Novos Anticoagulantes:
Já Podemos Usar?
XI CURSO NACIONAL DE
ATUALIZAÇÃO EM PNEUMOLOGIA
DA SBPT
Rio de Janeiro, 2010
Prof(a) Dra. Ana Thereza Rocha
Prof. Colaboradora do Serviço de Pneumologia do Complexo HUPES e da FAMEB – UFBA
Coordenadora do Núcleo de Atendimento e Tratamento do Tabagismo (NATTAB) – HUPES
Pneumologista, Intensivista e Mestre em Pesquisa Clínica, Duke University, NC, EUA
Doutora em Medicina e Saúde – UFBA
Indicações de anticoagulantes

Profilaxia de Tromboembolimo Venoso (TEV)
 SCAI
 Anticoagulação prolongada – fibrilação atrial
 Tratamento do TEV
 Pacientes com câncer
Novos Anticoagulantes na Profilaxia de
TEV: Já Podemos Usar?
Porque precisamos de novos
anticoagulantes?
Heparina Não-fracionada
Polysaccharide
Chain
Pentasaccharide
section
ATIII
Heparina de baixo peso molecular
OS O 3 Na
C O O Na
O
OH
O
O
O (S O 3 N a )
C OO Na
X
O
OH
O
OH
N HS O 3 Na
O
O
HN
(SO 3 Na )
Y
O
O
OH
O
OS O 3 Na
C OO N a
O
OH
O
O
OH
n
(SO 3 Na )
OS O 3 Na
Z
N HS O 3 Na
1,6-anhydro ring
Otimizando o tratamento com anticoagulantes
para tromboembolismo venoso (TEV)
Tratamento
HNF
ou
Warfarina
Ou
HBPM
Ou
Novos
Anticoagulantes
Orais?
ou
Similares de
HBPM?
Desfechos
Clínicos
 Incidência de TEV
 Sangramento, TIH
 Mortalidade
Implicações
Práticas
• Posologia simplificada
• Evitar uso de droga EV
• Tratamento ambulatorial mais prático e
< tempo de internação
• Evitar monitorização laboratorial, mas
dispor de controle se necessário
• Economia de recursos
 Qualidade de vida
TIH = trombocitopenia induzida por heparina
1.
Com relação aos novos anticoagulantes orais é correto afirmar que,
exceto:
a) São moléculas não-peptídicas que inibem seletivamente o fator
Xa ou o fator IIa da cascata da coagulação
b) Apresentam farmacocinética e farmacodinâmica muito mais
previsíveis que a warfarina não sofrendo interferência na absorção
e biodisponibilidade quando usadas VO
c) Não há antídoto específico para rivaroxabam e dabigatram,
diferentemente da HNF que pode ter reversão da anticoagulação
com a protamina
d) Rivaroxabam e dabigatram não precisam de monitorização ou
ajuste para gênero ou peso, mas precisam de atenção com a
função renal
1.
Com relação aos novos anticoagulantes orais é correto afirmar que,
exceto:
a) São moléculas não-peptídicas que inibem seletivamente o fator
Xa ou o fator IIa da cascata da coagulação
b) Apresentam farmacocinética e farmacodinâmica muito mais
previsíveis que a warfarina não sofrendo interferência na absorção
e biodisponibilidade quando usadas VO
c) Não há antídoto específico para rivaroxabam e dabigatram,
diferentemente da HNF que pode ter reversão da anticoagulação
com a protamina
d) Rivaroxabam e dabigatram não precisam de monitorização ou
ajuste para gênero ou peso, mas precisam de atenção com a
função renal
Comparative efficacy and safety of the novel oral anticoagulants dabigatran, rivaroxaban and apixaban in
preclinical and clinical development. Ufer, M et al. Thromb Haemost 2010; 103:1-12
Anticoagulante ideal

Posologia simplificada
 Evitar uso de droga EV, SC
 Tratamento ambulatorial mais prático e < tempo de internação
 Seletividade na ação para evitar monitorização laboratorial, mas
“Na
prática,
até oseanticoagulante
mais seguro e mais
dispor
de controle,
necessário
eficaz
pode não ser usado ou ser usado
 Economia
de recursos





inadequadamente.”
Eficácia:
igual ou
superior
ao padrão
ativo)
(Richard
Becker.
Editorial.
NEJMouro
2009.(controle
538;26:2827)
Segurança: baixo risco de sangramento importante
Antídoto: reversibilidade rápida, se necessário
Baixo risco de outras reações adversas: hepatotoxicidade, eventos
cardiovasculares, trombose rebote, GI
Efetividade testada em diversas situações clínicas
Quais são os novos anticoagulantes
VO para profilaxia de TEV?
Mecanismo de ação
Ativação por contato
XII
Ativação via fator tecidual
XIIa
XI
FT
XIa
VIIa
IXa
VIIIa
Ca2+
FL
IX
Rivaroxabam (VO)
Apixabam (VO)
Fondaparinux
(5-Sacarídeo SC)
Xa
Va
AT
Ca2+
II
Bivalirudina
Hirudina
Argatroban
FL
Fibrinogênio
IIa
VII
Ca2+
X
HNF
HBPM
trombina
Fibrina
Trombo
Dabigatram (VO)
Ximelagatram (VO)
Anticoagulantes em
desenvolvimento –
indicações/eficácia/segurança
2.
Com relação aos novos anticoagulantes orais em desenvolvimento é
correto afirmar que, exceto:
a) Estudos de fase III com dabigatram para profilaxia de TEV em
ATJ e ATQ, têm demonstrado não-inferioridade em relação à
enoxaparina quanto a incidência de sangramentos graves e
clinicamente relevantes não graves
b) Estudos de fase III com rivaroxabam para profilaxia de TEV em
ATJ e ATQ, têm demonstrado não-inferioridade em relação à
enoxaparina quanto a incidência de sangramentos graves
c) A definição de eventos hemorrágicos em estudos fase III é
padronizada e permite a comparação direta da segurança dos
novos anticoagulantes
d) Apesar de não serem considerados graves (maior), sangramentos
na ferida cirúrgica são considerados importantes desfechos pelos
cirurgiões
2.
Com relação aos novos anticoagulantes orais em desenvolvimento é
correto afirmar que, exceto:
a) Estudos de fase III com dabigatram para profilaxia de TEV em
ATJ e ATQ, têm demonstrado não-inferioridade em relação à
enoxaparina quanto a incidência de sangramentos graves e
clinicamente relevantes não graves
b) Estudos de fase III com rivaroxabam para profilaxia de TEV em
ATJ e ATQ, têm demonstrado não-inferioridade em relação à
enoxaparina quanto a incidência de sangramentos graves
c) A definição de eventos hemorrágicos em estudos fase III é
padronizada e permite a comparação direta da segurança dos
novos anticoagulantes
d) Apesar de não serem considerados graves (maior), sangramentos
na ferida cirúrgica são considerados importantes desfechos pelos
cirurgiões
Eventos hemorrágicos em Estudos Fase III de novos
anticoagulantes na prevenção de TEV em cirurgia ortopédica
de grande porte
Hull, R et al. Clin Appl Thromb Hemost 2009; 15; 377
Rivaroxabam
Características
 Inibidor direto do fator Xa
 Uma vez ao dia
 Efeito previsível: início de ação em 2-4 h, com 80% de
biodisponibilidade VO
 Não necessita monitorização ou ajuste para idade ou pesos extremos
 Eliminação renal de 70%
 Interação com inibidores da CYP3A4 (ex. cetoconazole,
antiretrovirais)
 Não interage com aspirina, digoxina, ranitidina, antiácidos em sadios
Roehrig et al, 2005; Perzborn et al, 2005; Kubitza et al, 2005; 2006; 2007
Estudos RECORD
The REgulation of Coagulation in ORthopedic Surgery to Prevent Deep Vein
Thrombosis and Pulmonary Embolism
 RECORD 1
• Rivaroxabam vs Enoxaparina 31 a 39 dias – ATQ
 RECORD 2
• Rivaroxabam 31 a 39 dias vs Enoxaparina 10 a 14 dias– ATQ
 RECORD 3
• Rivaroxabam vs Enoxaparina 10 a 14 dias – ATJ
 RECORD 4
• Rivaroxabam vs Enoxaparina (30 mg 2x) 10 a 14 dias – ATJ
RECORD 1 – Desenho do estudo
Duplo cego
R
A
T
Q
Rivaroxabam 10 mg 1x/d
6–8 horas pós cirurgia
2ª dose 6–8 horas pós cirurgia
Enoxaparina 40 mg 1x d
1ª dose - 12 horas antes da cirurgia
Dia 1
Venografia
bilateral
obrigatória
Dia 36±6
S
E
G
U
I
M
E
N
T
O
Até o
dia 65
Última dose - dia
antes da venografia
Critério de inclusão
Principais critérios de exclusão
 Pacientes ≥18 anos, agendados
para ATQ eletiva
 Sangramento ativo ou alto risco de sangramento
 Doença hepática / renal importante
 Terapia anticoagulante que não pode ser suspensa
 Use de inibidores da protease – HIV
RECORD 1 – Eficácia
Objetivo primário
 TEV total: qualquer TVP, TEP não fatal e morte por qualquer causa
Objetivo secundário
 TEV maior: TVP proximal, TEP não fatal e morte associada a TEV
 TVP: qualquer, proximal ou distal
 TEV sintomático
Não inferioridade e superioridade
Objetivos avaliados por comitê central cego
RECORD 1 – Segurança
Principal
 Sangramento maior após a 1ª dose até ≤2 d após a última
 Sangramento fatal, órgão vital, necessidade de cirurgia
 ↓ Hb ≥ 2 g/dL ou transfusão ≥2 unidades
Outros
 Qualquer sangramento durante o tratamento
 Sangramento menor
 Complicação hemorrágica na ferida
 Eventos cardiovasculares
 Enzimas hepáticas
Objetivos avaliados por comitê central cego
RECORD 1 – Resumo
Incidência (%)
4
*Sangramento grave: fatal, em
orgão crítico (ex retroperitoneal,
intracranial, intraocular e
intraespinhal), reoperação, ou fora
da cirurgia com transfusão de 2U.
Foram excluídos das análises
sangramentos no local da cirurgia
Rivaroxabam
Enoxaparina
3,7%
3
2,0%
2
1,1%
1
0,5%
0
0,2%
0,3%
TEV total
TEV maior
RRR 70%
RRR 88%
TEV
sintomático
Sangramento
grave*
p<0,001
p<0,001
p=0,222
p=0,178
0,1%
0,3%
Conclusões na profilaxia de TEV
RECORD – Rivaroxabam vs enoxaparina
 Excelente biodisponibilidade em indivíduos sadios, interação com drogas
inibidoras ou indutoras do CYP3A4
 Eficácia superior no objetivo primário (TEV total e maior) de cada
RECORD e em meta-análise dos 4 estudos
 Perfil de segurança: em cada estudo, baixo poder para mostrar
significância de sangramento como desfecho principal.
 Na meta-análise dos 4 estudos, houve maior taxa de sangramentos graves
e clinicamente relevantes, não-graves com rivaroxabam
Dabigatram
Características
 Inibidor direto da trombina (IIa)
 Uma vez ao dia
 Efeito previsível, mas 25% dos indivíduos têm absorção lenta
 Não necessita monitorização
 Eliminação renal de 90%
 Interação com IBP (ex. pantoprazole diminui 20-30% da absorção)
Piccini JP et al. Expet Opin Invest. Drugs 2008;17(6): 925-37.
Estudos Dabigatram na profilaxia de TEV
 RE-NOVATE
• Dabigatram vs Enoxaparina 28 a 35 dias – ATQ
 RE-MODEL
• Dabigatram vs Enoxaparina 6 a 10 dias– ATJ
 RE-MOBILIZE
• Dabigatram vs Enoxaparina (30 mg 2x) 12 a 15 dias – ATJ
RE-MODEL – Desenho do estudo
Duplo cego
R
A
T
J
Dabigatram 1x/d
150 ou 220 (1ª dose ½ )
1–4 horas pós cirurgia
Venografia
bilateral
obrigatória
Enoxaparina 40 mg 1x d
1ª dose - 12 horas antes da cirurgia
Dia 1
Dia 9±2
S
E
G
U
I
M
E
N
T
O
Dia 90
Última dose - dia
antes da venografia
Critério de inclusão
Principais critérios de exclusão
 Pacientes ≥18 anos, > 40 Kg,
agendados para ATJ eletiva
 Sangramento ativo ou alto risco de sangramento
 Doença hepática / renal importante
Estudo de não-inferioridade; N= 2076; 105 centros
Conclusões na profilaxia de TEV
RE-MODEL/MOBILIZE – Dabigatram vs. Enoxaparina
 Eficácia e segurança não-inferiores à enoxaparina 40mg/dia em
profilaxia de TEV para ATJ e ATQ
 Cuidados na prática:
 Cuidado com uso com IBP (geralmente estes pacientes utilizam AINE)
 Checar enzimas hepáticas (hepatotoxidade com outro droga da classe anti-Iia)
 Não tem antídoto específico
3.
Com relação aos anticoagulantes para a profilaxia de TEV é correto
afirmar que, exceto:
a) Quando se demonstra que um anticoagulante é eficaz em estudos
fase III de cirurgia ortopédica de grande porte, é seguro utilizá-lo
em outras cirurgias de grande porte
b) Ajuste na insuficiência renal, risco de sangramento e de
trombocitopenia induzida por heparina (imunogenicidade) são
cuidados com o uso de HNF e HBPM
c) As HBPM SC têm comprovada segurança e eficácia em várias
situações clínicas para profilaxia de TEV em pacientes clínicos e
cirúrgicos
d) Além do efeito anti-trombótico, as HBPM exercem outros efeitos
farmacológicos, incluindo ações anti-inflamatórias e anti-tumorais
3.
Com relação aos anticoagulantes para a profilaxia de TEV é correto
afirmar que, exceto:
a) Quando se demonstra que um anticoagulante é eficaz em estudos
fase III de cirurgia ortopédica de grande porte, é seguro utilizá-lo
em outras cirurgias de grande porte
b) Ajuste na insuficiência renal, risco de sangramento e de
trombocitopenia induzida por heparina (imunogenicidade) são
cuidados com o uso de HNF e HBPM
c) As HBPM SC têm comprovada segurança e eficácia em várias
situações clínicas para profilaxia de TEV em pacientes clínicos e
cirúrgicos
d) Além do efeito anti-trombótico, as HBPM exercem outros efeitos
farmacológicos, incluindo ações anti-inflamatórias e anti-tumorais
HBPM são compostos biológicos com propriedades anti-coagulantes e não anticoagulantes. Foram estudadas criteriosamente para indicações diferentes e não
são intercambiáveis. (FDA, WHO, ACCP, AHA/ACC, ICS)
Produtos disponíveis
no Brasil
CLEXANE
ENOXAPARINA SÓDICA
FRAXIPARINA
NADROPARINA
CÁLCICA
FRAGMIN
DALTEPARINA SÓDICA
HNF
HEPARINA
SÓDICA
3500-5500 Dáltons
3600-5000 Dáltons
5600-6400 Dáltons
16.00030000
Dáltons
Clivagem/
benzilação
Clivagem
deaminativa
Despolimerização
Regularidade dose-efeito
Alta
Alta
Alta
Baixa
Relação de Atividade
Anti-Xa/lla
4=1
3=2
2=1
1=1
< HNF
< HNF
< HNF
< HNF
Meia-vida plasmática
4,1 horas
3,5 horas
2,8 horas
1 hora
Ligação às proteínas
plasmáticas
Baixa
Baixa
Baixa
Alta
Peso molecular
Processo de produção a
partir da HNF
Imunogenicidade (fator
4 plaquetário)
E as cópias similares das HBPM?
São iguais ou biossemelhantes?
Diferenças na distribuição do peso molecular de
enoxaparina e cópias
Molecular Weight Profile of Generic Enoxaparins
RI Detector
100
90
80
<1 kDa
70
2-3 kDa
3-4 kDa
4-5 kDa
5-6 kDa
> 6 kDa
Percentage
1-2 kDa
60
50
40
30
20
10
0
Cutenox
Dilutol
Lovenox
Clexane
Sicor
Dripanina
040417
Dripanina
040478
Cutenox
DJ 306X
Cutenox
DK 302X
Assay Dependent Variations in the Anticoagulant & Protamine
Sulfate Neutralization Profiles of Generic Copies of Enoxaparin. Abstract & Poster. ASH 2006
Modelos in vivo de trombose mostram diferenças de relevância
clínica e atividade antiXa entre várias cópias de enoxaparina
Similares ≠
genéricos
Pharmacodynamic Differentiation of Generic Low Molecular Weight Heparins.
W.P.Jeske, J.Walenga. Abstract & Poster #75. ASH 2007
Já podemos usar?
Pontos principais I
 Novos inibidores diretos de Xa e da trombina VO ainda estão sendo
estudados para anticoagulação a curto e longo prazos em várias
situações de trombose venosa e arterial
 Novos compostos biológicos devem atender a critérios estabelecidos
para demonstrar biossemelhança (EMEA) para podermos usar com
segurança
 Rivaroxabam e dabigatram foram aprovados na União Européia e no
Brasil para uso na profilaxia de TEV em ATQ e ATJ (aguardam
revisão do FDA)
Pontos principais II
 Como já há drogas eficazes e seguras para a profilaxia de TEV (HBPM
– controle ativo), atenção à segurança têm importância fundamental no
desenvolvimento de novas drogas
 As indicações dos anticoagulantes para uso clínico não são
necessariamente classe específicas (intercambiáveis) e extrapoláveis
 Outros cuidados: efeito rebote potencial depois da descontinuação da
droga, interações com alimento e com alguns medicamentos,
monitoramento de hepatotoxicidade, CI na gravidez, CI na
insuficiência renal moderada a grave, na insuficiência hepática
 Evitar uso em populações não incluídas nos estudos clínicos
Referências
1.
New Anticoagulants. Editorial. Becker, R. NEJM 2009; 538;26:2827
2.
Comparative efficacy and safety of the novel oral anticoagulants dabigatran, rivaroxaban and
apixaban in preclinical and clinical development. Ufer, M et al. Thromb Haemost 2010; 103:1-12
3.
State-of-the-Art Review: Assessing the Safety Profiles of New Anticoagulants for Major
Orthopedic. Hull, R et al. Clin Appl Thromb Hemost 2009; 15; 377
4.
Beyond Unfractionated Heparin and Warfarin: Current and Future Advances. Hirsh, J and
Eikelboom, JW. Circulation 2007;116;552-560
5.
RECORD 1 – Eriksson BI et al. N Engl J Med 2008;358(26):2765-75
6.
RECORD 2 – Kakkar AK et al. Lancet 2008;372(9632):31-9
7.
RECORD 3 – Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358(26):2776-86
8.
RECORD 4 – Turpie et al. 9th EFFORT Congress 2008 (European Federation of National
Associations of Orthopaedics & Traumatology)
9.
RE-MODEL – Eriksson BI et al. J Thromb Haemost 2007;5(11):2178-85
10. RE-NOVATE - Ginsberg JS et al. J Arthroplasty 2008. In press.
Diferenças entre a HNF e as as HBPM
Peso molecular e método de fracionamento
PM (Da)
HNF
Método
5000-30,000
Extração de tecido suíno ou bovino
Enoxaparina-Na
3500-5500
Clivagem/benzilação – hidrólise alcalina
Nadroparina-Ca
3600-5000
Clivagem deaminativa – ácido nítrico
Reviparina-Na
4500-5000
Clivagem deaminativa – ácido nítrico
Dalteparina-Na
5600-6400
Despolimerização – ácido nítrico
Tinzaparina-Na
5600-7500
Clivagem/benzilação - heparinase
Certoparina-Na
6000-6700
Clivagem deaminativa - isoamyl nitrato
Linhardt RJ, Gunay NS. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16