Aspergilose cutânea severa refratária a
anfotericina B e o sucesso no tratamento
com voriconazol em dois lactentes
prematuros com extremo baixo peso
(Severe primary cutaneous aspergillosis refractory to amphotericin
B and the successful treatment with systemic voriconazole in two
premature infants with extremely low birth weight)
K Frankenbusch1, F Eifinger1, A Kribs1, J Rengelshauseu2 and B Roth1
1Department of Per¨inatology, University Hospital of Cologne, Cologne,
Germany and 2Department of Internal Medicine VI, Clinical
Pharmacology and Pharmacoepidemiology, University of Heidelberg,
Bergheimer, Heidelberg, Germany
J Perinatol2006;26:511-514
Apresentação: Bruno Alves Rodrigues
Coordenação: Paulo R. Margotto
www.paulomargotto.com.br
Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF
Introdução


Aspergilose cutânea primária é uma infecção
fúngica rara em lactentes prematuros que pode
causar extensa destruição tecidual e
subseqüente injúria sistêmica levando a falha
multi orgânica e morte.
O antifúngico clássico utilizado no tratamento
não previne a disseminação típica da infecção,
a qual inicialmente limita-se a lesões na pele.



A anfotericina B lipossomal é a droga de
escolha nesses pacientes;vários estudos
indicam que uma quantidade significativa de
espécies de Aspergillus são refratárias a
anfotericina B.
Há alguns anos o voriconazol tem sido
introduzido como agente de escolha no
tratamento de infecções fúngicas graves.
Nos estudos in vitro o variconazol tem
mostrado grande eficácia contra o Aspergillus.

Em uma comparação teste em pacientes
adultos imunodeficientes, o voriconazol
mostrou-se superior a anfotericina B em
relação a resposta clínica e sobrevivência.
Relato de caso
Caso 1





Lactente prematuro sexo feminino
Nasceu com 24 semanas de gestação e
pesando 600g
Apgar: 8/ 1min, 9/ 8 min e 9/ 10min
Antibioticoterapia sistêmica iniciada:
Gentamicina, mezlocilina
Profilaxia antifúngica: Fluconazol (3mg/Kg a
cada 3 dias) após colocado cateter venoso
central no 3° dia de vida.




No 5° dia de vida (DDV) a criança apresentou
colonização periumbilical
Crescimento de de Aspergillus fumigatus
Terapia iniciada com Anfotericina B lipossomal
(1mg/Kg/dia aumento para 3,5mg/kg/dia até °6
dia com acréscimo de 0,5mg/Kg)
Lesões resolvidas sem seqüelas.




No 15° DDV houve o aparecimento de no placa
eritematosa em região escapular esquerda.
Apresentou novamente A. Fumigatus
Iniciado voriconazol intra-venoso (iv) no 29º
DDV e terapia tópica com violeta de genciana e
ciclopiroxolamina.
Após 7 dias de tratamento as placas reduziram
(36° DDV) e todas as culturas foram negativas
para Aspergillus.



No 43 DDV a medicação iv foi trocada para oral
A dose foi aumentada depois de 12 dias de
tratamento VO devido a persistência de
pústulas abaixo do tecido
Todo o antifúngico foi retirado no 55° dia de
tratamento (83° DDV) deixando apenas
pequena cicatriz em região escapular esquerda
Na Tabela a seguir, Curso da Terapia
Curso da Terapia no Paciente 1
Caso 2



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
Lactente prematuro masculino
Nasceu com 23 semanas de gestação,parto
cesárea, (infecção amniótica) pesando 540g
Apgar: 9/1min, 9/5min, 9/10min
Iniciado antibioticoterapia sistêmica
gentamicina e mezlocilina.Antibiótico profilático
com vancomicina
Profilaxia antifúngica com fluconazol






No 5° DDV foi colocado catéter venoso central
No 7° DDV foi encontrado lesões na pele em
região umbilical, em abdome inferior e perna
esquerda
O antifúngico foi trocado para anfotericina B
lipossomal
As lesões disseminaram para o tórax (anterior),
todo o abdome e perna esquerda
Cultura mostrou Aspergillus niger
No 12° DDV foi iniciado voriconazol i.v
Medicação tópica com violeta de genciana e
ciclopiroxolamina
 No 24° DDV as lesões no abdome diminuíram e
as culturas foram negativas para Aspergillus
 No 24° DDV a terapia i.v foi trocada para v.o
 No 40° DDV a medicação foi retirada restando
pequena cicatriz no abdome
A seguir, figura do paciente e na tabela, o curso
da terapia

Paciente 2
Curso da Terapia no Paciente 2
Farmacologia clínica

Devido a falta de dados da farmacocinética em
lactentes prematuros e a variabilidade
individual do nível voriconazol no plasma, o
ajuste foi baseado na resposta clínica.
Discussão



Os dois pacientes apresentaram aspergilose
cutânea primária confirmado pela cultura de
laboratório, foram refratárias ao tratamento com
anfotericina B.
Foram tratados com voriconazol obtendo-se
sucesso, sem apresentar efeitos colaterais
significantes
As lesões foram resolvidas sem intervenção
cirúrgica deixando apenas pequena cicatriz
A disseminação sistêmica foi prevenida com
sucesso nos dois casos

Os dados disponíveis dos dois pacientes não
puderam mostrar o mecanismo do êxito no
tratamento, mas algumas razões levam a crer
que foi o voriconazol:
1. Nos dois pacientes, 2 semanas após a
mudança da terapia antifúngica convencional
para voriconazol e tratamento tópico,
apresentaram grande melhora e culturas
negativas

2.
3.
4.
A infiltração tecidual do Aspergillus era profunda
nos dois pacientes, apenas a terapia sistêmica com
voriconazol poderia alcançar a infecção naquele
nível.
Nos estudos in vitro o voriconazol apresentou alta
atividade antifúngica, interrompendo a síntese da
membrana plasmática fúngica, essencial na
proliferação
Estudos clínicos tem mostrado que o voriconazol é o
único antifúngico efetivo no tratamento de infecções
fúngicas invasivas em imunocomprometidos
pediátricos e adultos



O tratamento tópico também contribuiu para a
cura, entretanto a ciclopiroxolamina é restrita a
colonização da superfície da pele
A combinação de ciclopiroxolamina e violeta de
genciana secaram a pele tornando o ambiente
desfavorável crescimento fúngico.
Na literatura não foi validado uma faixa
terapêutica para o voriconazol em neonatos e
lactentes prematuros.



No estudo a manutenção da dosagem de
4mg/Kg/dia foi clinicamente efetivo.
Foi trocado para terapia oral e mantido até a
completa resolução.
No ponto de vista do autor o nível sérico não
está diretamente relacionado a melhora ou
toxicidade pois o voriconazol possui alta
biodisponibilidade

A dosagem pode ser titulada de acordo com a
resposta clínica e o monitoramento do nível
plasmático para evitar toxicidade ao organismo.
Abstract

Primary cutaneous aspergillosis is a rare, life-threatening,
infectious complication in premature infants that may result in
fulminant sepsis and subsequent multi-organ failure. In the past
decade, the incidence of primary aspergillosis has increased
significantly, whereas the high morbidity and mortality of
invasive aspergillosis remains unaltered. In vitro studies reveal
that more and more Aspergillus species seem to be refractory
to the classical treatment with fluconazole or amphotericin B.
This case report presents two extremely low birth weight infants
(ELBW) with primary cutaneous aspergillosis, which was
refractory to amphotericin B. Both patients were successfully
treated with systemic voriconazole, an extended-spectrum
triazole antifungal, supported by topical care. This paper
provides the clinical manifestation, diagnostics and
pharmacotherapy of primary cutaneous aspergillosis, as well as
pharmacokinetic aspects of voriconazole in ELBW infants.
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