Farmacodinâmica e exposição sistêmica do esomeprazol
em recém-nascidos
pré-termos e a termo com doença da refluxo gastroesofágico
Taher Omari, PhD, Per Lundborg, MD, Marie Sandstro¨m, PhD, Patrik
Bondarov, MD, Mia Fjellman, MSc, Ross Haslam, MD,
and Geoffrey Davidson, MD
J Pediatr 2009;155:222-8
Apresentação:Janaína Andre Peñaranda, Frederico
Naves Godoi, Marcos Vinícius Melo de Assis
Coordenação: Paulo R. Margotto
www.paulomargotto.com.br 16/11/2009
Ddos. Marcos, Janaína e Frederico
Introdução
 Refluxo gastroesofágico (RGE) é muito comum e geralmente benigno
e fisiológico em recém-nascidos
 É considerado patológico(DRGE) quando há refluxo associado à
irritabilidade e choro excessivos, alterações no crescimento e
desenvolvimento, recusa alimentar, apnéia e pneumonia aspirativa,
após excluídas outras causas (intolerância alimentar, infecções, entre
outras)
 Um estudo sobre eficácia de medidas conservadoras, como
orientação dos pais, posicionamento vertical do RN, antiácidos e
fórmulas alimentares, mostraram melhora significativa nos sintomas
relatados pelos pais em 50% dos recém-nascidos (RN) e
normalização dos sintomas em 24%
 As opções terapêuticas para RN que não respondem às medidas
citadas são limitadas à terapia de supressão ácida com antagonistas
dos receptores H2 e os inibidores da bomba de prótons (IBP), que em
estudos anteriores não mostrou mudanças sintomáticas, apesar da
supressão ácida significativa.
Objetivo do estudo
 Caracterizar a farmacodinâmica e exposição sistêmica
do esomeprazol em 26 recém-nascidos prematuros e a
termo com sintomas de refluxo gastroesofágico e
exposição patológica ao ácido
Métodos
 Pacientes recrutados receberam via oral 0,5 mg
esomeprazole / kg uma vez por dia durante 7 dias. Foi
realizada a monitorização do pH esofágico por
impedância em 24 horas no início e no dia .A análise
farmacocinética foi realizada no dia 7. Os sintomas
que ocorrem durante o início e dia 7 foram registrados
em um quadro de sintomas.
Resultados
 Número de pacientes:
 38 recém-nascidos (27 prematuros, 11 a termo, e dentre o total 19 são do sexo
masculino), com sintomas de DRGE, que não responderam a medidas conservadoras
entre Junho/ 2004 e Março/2006.
 Vinte e seis (72%) das crianças participantes tinham um índice de refluxo > 5% no




início e, portanto, receberam a droga do estudo
Dezessete RN foram internados para todo o estudo, e 9 tiveram alta durante o
período de tratamento e voltaram ao hospital para avaliação
Um paciente foi retirado do estudo a pedido dos pais e não teve avaliação
subseqüente do tratamento
Dos pacientes que receberam a terapia e completaram o estudo, a maioria (17; 68%)
tiveram um índice de refluxo na linha de base superior ao percentil 95 do normal, tal
como definido por Vandenplas e Sacre-Smits
Devido a circunstâncias fora do controle dos pesquisadores , cateteres para pHmetria
ficaram indisponíveis por um período de tempo, e 6 pacientes foram avaliados
unicamente com base nas gravações do sensor de pH. Vinte recém-nascidos foram
acompanhados por pHmetria
 Farmacodinâmica
 Em comparação com os dados iniciais, todas as medidas de
pH de RGE ácido e acidez intragástrica foram
significativamente reduzidos (P <.05) após 7 dias de
tratamento com esomeprazol.
 Análises com base na pHmetria mostraram que o número
de episódios de refluxo ácido e tempo de depuração ácida
foram significativamente reduzidos durante o tratamento
com esomeprazol (P <.001 e P = .004, respectivamente).
 Não houve diferença estatisticamente significativa na
freqüência que a pHmetria detecta o “bolus” de refluxo, ou
nas suas características em termos de extensão, duração ou
tipo, durante o tratamento com esomeprazol (Quadro I).
Continua
Tabela 1-CONTINUAÇÃO

Frequência dos sintomas:
Freqüência dos Sintomas (Tabela II)
 Comparado com os dados iniciais, houve uma redução
no número total de episódios sintomáticos registrados
em fichas de sintomas no dia 7 de tratamento com
esomeprazol em comparação com os valores basais (p
<.05) (Tabela II). Dos tipos de sintoma individual,
houve uma redução significativa nos engasgos e
irritabilidade / choro
 Farmacocinética:
 A média estimada geométrica da área sob a curva de
concentração plasmática durante o intervalo de
dosagem e concentração plasmática máxima
observada foi de 2.5 mmol. h/L and 0.74 mmol/L,
 , respectivamente Segurança e tolerabilidade
 Segurança e tolerabilidade
 Esomeprazol foi bem tolerado, e clinicamente, não teve
resultados importantes no que diz respeito a alterações no
exame físico, sinais vitais, ou exames de laboratório durante
a terapia.
 Os eventos adversos mais freqüentes foram
gastrintestinais (n = 4), que incluiu a constipação (n = 2),
diarréia (n = 1) e vômitos (n = 1). Não houve eventos
adversos graves durante o estudo.
Discussão
 O tratamento proposto com esomeprazol mostrou significativa
supressão da acidez, porém não afetou freqüência, tipo e volume do
refluxo. Achado consistente com o encontrado em adultos.
 A redução no número de episódios de refluxos ácidos foi
balanceada com um aumento concomitante de episódios mais leves
de refluxo ácido e alcalino, sem benefício estabelecido referente à
quantidade total de refluxo.
 Essa falha pode explicar a ineficiência da terapia de supressão ácida
dada empiricamente para crianças com sintomas de refluxo. Isso
reforça a necessidade de uma abordagem terapêutica baseada em
evidencias claras.
Discussão
 A exposição sistêmica ao esomeprazol foi proporcional à maior
dose utilizada neste coorte quando comparado a outros estudos.
Apesar disso, o tratamento foi bem tolerado e conseguiu-se
significante supressão ácida, indicando que a dosagem de 0,5
mg/Kg/dia é apropriada para pré-termos e neonatos a termo.
 O número total de sintomas, assim como sintomas individuais
de náuseas e irritabilidade/choro, foram significativamente
diminuído com a terapia.
Discussão
 Observou-se que o grau de melhora dos sintomas se relacionou
com a redução da exposição ácida do esôfago ou dos episódios de
refluxo ácido.
 Essa melhora deve ser avaliada no contexto da falta de controle
por placebo neste estudo, sendo possível que a condição dos
neonatos teria melhorado espontaneamente, sem a terapia de
supressão ácida.
 Outro estudo recente (Orenstein et al, 2008) que utilizou
controle com placebo, avaliou o uso de lansoprazol em crianças
com sintomas de DRGE, sem confirmação diagnóstica, não
demonstrou qualquer melhora sintomática.

Discussão
Estudos futuros devem investigar o papel dos testes diagnósticos, como
pHmetria de 24 horas, a fim de identificar as crianças com sintomas que
poderiam se beneficiar com a terapia com inibidos de bomba de prótons.
 Com base nos achados do estudo, que parecem mostrar melhora
sintomática relacionada aos pacientes com maiores níveis de exposição
ácida, é defendido o uso dos valores do índice de refluxo, publicado por
Vandenplas e Sacre-Smits (1987), pois esse critério é o mais conservador e
confiável no que se refere à variação de idade e tamanho da amostra.
Discussão
 Uma vantagem adicional de pHmetria a ser explorada, é a
crescente habilidade desta técnica de demonstrar associação
temporal entre episódios de refluxo e inicio dos sintomas. Assim
poderiam ser diferenciados os episódios que se beneficiariam
com tratamento com inibidores da bomba de prótons, dos que
poderiam ser tratados com medidas não farmacológicas.
 A importância deste estudo está no fato de ter detalhado a
farmacodinâmica e farmacocinética do esomeprazol neste grupo
etário. Estes dados são importantes para guiar o uso seguro e
efetivo dos inibidores da bomba de prótons neste pacientes.
Discussão
 Os critérios de inclusão poderiam ter sido mais apurados.
 Por razões práticas, não foi estipulado uma duração mínima para
tratamento não farmacológico, que poderia melhorar até um
quarto dos pacientes.
 Entretanto,
acreditam que os achados referentes à
farmacodinâmica e farmacocinética e outras conclusões
relacionadas, provavelmente não foram influenciados pela forma
de seleção dos pacientes.
Conclusão
 Neonatos a termo e pré-termo com sintomas de DRGE, tratados
oralmente com esomeprazol 0,5 mg/Kg/dia tem redução da
exposição esofágica a ácido e do ácido intra-gástrico, sem alteração
significante na característica do refluxo.
 A exposição sistêmica ao esomeprazol foi proporcional à maior dose
utilizada neste estudo, quando comparado com crianças mais
velhas, e foi bem tolerada. Este achado indica a necessidade de uma
preparação da droga própria para crianças.
 Foi observada redução dos episódios sintomáticos, porém esta
ressalva necessita de maior elucidação.
Abstrat
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