12 anos!
Infecção neonatal e neurodesenvolvimento em
recém-nascidos muito pré-termo aos 5 anos de
idade
Neonatal Infection and 5-year Neurodevelopmental Outcome of Very Preterm Infants
Ayoub Mitha, Laurence Foix-L'Hélias, Catherine Arnaud et al (França)
Pediatrics 2013;132;e372
Apresentação: Karina Guimarães; Gabriela Ferreira
Coordenação: Paulo R. Margotto
Escola Superior de Ciências da Saúde, a Escola de Medicina da Secretaria de Estado de Saúde do Distrito Federal,
fundada em 10 de setembro de 2011
www.paulomargotto.com.br - Brasília, 10 de setembro de 2013
• O QUE É CONHECIDO A RESPEITO DESTE ASSUNTO: Infecções neonatais são
complicações frequentes nos recém-nascidos muito prematuros que já são de alto
risco para desabilidades neurológica e cognitiva. Poucos estudos tem feita a
associação entre infecções neonatais e o desfecho do neurodesenvolvimento.
Aqueles que o fizeram avaliaram as crianças somente na idade até 22 meses
Introdução
• Os recém-nascidos (RN) muito pré-termo tem alt0 risco para um deficiente
neurodesenvolvimento, incluindo atraso cognitivo e psicomotor (1);
• A paralisia Cerebral é a sequela motora mais grave e
comum (80-90/1000
nascimento de RN muito pré-termo) (1-3);
• A lesão na substância banca, identificada tanto pela ressonância magnética (RM) ou
pelo ultrassom (US) craniano, é uma poderosa preditora de paralisia cerebral nestes
RN (4-6);
• A infecção perinatal e a inflamação tem sido identificados como fatores de risco
para a lesão da substância branca (7-10);
• Os RN prematuros de mães com corioamnionite tanto clínica como histológica são
de risco para um neurodesenvolvimento l adverso, com risco particularmente alto
de paralisia cerebral (11);
• Os RN muito pré-termos apresentam maior risco para a infecção: >50% dos RN
<1000g apresentam infecção, tanto clínica como comprovada, com alta mortalidade
(20-40%) (13-15);
Objetivo do Estudo
• Estudos de seguimento tem demonstrado a associação entre inflamação, lesão na
substância branca e paralisia cerebral (16-19);
• No entanto, poucos estudos focalizaram a possível associação entre infecções
neonatais e o neurodesenvolvimento.
Avaliar o impacto das infecções neonatais no
neurodesenvolvimento aos 5 anos de idade em um grande coorte
de recém-nascidos muito pré-termos
Métodos
• Tipo de estudo: Coorte
(EPITAGE (Etude Epidémiologique sur les Petis Ages Gestationnels21 )
• População Estudada: Nascidos vivos com idade gestacional entre 22 e 32 semanas
• Período e Lugar : 1 janeiro de 1997 a 31 dezembro 1997, 9 regiões/Maternidades da
França
• Para 2 regiões 50% dos pré termos nascidos com 32 semanas foram selecionados
randomicamente
(Figura 1)
Fig.1
Infecção Neonatal
• Questionários
• Dois tipos de infecções estudadas
-
Pós Natal (Horiz/ adquirida)
Materna (Vertical)
1) Não há infecção
2) Infecção confirmada
3) Provável
4) Colonização
Algumas Definições
• Sepse Precoce : transmissão vertical – infecção confirmada de origem materna nos
registros;
• Sepse Tardia: aquisição pós-natal de infecção (Horizontal) com antibioticoterapia
registrada por pelo menos 7 dias;
• Paralisia Cerebral (European Cerebral Palsy Network) : 2 dos seguintes –
postura/movimentação anormal, tônus aumentado, hiperreflexia
Informações sobre as Mães e os RN
• Os dados foram obtidos a partir de questionários em cada Maternidade
• Mães: corticoesteróide antes do parto, ruptura prematura de membranas, hemorragia
materna, trabalho de parto prematuro, tipo de gravidez;
• RN: gênero, idade gestacional, pequeno para a idade gestacional , tempo de uso de acesso
venoso central, anormalidades ao US craniano;
• US craniano periódicos
- ANORMALIDADES
-Maiores/Moderadas :
- leucomalácia periventricular, hemorragia parenquimatosa periventricular, hemorragia
intraventricular com dilatação ventricular ou dilatação ventricular isolada ou ecodensidade
>14 dias
-Menores: hemorragia intraventricular sem dilatação,
hemorragia na matriz germinativa
NEURODESENVOLVIMENTO
• Aos 5 anos de idade: avaliação de profissionais especializados
• Questionários com seguintes itens
a)Exame Neurológico- tônus, reflexos, postura, movimentação
- Avaliação de Paralisia Cerebral (pelo menos dois dos anteriores)
- 1769 crianças que foram pré-termos extremos (78% sobreviventes)
b) Cognição –Bateria de exames avaliatórios de Kaufman
-pontuação do processamento mental (MP), equivalente ao QI
MPC < 70 : dano cognitivo severo
-exclusão dos que não concluíram
(o MPC esteve disponível em 1495 (66%) das crianças que sobreviveram aos 5 aos de
ANÁLISE ESTATÍSTICA
• Foram estudados a associação entre características maternas e neonatais e as
infecções e o desfecho neurológico 9paralisia cerebral e o escore MPC, ou seja
escore de cognição)• Estudo para exclusão de fatores confundidores, através da utilização de modelos de
regressão logística para analisar a relação entre infecções neonatais e desfechos do
desenvolvimento neurológico
• As associações foram quantificadas usando-se a OR e 95% de certeza para o intervalo
de confiança ;
• A analise do MPC foi repetida após exclusão das crianças com PC
• P<0.05 foi considerado significativo
• Sofware usado na análise: Stata versão 11(Stata Corp, College Sattion, TX)
Resultados
•
-
2665 RN muito pré-termos vivos :
Sepse precoce isolada (sem associação com sepse tardia): 139 (5%)
Sepse tardia isolada (sem associação com sepse precoce): 752 (28%)
Sepse precoce + sepse tardia: : 64 (2%)
Resultado Bacteriológico conhecido 84% sepse precoce
75% sepse tardia
- Organismos mais frequentes:
Sepse precoce : Estreptococo do grupo B (34%) e Escherichia coli (33%)
Sepse tardia: Estafilococos coagulase negativo(46%) e Staphylococcus aureus (20%)
• Para o status cerebral e a avaliação cognitiva, os RN que estavam vivos mas não
completaram o seguimento tiveram leve aumento da idade gestacional e menor
nível educacional materno do que aqueles que completaram o seguimento
• Não houve diferenças em termos de infecção (sepse precoce e sepse tardia), uso de
esteróide pré-natal, sexo, pequeno para a idade gestacional ou lesões cerebrais
(Tabela 1)
As características maternas e neonatais diferiram entre os grupos com sepse precoce e
tardia
• Sepse precoce: maior frequência de ruptura prematura de membranas
• Sepse tardia: mais frequente em recém-nascidos pequenos para a idade gestacional
• As taxas de sepse precoce e tardia aumentaram quanto menor a idade gestacional
(Tabela 2)
• A paralisia cerebral foi encontrada em 157 (9%) dos 1769 crianças com status
cerebral conhecido e 177(12%) de 1495 crianças com escore d severa deficiência
cognitiva;
• As características materna e neonatal diferiram quanto à paralisia cerebral e escore
de cognição;
• A paralisia cerebral foi significativamente mais frequente nos casos de trabalho de
crianças masculinas;
• Severa deficiência cognitiva foi significativamente mais frequente nos casos de baixo
nível educacional materno e em crianças de multíparas;
• Tanto a frequência de paralisia cerebral como severa deficiência cognitiva
aumentaram assim que a idade gestacional diminuísse;
(Tabela 3)
PARALISIA CEREBRAL E INFECÇÃO NEONATAL
Considerando ambas a sepse precoce e tardia , as crianças com sepse tardia isolada
ou associada com sepse precoce e sepse tardia, o risco de paralisia cerebral foi
maior em relação às crianças não infectadas
EOS: sepse precoce/ LOS: sepse tardia
COGNIÇÃO E INFECÇÃO NEONATAL
Não houve associação entre infecção neonatal e severa deficiência cognitiva antes ou
após o ajuste
EOS: sepse precoce/ LOS: sepse tardia
Discussão
• Este estudo evidenciou maior risco de paralisia cerebral aos 5 anos de idade se infecção neonatal
presente, principalmente se sepse precoce e sepse tardia e sepse tardia, isoladamente; não houve
associação com a sepse precoce após ajuste, provavelmente devido a falta de poder estatístico;
• Não foi encontrada associação entre infecção neonatal e déficit cognitivo;
• Este estudo foi baseado em dados da coorte EPITAGE, um dos maiores estudos com base
populacional, com grande acurácia na determinação da idade gestacional (ultrassom precoce);
• Dados médicos disponíveis por 5 anos em mais 3/4 dos RN muito prematuros e escore cognitivo
em cerca de 2/3;
• Taxa de seguimento significativa se considerado: número de crianças investigadas, dispersão
geográfica, mudanças frequentes de pais com crianças pequenas;
- Taxa de seguimento: similar a outros estudos populacionais;
- Estudos em que investigações complementares foram conduzidas em crianças inicialmente com
perda de seguimento demonstram pior prognóstico ( déficit cognitivo subestimado? Perda de
seguimento mais comum em crianças socialmente desvantajadas).
- Crianças perdidas no seguimento tiveram maior idade gestacional, mas não houve diferença entre
paralisia cerebral entre os dois grupos, razão pela qual qualquer interferência na avaliação da
paralisia cerebral provavelmente seja pequena.
Discussão
• Este é o primeiro estudo com foco na associação de infecção neonatal e
desenvolvimento neurológico em crianças muito prematuras.
• Stoll et al(8): Estudo de coorte (6093 crianças de extremo baixo peso) não infectadas
versus com infecções clínicas isoladas, sepse, sepse e enterocolite necrosante,
meningite com ou sem sepse demonstrou maior risco de desenvolvimento
neurólogico adverso no seguimento de 18 a 22 meses de idade corrigida, incluindo
paralisia cerebral (OR:1,4-1,7),baixo índice de desenvolvimento mental (OR:1,3-1,6) e
psicomotor na Escala Bayley (OR:1,5-2,4);
• Estudo de coorte nacional suíça (20): 541 prematuros extremos nascidos de 24 – 27
sem de IG, maior risco de paralisia cerebral em acompanhamento aos 2 anos de
idade corrigida se sepse comprovada (OR:3,23;IC;1,23-8,48);
• Ambos estudos: desenvolvimento neurológico avaliado em infância precoce →
preditor sabidamente mais fraco que a longo prazo.
Discussão
• Não houve associação de severo déficit cognitivo e infecções neonatais;o mecanismo
subjacente do déficit cognitivo é mais complexo, provavelmente envolvendo a combinação
de lesão cerebral, persistente inflamação e mudanças epigenéticas resiltando na deficiente
matuiração cerebral e desenvolvimento (30);
• Estudos em animais tem mostrado relação entre citocinas, hipotensão e lesão na substância
branca (31-33);
• Estudos em prematuros: relação entre níveis de citocinas inflamatórias e dano à substância
branca (34,35) (sabidamente associado à paralisia cerebral(4,6));
• Glass et al(36) relataram a associação entre lesão progressiva da substância branca e
exposição a múltiplos episódios de infecção com cultura positiva;
• Chau et al (37) evidenciaram que a infecção, mesmo sem cultura positivas constitui um
importante fator de risco para amplas anormalidades no desenvolvimento do cérebro nos RN
prematuros;
• A frequência de sepse precoce difere consideravelmente nos estudos variando de 1% a 15%.
• Neste estudo taxa de sepse precoce de 8% provavelmente se deva ferramenta diagnóstica
menos específica se comparada a outros estudos);
• A frequência de sepse tardia foi de 31%, consistente estudos publicados (21-66%)12,38.39,
mesmo não usando critérios altamente específicos.
Conclusão
• Originalidade do estudo: uso de indicador combinando os 2 tipos de infecção
neonatal em relação a paralisia cerebral e déficit cognitivo aos 5 anos de idade.
• Maior risco de paralisia cerebral em casos de infecção neonatal é consistente com os
efeitos neurotóxicos de mediadores infecciosos e inflamatórios na substância branca,
especialmente se sepse precoce e sepse tardia;
• Sugestão: Redução das taxas de infecção neonatal visando melhor
neurodesenvolvimento das crianças muito prematuras.
• O QUE ESTE ESTUDO ADICIONA: Este estudo avaliou os efeitos respectivos da
sepse precoce e sepse tardia nas suas associações com o neurodesenvolvimento
aos 5 anos. Os autores identificaram um significante e cumulativo risco de paralisia
cerebral quando ocorrem episódios de sepse precoce e tardia
ABSTRACT
REFERENCES
Portanto...
Aos 5 anos, ex-prematuros entre 22 e 32 semanas que apresentaram sepse
precoce e sepse tardia ou somente sepse tardia, apresentaram
significativamente 2,3 e 1,7 vezes mais paralisia cerebral, respectivamente
(este é o primeiro estudo com foco na associação de infecção neonatal e
desenvolvimento neurológico em crianças muito prematuras). O estudo de Chau
et al (2012) mostrou que infecção, mesmo sem cultura positiva constitui um
importante fator de risco para amplas anormalidades no desenvolvimento do
cérebro nos RN prematuros. Este maior risco de paralisia cerebral em casos de
infecção neonatal é consistente com os efeitos neurotóxicos de mediadores
infecciosos e inflamatórios na substância branca, especialmente se sepse
precoce e sepse tardia.
MENSAGEM
Reduzindo as taxas de infecção neonatal, com certeza
estaremos contribuindo com o melhor
neurodesenvolvimento das crianças muito prematuras.
Consultem também!
Infecção pós-natal está associada com amplas anormalidades no desenvolvimento
cerebral em recém-nascidos prematuros
Autor(es): Chau V et al. Realizado por Paulo R. Margotto
• A infecção pós-natal, mesmo sem uma cultura positiva, é um importante fator de
risco para anormalidades generalizadas no desenvolvimento do cérebro tanto do
ponto de vista metabólico como microestrutural.
• Estas anormalidades ultrapassam as aparentes lesões cerebrais com a RM
convencional, como a lesão na substância branca.
• A evidência que a infecção pós-natal é um importante fator de risco para o
desenvolvimento cerebral alterado tem implicações clínicas diretas e críticas, devido
à natureza tratável e evitável desta condição.
Infecções pós-natais recorrentes são associadas com lesão progressiva da substância branca em
recém-nascidos prematuros
Autor(es): Glass HC et al. Apresentação: Isabel Paz, Joaquim Bezerra, Lucas Queiroz, Paulo R.
Margotto
• Infecções com cultura positiva recorrentes continuaram associadas a
lesão progressiva de substância branca mesmo após ajuste para Idade
Gestacional (OR: 8,3; 95% IC: 1,5 – 45,3; p=0,016)
• Associação com doença pulmonar crônica não apresentou significância
estatística após o mesmo ajuste
Patogênese da associação é desconhecida
• Infecção em SNC: invasão direta de microorganismos (?)
• Infecções em outros sítios: Agressão a préoligodendrócitos por radicais livres e citocinas
inflamatórias, em períodos de isquemia e reperfusão
• Estudos em prematuros mostram relação entre os níveis
de citocinas inflamatórias e lesão de substância branca
(Hansen-Pupp et al; Ellison et al)
OBRIGADO!!!!
PARABENS ESCS PELOS SEUS 12 ANOS E QUE
CONTINUE SENDO ESCS!
Dra. Márcia Pimentel de Castro, Dda Karina Guimarães e Dr. Paulo R. Margotto