DOENÇAS AMBIENTAIS
E MULTIFATORIAIS
Genética Humana
Profa. Dra. Ana Elizabete Silva
Departamento de Biologia
PERDAS GESTACIONAIS
 ~15% das gestações reconhecidas
terminam em aborto
 Causas cromossômicas: 50 - 60% dos
abortamentos espontâneos
DEFEITOS CONGÊNITOS
(3-5% dos recém-nascidos vivos apresentam algum
defeito congênito)




Causas genéticas: 15 - 20%
Fatores ambientais: 7 - 10%
Multifatorial: 20-25%
Causa desconhecida: >50%
TERATOGÊNESE HUMANA
Agente teratogênico: qualquer substância,
organismo, agente físico ou estado de
deficiência que, estando presente durante a
vida embrionária ou fetal, produz uma
alteração na estrutura ou função do concepto.
Agente mutagênico: altera o material genético
das células germinativas e/ou somáticas
DEFEITO CONGÊNITO (BIRTH
DEFECT):
Toda anomalia funcional ou estrutural do
desenvolvimento do feto decorrente de
fator originado antes do nascimento, seja
genético, ambiental ou desconhecido,
mesmo quando o defeito não for aparente
no recém-nascido e só manifestar-se mais
tarde.
 ESTIMATIVA: ser humano exposto a cerca de 5 milhões
de diferentes substâncias químicas
 Exposição ambiental: bomba atômica, acidentes nucleares,
pesticidas, poluentes ambientais, contaminação industrial
 Apenas 1500 foram testadas em animais
 Cerca de 30 são comprovadamente teratogênicas no
homem (dificuldades de investigações de teratogenicidade
nos humanos)
 Estudos em animais: base de triagem → restrição →
diferenças genéticas entre as espécies
 EXEMPLO:
 corticosteróides: potente teratógeno em roedores e
aparentemente seguro no homem
 talidomida: potente teratógeno no homem e aparentemente
seguro para a maioria dos animais
Por que a exposição humana a agentes externos causadores
de malformações não apresenta sempre os mesmos
resultados?
Por que mães expostas a esses agentes químicos, físicos ou
biológicos nem sempre geram indivíduos portadores de
malformações?
1-Estágio de desenvolvimento do concepto no momento as
exposição: 2 primeiras semanas, efeito “tudo-ou-nada”; entre 3a-8a
sem. período mais crítico p/ malformações; após , efeitos
principalmente no SNC e crescimento fetal.
2. Relação entre dose-efeito: desenvolvimento anormal aumenta
conforme o aumento da dose do agente (desde nenhum efeito, danos
funcionais e malformações até a morte)
3. Genótipo materno-fetal (diferenças inter-específicas e intraespecíficas) : heterogeneidade genética da mãe e do feto pode conferir
maior suscetibilidade ou resistência a um agente
4. Mecanismo patogênico específico de cada agente sobre as
células: alterando o crescimento, diferenciação celular ou
morfogênese fetal e provocando morte celular.
Períodos críticos do
desenvolvimento intra-uterino
 Pré-diferenciação (1-15 dias): lei do tudo ou
nada
 Fase embrionária – a mais prejudicada
 15-25 dias – cérebro
 24-40 dias – olhos
 24-40 dias – coração
 24-36 dias – membros
 45 dias ou mais – genitalia
 Fase fetal: (61 – 200 dias) – sensibilidade
menor aos agentes → atraso do crescimento
ou alterações funcionais
DANOS REPRODUTIVOS
Retardo de
crescimento
intra-uterino
Morte do
Concepto
Malformações
Deficiências
funcionais - RM
SIAT: Serviço de Informação sobre
Agentes Teratogênicos
 Serviço especializado em fornecer informação a
médicos e pacientes em geral sobre riscos
reprodutivos, relacionados à exposição de mulheres
grávidas
 Implantado no Serviço de Genética Médica –
Hospital de Porto Alegre – 1990
 Objetivos:
 Prevenção do aparecimento de defeitos congênitos
decorrentes de exposições ambientais
 Aprofundamento do conhecimento a respeito da
teratogênese humana
 [email protected]
 www.hcpa.ufrgs.br/siat
 Outros SIATs: RJ, Salvador, SP e Campinas
ESTUDO COLABORATIVO LATINOAMERICANO DE MALFORMAÇÕES
CONGÊNITAS (ECLAMC)
•Sede: Instituto Oswaldo Cruz – RJ  70 hospitais
 10 países da América do Sul e Caribe
•Objetivos :
•Registro de Defeitos Congênitos em RN
•Prevenções das malformações congênitas
• Investigação dos defeitos congênitos
• Estudo epidemiológico
CAMPO 34 DA DECLARAÇÃO DE RECÉM-NASCIDO
VIVO (DNV)
•1999: CAMPO 34
•define a presença ou não de malformação congênita
O Campo 34 deve ser preenchido, conforme o caso, em três
etapas:
O caput traz a seguinte pergunta: “Detectada alguma malformação
congênita e/ou anomalia Cromossômica? sim, não e ignorado
• O item seguinte, “Qual?” é questão aberta para descrição do
problema diagnosticado e permite o registro de um ou mais tipos
de defeitos.
• Por último, há caselas para anotação do código correspondente à
descrição, de acordo com a Classificação Internacional de
Doenças - CID
• Preenchimento facultativo??? Importância estatística.
MEDIDAS DE PREVENÇÃO PRIMÁRIA
DE ANORMALIDADES CONGÊNITAS
Prevenção de
infecções congênitas:
vacinação 3 meses
antes da concepção.
Campanha de
imunização de
mulheres (2001)
Evitar uso de drogas
de adição (álcool,
fumo, cocaína)
Uso periconcepcional de
ácido fólico:
diminui a possibilidade de
defeitos congênitos (dose
recomendada: 4mg/dia um mês
antes da concepção e
mantendo até o 3º mês de
gestação)
Fortificação da farinha (2004):
ferro e ácido fólico
Evitar uso de
medicamentos
durante a gestação e
amamentação
Exposições
ocupacionais
Mulheres portadoras
de patologias
crônicas (epilepsia,
diabetes, hipertensão
arterial, doenças
psiquiátricas)
FORTIFICAÇÃO DA FARINHA COM
ÁCIDO FÓLICO
•Combater os defeitos de fechamento do tubo
neural
• Ação conjunta: Agencia Nacional de
Vigilância Sanitária (ANVISA), OMS,
Organização Pan-Americano da Saúde (OPAS)
• Eficácia não confirmada
http://pt.slideshare.net/cdfeszaragoza/agentes-teratogenos
DOENÇAS MATERNAS
1. Fenilcetonúria materna
2. Diabetes mellitus
3. Radiação
4. Talidomida
5. Álcool
6. Hidantoína
7. Rubéola
8. Toxoplasmose
TERATÓGENOS MATERNOS:
FENILCETONÚRIA MATERNA
 Níveis elevados de
fenilalanina materna:
prejudicam a
mielinização e maturação
do SNC
 Mãe não tratada: 80% de
chance de ter filho com
anomalias congênitas
Prevenção: dieta rígida da mãe,
com níveis baixo de fenilalanina
plasmática da concepção ao
nascimento
TERATÓGENOS MATERNOS:
FENILCETONÚRIA MATERNA
 Manifestações clínicas:
 Microcefalia, glabela
proeminente
 Atraso do crescimento intrauterino
 RM
 20% risco de defeito
cardíaco congênito
 Palato fendido
 Prega epicântica,
estrabismo
 clinodactilia
TERATÓGENOS MATERNOS:
DIABETES MELLITUS
 Controle do diabetes no período préconcepcional e primeiras 8 semanas de
gestação
 Quadro clínico:









Crianças grandes com malformações
Tendência a hipoglicêmia
Defeitos do tubo neural
Defeitos cardíacos
Anomalias renais
Atresia intestinal
Anoftalmia, microftalmia
Fenda labial/palatina
Morte neonatal
DIABETES EXPERIMENTAL
AGENTES FÍSICOS: RADIAÇÃO
 Raios X: efeito mutagênico (gônadas) e
teratogênico (gravidez)
 tratamento materno durante a gestação
pode provocar malformações congênitas
 Manifestações:
 Microcefalia
 Espinha bífida
 Microftalmia
 Palato fendido
 Micromelia
 RM
 Irradiação dos ovócitos → ↑ aneuploidias
→ aborto e malformações
 Irradiação masculina: dose ~100R
(suficiente para destruir espermatogônias
→ esterilidade masculina) ou aberrações
cromossômicas → risco abortos e
malformações
AGENTES FÍSICOS: RADIAÇÃO
Descendentes de
mulheres grávidas
japonesas expostas a
bomba atômica:
microcefalia e RM,
morte fetal e neonatal
Relação com a dose e estágio do
desenvolvimento do embrião/feto
OMS: níveis máximos de radiação:
1,5 R/ano: órgãos do corpo
0,5 R/ano: gônodas
Irradiação permanente de baixa dosagem,
menos perigosa que de curta duração mas
alta dose
AGENTES QUÍMICOS:
TALIDOMIDA
 1956: remédio contra
influenza → usado como
sedativo contra náuseas e
vômitos na gravidez
 Período crítico: 34 a 50
dias após última
menstruação (2 semanas
embrionárias)
 A partir de 1962: retirado do
mercado
 1966: registrado 7 mil recémnascidos na Europa e 1 mil no
Japão atingidos pela talidomida
a-ptalimido-glutaramida
AGENTES QUÍMICOS:
TALIDOMIDA






Manifestações:
Amelia (ausência total)
Focomelia
Doença cardíaca congênita
Microftalmia
Anomalias intestinal e renal
Deformidades das orelhas (microtia,
surdez)
AMELIA
Mecanismos:
Diminuição da expressão de receptores ligados a
adesão celular → alterações nas interações célulacélula e célula-matriz extracelular
Inibição da transcrição de genes responsáveis pela
angiogênese dos brotos dos membros
AGENTES QUÍMICOS:
SÍNDROME DO ÁLCOOL FETAL
 Álcool: teratógeno mais frequente
 Incidência: USA: 1/750 → 2-5% mulheres abusam do álcool
França: 1/212
Suécia: 1/300
Brasil: 30,4% grávidas → consumo de álcool
 Ingestão materna: >150g de álcool/dia (4-6 copos/dia)
 Níveis menores de ingestão: 2 copos/dia → são
prejudiciais
 Mecanismo teratogênico: leva a hipoxia fetal e retardo
do crescimento intra-uterino por interferir na
circulação placentária e fetal
AGENTES QUÍMICOS:
SÍNDROME DO ÁLCOOL FETAL











Manisfetações clínicas:
Atraso do crescimento (deste intrauterino)
RM (QI= 63)
Comprometimento dos movimentos
delicados
Irritabilidade e hiperatividade
Microcefalia
Fendas palpebrais pequenas
Micrognatia
Lábio superior fino
Fenda labial/palato
Sopro cardíaco
Diminuição no. neurônios
http://72.21.62.210/alcooledrogas/complicacoes_gravidez_sindrome.htm
AGENTES QUÍMICOS:
SÍNDROME DA HIDANTOÍNA FETAL
 Hidantoína: anticonvulsivantes, antiepiléticos
(Hidantal)
 Administração no primeiro trimestre de
gestação
 Combinação de barbitúricos c/hidantoína:
aumenta o perigo ao feto
 Recomendação na gravidez: monoterapia e a
menor dose possível
 Incidência: 5-10% dos fetos expostos
 Mecanismo de ação: redução na
disponibilidade dos derivados do ácido
retinóico
AGENTES QUÍMICOS:
SÍNDROME DA HIDANTOÍNA FETAL










Manifestações clínicas:
Atraso do crescimento intrauterino e 1os. Meses de vida
RM (QI= 71)
Microcefalia
Microftalmia
Hipertelorismo, estrabismo
Base nasal larga e achatada
Fenda labial/palatal
Hérnia umbilical/inguinal
Hirsutismo facial
Defeitos cardíacos
DOENÇAS INFECCIOSAS:
SÍNDROME DA RUBÉOLA FETAL
Transmitida no 1º.
trimestre de gestação:
vírus (Togavírus) →
afinidade por tecidos
jovens → lesando
órgão da visão,
audição, SC e SN
Formas de infecção:
secreção
nasofaríngea,
sangue, fezes e
urina
Evolução: perigo também
durante o 2º Trimestre
vírus: capaz de se
manter por muito tempo
no interior das células →
alterações anatomopatológicas anos após o
nascimento
Diagnóstico
laboratorial:
pesquisa de
anticorpos
específicos (IgG e
IgM)
Profilaxia da rubéola
materna:
vacina atenuada (90
dias antes da
concepção)
Diagnóstico Pré-Natal:
cordocentese (17semanas)
anticorpos IgM específicos
PCR p/vírus da rubéola
(líquido amniótico)
DOENÇAS INFECCIOSAS:
SÍNDROME DA RUBÉOLA FETAL
Manifestações clínicas:
 Morte fetal
 Atraso do crescimento
 Microcefalia
 Surdez
 Catarata, glaucoma
 Microftalmia
 Estrabismo
 Estenose pulmonar
DOENÇAS INFECCIOSAS:
TOXOPLASMOSE
 Infecção por Toxoplasma gondii (protozoário):
10 - 24 semanas
 Forma congênita: parasita atravessa a
placenta e invade o tecido fetal (apenas
quando a doença adquirida durante a
gravidez)
 Forma adquirida: geralmente sem
manifestações clínicas ou subclínicas,
raramente resulta em encefalite e pneumonia
 Transmissão: animais domésticos (urina e
fezes); carnes mal cozidas, ovos crus, leite não
pasteurizado; transfusão de sangue
 Incidência: USA: 1-6/1000 RN
Europa: 0,2-5/1000RN
América Sul: 10-20/1000RN
DOENÇAS INFECCIOSAS:
TOXOPLASMOSE
 Manifestações clínicas:
 Hidrocefalia e
microcefalia
 Mudanças destrutivas no
cérebro e olho
 Calcificações cerebrais
 Alterações oculares
(coriorretinite)
 Surdez
 RM
 Autismo
 Hipogenitalismo e
puberdade precoce
coriorretinite
Risco de transmissão p/feto:
15% - infecção materna adquirida no 1o. Trimestre
30% - se ocorrer no 2o. Trimestre
60% - durante o 3o. Trimestre
Próxima ao parto: risco de transmissão elevada e
manifestação no RN subclínica
DOENÇAS INFECCIOSAS:
TOXOPLASMOSE
 Tratamento materno: apenas no 2º e 3º trimestre
de gestação (mulheres recém infectadas) com
primetamina (teratogênica no 1º trimestre) →
reduz em 60% a infecção do feto
 1º trimestre: espiramicina ou sulfadiazina → até
final da gestação
 Tratamento de criança: logo após início do
aparecimento dos sinais
 Diagnóstico laboratorial: IgG, IgM e IgA
específicas
 Diagnóstico Pré-Natal: sangue fetal ou líquido
amniótico:
testes p/anticorpos específicos
PCR p/detecção do toxoplasma
ACONSELHAMENTO
GENÉTICO
 Diagnóstico diferencial com outras doenças
gênicas, cromossômicas e multifatoriais
 Anamnese: informações da mãe sobre
exposição aos possíveis teratógenos
 Risco de recorrência: variam em cada situação
 Doenças infecciosas: risco desprezível → mãe
imunizada
 Agentes químicos e físicos: término da exposição
→ nenhum risco
 Doença materna: risco alto → caso a mãe não
tenha os cuidados necessários
HERANÇA MULTIFATORIAL
DOENÇAS COMPLEXAS
 Traço determinado por uma
combinação de fatores
genéticos e ambientais
 o caráter é determinado
pela interação de vários
genes em locos diferentes,
cada um com efeito
pequeno mais aditivo
(poligenes)
 Grande variabilidade
fenotípica
HERANÇA MULTIFATORIAL
DOENÇAS COMPLEXAS
 Heredograma: não possibilita um
diagnóstico de herança multifatorial
 risco de recorrência (risco empírico):
frequência de repetição observada em
amostras adequadas da população
 são doenças comuns na população: 1/1000
CLASSIFICAÇÃO
 Caracteres multifatorias contínuos: caráter
quantitativo
-distribuição gradativa contínua (curva normal Gauss)
-Ex.: altura, peso, pressão sanguínea
 Caracteres multifatoriais descontínuos
(Dicotômicos): caráter qualitativo
a- Malformações Congênitas
b- Doenças da Vida Adulta
EFEITO LIMIAR
Exemplos: defeitos de fechamento de tubo neural, lábio e palato
fendidos, estenose pilórica
EFEITO LIMIAR
DEFEITO DE FECHAMENTO
DE TUBO NEURAL - DFTN
 Falha no fechamento do tubo neural:25-28 dias
 incidência varia de acordo com a população: (1/700
RN)
 Irlanda: 6 em cada 1000 nascidos vivos
 Estados Unidos: 1-2 em cada 1000 nascidos vivos
 mais freqüente no sexo feminino
 mais freqüente após casos mais graves
 influência ambiental ( risco) :




hipertermia gestacional
uso de drogas na gestação (ácido valpróico)
Diabetes materna
deficiência de ácido fólico
DEFEITO DE FECHAMENTO
DE TUBO NEURAL - DFTN








Tipos de DFTN:
Craniorraquisquise: abertura completa do TN
Anencefalia: ausência do cérebro
Encefalocele:crânio-bífido
Diferentes níveis da espinha:
Meningocele
Mielomeningocele
Espinha bífida oculta
CRANIORRASQUIQUISE
•Falha no fechamento do
comprimento total do
tubo neural
•letal
Desenvolvimento
parcial dos ossos
frontal, parietal e
ocipital; olhos protusos
http://escuela.med.puc.cl/paginas/Cursos/tercero/patologia/fotosMalformaciones4.html
ENCEFALOCELES
ESPINHA BÍFIDA
http://www.prefeitura.sp.gov.br/cidade/secretarias/upload/saude/arquivos/sinasc/SINASC_ManualAnomaliasCongenitas.pdf
Deficiência de Ácido Fólico Materno
 Níveis sorológicos de ac. Fólico materno durante a
gravidez < 200ug/L
 Níveis de homocisteína elevados
 Associação com polimorfismos da enzima
metilenotetrahidrofolato redutase MTHFR C677T
(mudança do aminoácido alanina para valina) e
A1298C (substituição do aminoácido glutamato por
alanina): enzima menos estável → interfere com a
metilação da homocisteína para metionina
 Mães de bebês com DTN são 2X mais prováveis de
serem homozigotos para o alelo polimórfico
 Prevenção: 4mg folato um mês antes da concepção
até dois meses após (redução de 75% da incidência de
DTN)
ACONSELHAMENTO GENÉTICO
 Risco de recorrência: ~3%
 Os riscos de recorrência podem mudar
substancialmente de uma população
para outra
 Diagnóstico Pré-Natal:
-dosagem de alfa-fetoproteína do soro
materno
- dosagem de alfa-fetoproteína do líquido
amniótico
-ultrassom ~ 19 semanas
DOENÇAS DA VIDA ADULTA







Artrite reumatóide
Esclerose múltipla
Epilepsia
Esquizofrenia
Distúrbio afetivo
Autismo
Doenças cardíacas coronárias  receptor de LDL
e apolipoproteínas
 Diabetes mellitus
 Obesidade (H2 = 60-80%) hormônio leptina e seu
receptor
 Alcoolismo: Tipo II (H2=88%)  receptor D2 de
dopamina
 Doença de Alzheimer
http://www2.ufpel.edu.br/biotecnologia/gbiotec/site/content/paginadoprofessor/uploadsprofessor/eb0d397460aba579ac7b60efa0344e
d5.pdf?PHPSESSID=45c6b7803bcab4e8a04ef5c811b8f6b6
 O risco de recorrência é muito maior
para parentes em 1º. Grau do que
parentes mais distantes
 Nos monogênicos 50% a cada grau de
parentesco. 50% irmãos, 25% para tiosobrinho, 12,5% primos em primeiro
grau