UICC
HPV e
CÂNCER
CERVICAL
CURRÍCULO
UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum
Chapter 4. Immunoprevention of HPV infections
Prof. Margaret Stanley PhD
Slide
01
Capítulo 4.
Imunoprevenção de infecções de HPV
Prof. Margaret Stanley PhD
Diretor de Pesquisa, Departamento de Patologia
Universidade de Cambridge, Reino Unido
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02
Respostas imunológicas e o HPV
• Como são geradas respostas imunológicas
• Como o HPV infecta e passa desapercebido do
reconhecimento imunológico
• Por que as vacinas contra o HPV são eficazes
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03
A imunidade é uma parceria:
A cooperação no sistema imunológico
Imunidade inata
Sinais de perigo:
por exemplo, morte
celular, vírus
Imunidade adaptativa
Célula mediada
TLR
Apresentação do
antígeno
células
• Sem memória
• Sem especificidade
do antígeno
• Ativado pela morte
celular
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Ativação das
respostas
imunológicas
adaptativas
Humoral
• Especificidade do
antígeno
• Morte citotóxica
• Neutralização do
patógeno por
anticorpos
• Memória de longo
prazo
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04
Respostas imunológicas
adaptativas
Célula mediada
Humoral
CD4
Th1
CD8
CTL
Citocinas
(IFN-gama)
CD4
Th2
CC40/CD40L
Citocinas
(IL-4, IL-13)
Célula B
NK*
Macrófagos
Ativados *
IgM
IgG
IgA
IgE
Y
* Efetores inatos aumentados e ativados pelas respostas adaptativas
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Y
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05
Células de apresentação do
antígeno (APC)
• Uma marca de APC: capacidade de absorver proteína,
processar fragmentos, carregar MHC e apresentar este
complexo na superfície celular aos linfócitos do sistema
imunológico adaptativo
• Os receptores do tipo Toll (TLR) ajudam a identificar a
origem do patógeno.
Célula dendrítica
(parenteral)
complexo
peptídeoMHC
Célul
aB
Endofagocitose
do antígeno
Célula de Langerhans
(epitelial)
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Receptor
da célula
B
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06
Funções da APC
• Patógenos ingeridos
• Apresentam receptores como os receptores tipo Toll
(TRL) que alertam a células das infecções
• Apresenta os complexos peptídos-MHC às células-T
• Apresentam sinais para diferenciação da célula T
TLR
MHC II
APC
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07
Células T auxiliares:
ativadores imunológicos adaptativos
A diferenciação das células
T depende dos sinais
recebidos da APC e da
citocina resultante
secretada
Resposta
celular
Th1
CD4
Células
citotóxicas
IFN-
TCR
CD4
Naïve
Célula T
CD4
Resposta
Humoral
TCR
Th2
As células T auxiliares
naive carregam o marcador
CD4, um receptor da célula
T monoclonal e ainda não
são comprometidas a uma
linhagem auxiliar T
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CD4
TCR
Célula B
IL-4
IL-10
IL-13
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08
Ativação e diferenciação de
células T helper
Assinatura
molecular do
patógeno
TLR
Citocinas
do TH1
Th1
IFN-
Endocitose
do patógeno
CD4
Naïve
Célula T
CD4
APC
MHC II TCR
Citocinas e quimiocinas
do Th2
CD4
Células T CD4 naive primitivas e a iniciação das
respostas da célula T helper de CD4
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Th2
Il-4
IL-10
IL-13
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09
No nódulo linfático
Apresentação inicialY
TLR
Y
Célula plasmática
que secreta anticorpo
BCR
Célula B
CC40/CD40L
Th2
Célula B de Memória
Antígeno experimentando a célula T
BCR = Receptor da célula B
TRL = receptor do tipo Toll
Células B naive primitivas, célula T helper e a
geração de células plasmáticas que secretam
anticorpo
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10
Respostas imunológicas
adaptativas
• A ajuda da célula Th2 para as células B é crucial em:
- Trocas de classe: determina o tipo (IgG, ...)
- A quantidade de anticorpo secretada ditada pelas
citocinas do Th2, são por sua vez reguladas por:
- tipo de antígeno
- dose do antígeno
- adjuvante
- via de administração
• A geração da memória e da eficiência da célula B da
resposta para memorizar um antígeno sob o controle das
células Th2 de memória
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11
Respostas imunológicas adaptativas
Célula B
• Dois tipos de células B
- Células B de memória: responsáveis pela resposta de
memória sobre a exposição do antígeno
- Células plasmáticas B: secretam constantemente o
anticorpo durante, pelo menos, uma década
Célula B de Memória
Célula B
A célula B única,
quando exposta a um
antígeno específico
produzirá muitas
células B
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Y
Y
Y
Y
Células plasmáticas
de longa vida
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12
Ciclo de infecção do HPV
As células carregadas de
vírus prontas para
descamação e infecção de
indivíduos naive
Partículas do vírus
montadas
Os genomas do
vírus em 1000
por célula
Células diferenciadas
E e L genes
do vírus expressos
Amplificação do DNA
viral em células que
não se dividem
Células em divisão
Apenas os genes E
são expressos
Níveis muito baixos
de proteína são
produzidos
O vírus e a célula se
replicam juntos
O vírus infecta o
queratinócito basal primitivo
em poucas (<10)
cópias/célula
Sem viremia, sem citólise ou morte, ciclo infeccioso longo
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13
Ciclo de infecção de HPV de alto risco
• Resposta de regulação reduzida pelo interferon dos
genes E7 e E7
• Níveis muito baixos de proteína, sem viremia
• Sem morte celular, sem inflamação
• Na ausência de inflamação
- Os ceratinócitos não secretam
Citocinas pró-inflamatórias
- Sem ativação das células
de Langerhans (LC) e/ou de células
dendríticas (DC) do estroma
- Sem estímulo para ativação de DC,
migração, processamento do antígeno
e apresentação
LC
DC do estroma
HPV invadem a resposta imunológica inata e retardam a
ativação da imunidade adaptativa
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14
Curso Natural da Infecção Genital por
HPV
Infecção
Primeira
Lesão
Incubação
Muito variável
Soroconversão
Média de tempo
9 Meses
Resposta
imunológica
mediada pela
célula
Remissão
clínica
sustentada
DNA Negativo
Regressão
da lesão
(de 1 a 6 a ? meses)
DNA negativo
DNA Positivo
HPVs de alto risco levam mais tempo para serem
depurados que os de baixo risco
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Doença
resistente ou
recidiva
DNA Positivo
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15
Infecções Genitais Naturais do
HPV
• A infecção é comum, mas a maioria se resolve
• A resolução é devido à resposta imunológica mediada por
célula para as proteínas iniciais.
• Uma resposta imunológica bem sucedida pode ser
acompanhada pela soroconversão e pelos anticorpos à
proteína do capsídeo L1
• Baixos níveis de anticorpo devido às partículas do vírus
são retiradas das superfícies do epitélio escamoso e
apresentam pouco acesso aos vasos sanguíneos e
linfáticos menores
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16
Lesões cervicais e infecção
Junção escamo-colunar
Colo do útero/
vagina normal
Metaplasia escamosa
• Um microtrauma ao epitélio expõe a membrana basal à
qual o HPV se liga antes de entrar no ceratinócito
• A desnudação epitelial resultará na exudação e no acesso
rápido dos IgG sérico para as partículas do vírus
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17
Vacinas de VLP
• Eficácia na geração de níveis altos de anticorpo
- Os VLP são injetados por via intramuscular, resultando
em bom acesso aos nódulos linfáticos e no sistema linfa
de drenagem, onde as respostas do anticorpo são
iniciadas e as células de memória se desenvolvem
- VLP são muito imunogênicos, ativando as APC e as
células B e T
• Os anticorpos dominantes são neutralizantes e específico
para os tipos
- Os anticorpos de reação cruzada e neutralização
cruzada são possíveis para proximidade relacionada
aos tipos de HPV
• Os anticorpos persistem por, pelo menos, 6 anos depois
da imunização
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100000,
0
HPV 16
Soropositividade ≥98%
10000,
0
ED 50
18
As respostas totais do anticorpo com
vacina bivalente em mulheres jovens
1000,
0
100,
0
Infecção natural
10,
0
1,
0
0
7
12
18
de 25 de 33 de 39 de 45 de 51 de 57 de 63 de 69 de 75
a 32 Tempo
a 38 ade
44Acompanhamento
a 50
a 62
a 68
a 74
a 76
a 56
(meses)
100000,0
HPV 18
10000,0
ED 50
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Soropositividade ≥98%
1000,
0
100,
0
Infecção natural
10,
0
1,
0
0
7
12
18
de 25 de 33 de 39 de 45 de 51 de 57 de 63 de 69 de 75
a 62 a 68 a 74 a 76
a 32 Tempo
a 38 a de
44 a 50
a 56
acompanhamento (meses)
A titulação determinada sobre o HPV-16/18 usando um ensaio de pseudoneutralização
Pacientes positivas para ELISA / Negativas para DNA
Adaptado de Dessy F et al. Apresentação IPC 2007: RESUMO 5B-01
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19
Anticorpos neutralizantes em
meninas, meninos e mulheres com
vacina quadrivalente
Mulheres de 10 a 15 anos de idade
Homens de 10 a 15 anos de idade
Mulheres de 16 a 23 anos de idade
Soroprevalência de 99,7 a 100%
*MGT =- média geométrica das titulações
Block S, Nolan T, Sattler C et al. Pediatrics. 2006;118(5):2135 2145.
GARDASIL™ Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA.
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Níveis de anticorpo ao HVP 16 com
vacina bivalente em mulheres
20
15–25 anos
Estudo de
15–25
eficáciaanos
26–35 anos
36–45 anos
46–55 anos
10000
Pelo menos, 8
vezes mais alta
que a infecção
natural
GMT (EU/ml)
1000
100
Infecção
Natural
10
1
0
7
12
18
24
39–44
Meses
51–56
63–64
de 75
a 76
Interrupção do ensaio: 8 EU/ml
Adaptado de Harper DM et al. Lancet 2006; Apresentações: Gall S. AACR, 2007;
Schwarz TF Eurogin, 2007; Wheeler C, ESPID, 2008
Cervarix™ Glaxo SmithKline, Rixensart Belgium
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