and
PD patients, as compared to the control group, may represent
increased trapping from immunocomplexes, although larger
studies are needed to confirm these findings.
Mafra et al, Nephrol Dial Transplant (2009)
Mafra et al, Nephrol Dial Transplant (2009)
LDL é retido por proteoglycanos no sub-endotélio
LDL
PGs
Íntima
Interação GAG-LDL:
Evento inicial na aterogênese
•
Wagner WD, Edwards IJ, St Clair RW, Barakat H. Low density
lipoprotein interaction with artery derived proteoglycan: the influence
of LDL, particle size and the relationship to atherosclerosis
susceptibility. Atherosclerosis 75: 49-59, 1989.
•
Williams K, Tabas I. The response-to-retention hypothesis of early
atherogenesis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 15: 551-61, 1995.
•
Camejo G, Hurt-Camejo E, Wiklund O, Bondjers G. Association of
apo B lipoproteins with arterial proteogglycans: pathological
significance and molecular basis. Atherosclerosis 139: 205-22, 1998.
Fixação de LDL em subendotélio
“Electronegative LDL has high affinity to proteoglycans”
“Thus, the extracellular acidification of atherosclerotic lesions could amplify
the deleterious effects of LDL(-), which may play a role in advanced
atherosclerotic lesions, with compartments having acidic extracellular fluid.”
Bancells et al. J. Lipid Res. 2009. 50: 446–455.
Aterosclerose na IRC
• Aterosclerose – Lesão aterosclerótica
• LDL modificada
• O papel da acidose metabólica
A acidose metabólica sistêmica altera a
interação GAG-LDL na matriz
subendotelial das artérias?
Modelo de aterosclerose: coelhos
Grupos:
•
Hiperlipêmico (HL): Ração + óleo +banha + colesterol (0.5%)
•
Acidose (A): Água de beber com NH4Cl à 0.75%
•
HL+A
•
Normal (N)
Dieta e sg
0
sg
1
meses
sg e sacrifício
2
0,5
Interaction between total GAG and LDL
0,4
Insoluble complex formation
0,2
0,1
0
-0,1
turbidity (OD 620 nm)
0,3
0
0,5
A+HL
0,4
A
0,3
N
0,2
HL
0,1
0
2
4
6
8
10
12
-0,1
0
normal
hiperlipemia 1
hiperlipemia 2
normal
hiperlipemia 1
acidemia
hiperlipemia 2
hiperlipidemia+acidemia
2
4
6
8
hexuronic acid (g/mL)
acidemia
hiperlipidemia+acidemia
10
12
14
Total GAG molecular weight range
N
AC+HL AC
HL
HL
(-)
(+)
Interação GAG-LDL é alterada pelo
tamanho da cadeia do GAG
•
Vijayagopal P, Srinivasan SR, Radhakrishnamurthy B, Berenson
GS. Interaction of serum lipoproteins and a proteoglycan from
bovine aorta. J. Biol. Chem. 256: 8234-41, 1981.
•
Mourão PAS, Bracamonte C. The binding of human aortic
glycosaminoglycans and proteoglycans to plasma low density
lipoprotein. Atherosclerosis 50: 133-46, 1984.
•
Cardoso LEM, Mourão PAS. Glycosaminoglycan fractions from
human arteries presenting diverse susceptibilities to
atherosclerosis have different binding affinities to plasma LDL.
Artherioscler. Thromb. 14: 115-24, 1994.
“ ...decreased interaction between the GAGs
and plasma LDL, probably due to decreased
GAGs size.”
Tovar et al, 2006.
Cadeias de GAG com pêso molecular maior
têm maior afinidade com o LDL
LÚMEN VASCULAR
ENDOTÉLIO
TÚNICA MÉDIA
ENDOTÉLIO
Fig.7 – Fotomicrografia da aorta do animal 10 (DIETA NORMAL),
evidenciando intima revestida por camada de células endoteliais
preservadas, sem alterações histopatológicas significativas. (H-E,
60x). No detalhe, em maior aumento, nota-se com maior detalhe o
revestimento endotelial normal (H-E, 250x).
LÚMEN VASCULAR
MACRÓFAGOS INTIMAIS
TÚNICA MÉDIA
Fig.1 – Fotomicrografia da aorta do animal 1 (DIETA
GORDUROSA), evidenciando macrófagos xantomizados intimais,
lesão grau II da AHA. (H-E, 60x)
LÚMEN VASCULAR
MACRÓFAGOS
INTIMAIS
CALCIFICAÇÃO
TÚNICA MÉDIA
Fig.2 – Fotomicrografia da aorta do animal 2 (DIETA GORDUROSA),
evidenciando macrófagos xantomizados intimais, lesão grau II da AHA, e foco
incidental de calcificação na túnica média, do tipo esclerose calcificante de
Monckeberg. (H-E, 60x) No detalhe, fotomicrografia do mesmo campo, na
coloração pelo tricrômico de Masson, evidenciando a localização do foco de
calcificação na túnica média (Masson, 60x).
LÚMEN VASCULAR
ENDOTÉLIO
TÚNICA MÉDIA
Fig.3 – Fotomicrografia da aorta do animal 4 (DIETA NORMAL +
ACIDOSE), evidenciando intima revestida por camada de células
endoteliais
preservadas,
sem
alterações
histopatológicas
significativas. (H-E, 60x)
LÚMEN VASCULAR
TÚNICA MÉDIA
Fig.4 – Fotomicrografia da aorta do animal 4 (DIETA NORMAL +
ACIDOSE), na coloração pela orceína, evidenciando as fibras
elásticas normais da túnica média da aorta. A túnica íntima não
apresenta espessamento, sendo praticamente imperceptível neste
aumento (orceína, 60x).
LÚMEN VASCULAR
MACRÓFAGOS
INTIMAIS
TÚNICA MÉDIA
Fig.5 – Fotomicrografia da aorta do animal 6 (DIETA
GORDUROSA + ACIDOSE), evidenciando macrófagos
xantomizados intimais, lesão grau II da AHA (H-E, 250x).
LÚMEN VASCULAR
PLACA ATEROSCLERÓTICA
CALCIFICADA
TÚNICA MÉDIA
Fig.6 – Fotomicrografia da aorta do animal 5 (DIETA GORDUROSA
+ ACIDOSE), evidenciando placa aterosclerótica bem constituída,
com centro calcificado (H-E, 60x).
A acidose metabólica, de alguma forma, pode
predispor à maior retenção de LDL pelos GAGs,
através de uma manutenção de cadeias maiores
destes últimos.
Acidose crônica pode interferir na estrutura de GAGs
em pacientes renais crônicos, levando a uma maior
interação com o LDL, contribuindo para acentuação
do processo aterogênico nesta população.
LDL é retido por proteoglycanos no sub-endotélio
LDL
PGs
Íntima
Morgan et al, FEBS Lett 333: 275-9, 1993
Considerações finais
•
LDL (-) é pró-inflamatória e aterogênica
•
Pacientes renais crônicos possuem LDL (-)
elevada
•
Suplementação com Vit. E diminui LDL (-)
•
Fixação de LDL no subendotélio acentuada na
acidose, particularmente LDL (-)
•
Controle rígido da acidose metabólica benéfico
Agradecimentos
Ana Maria Tovar
Julie Calixto Lobo
Beatriz Amado Penedo
Ana Helena P. Correia
Paulo A.S. Mourão
Cesônia A. Martinusso
Alyson Rosario Jr.
Monica Vianna
Marta Turano
Viviane Leal
Denise Mafra
Felipe Rizzetto
Renata Lima
Daniela Mattos Grosso
Dulcinéia Saes Parra Abdalla
Inah Pecly
Edney Rangel
André Luis Barreira
Insuficiência renal crônica
Aterogênese acelerada
Desnutrição
•
•
•
•
•
•
Inflamação
Fatores de risco não tradicionais
Hipertensão
Diabetes
ACIDOSE
Genética
Tabagismo
Outros fatores de risco tradicionais
Experience with Oral Bicarbonate
Supplementation in CAPD
Patients:
A Simple and Cost-Effective Maneuver
to Improve Nutritional Status
Lima RC, Barreira AL, Ferraz L, Ornellas JF, Leite M Jr.
Disciplina de Nefrologia, Universidade Federal do Rio de Janeiro
Efeito sobre o pH sérico
*
7,5
pH
7,4
7,3
7,2
* p = 0,0002
0
90
180
Dias
Lima et al. J Am Soc Nephrol. 2003; 14:503
Efeito sobre o HCO3 sérico
31
*
29
27
25
23
21
19
17
15
0
* p=0,006
90
Days
180
Lima et al. J Am Soc Nephrol. 2003; 14:503
Suppl.
No suppl.
*
250
Transferin (mg/dL)
200
150
100
50
0
0
*
p < 0,004
90
180
Days
Lima et al. J Am Soc Nephrol. 2003; 14:503A.
Journal of Renal Nutrition, 2009 (In press)
The cutoff point for creatinine clearance, i.e., the level
at which the association with acidosis begins to
strengthen, was 31.8 mL/min. This level, as assessed
by the receiver operating characteristic curve (Fig. 2),
had a sensitivity of 86.7% (95% confidence interval [CI],
59.5% to 98.0%) and a specificity of 86.7% (95% CI,
59.5% to 98.0%).
Leal et al, Journal of Renal
Nutrition, 2009 (In press)
Control cells
200x
320x
LDL 50µg/ml added 60 hours before fixation
200x
320x