Novos Anticoagulantes: Já Podemos Usar? XI CURSO NACIONAL DE ATUALIZAÇÃO EM PNEUMOLOGIA DA SBPT Rio de Janeiro, 2010 Prof(a) Dra. Ana Thereza Rocha Prof. Colaboradora do Serviço de Pneumologia do Complexo HUPES e da FAMEB – UFBA Coordenadora do Núcleo de Atendimento e Tratamento do Tabagismo (NATTAB) – HUPES Pneumologista, Intensivista e Mestre em Pesquisa Clínica, Duke University, NC, EUA Doutora em Medicina e Saúde – UFBA Indicações de anticoagulantes Profilaxia de Tromboembolimo Venoso (TEV) SCAI Anticoagulação prolongada – fibrilação atrial Tratamento do TEV Pacientes com câncer Novos Anticoagulantes na Profilaxia de TEV: Já Podemos Usar? Porque precisamos de novos anticoagulantes? Heparina Não-fracionada Polysaccharide Chain Pentasaccharide section ATIII Heparina de baixo peso molecular OS O 3 Na C O O Na O OH O O O (S O 3 N a ) C OO Na X O OH O OH N HS O 3 Na O O HN (SO 3 Na ) Y O O OH O OS O 3 Na C OO N a O OH O O OH n (SO 3 Na ) OS O 3 Na Z N HS O 3 Na 1,6-anhydro ring Otimizando o tratamento com anticoagulantes para tromboembolismo venoso (TEV) Tratamento HNF ou Warfarina Ou HBPM Ou Novos Anticoagulantes Orais? ou Similares de HBPM? Desfechos Clínicos Incidência de TEV Sangramento, TIH Mortalidade Implicações Práticas • Posologia simplificada • Evitar uso de droga EV • Tratamento ambulatorial mais prático e < tempo de internação • Evitar monitorização laboratorial, mas dispor de controle se necessário • Economia de recursos Qualidade de vida TIH = trombocitopenia induzida por heparina 1. Com relação aos novos anticoagulantes orais é correto afirmar que, exceto: a) São moléculas não-peptídicas que inibem seletivamente o fator Xa ou o fator IIa da cascata da coagulação b) Apresentam farmacocinética e farmacodinâmica muito mais previsíveis que a warfarina não sofrendo interferência na absorção e biodisponibilidade quando usadas VO c) Não há antídoto específico para rivaroxabam e dabigatram, diferentemente da HNF que pode ter reversão da anticoagulação com a protamina d) Rivaroxabam e dabigatram não precisam de monitorização ou ajuste para gênero ou peso, mas precisam de atenção com a função renal 1. Com relação aos novos anticoagulantes orais é correto afirmar que, exceto: a) São moléculas não-peptídicas que inibem seletivamente o fator Xa ou o fator IIa da cascata da coagulação b) Apresentam farmacocinética e farmacodinâmica muito mais previsíveis que a warfarina não sofrendo interferência na absorção e biodisponibilidade quando usadas VO c) Não há antídoto específico para rivaroxabam e dabigatram, diferentemente da HNF que pode ter reversão da anticoagulação com a protamina d) Rivaroxabam e dabigatram não precisam de monitorização ou ajuste para gênero ou peso, mas precisam de atenção com a função renal Comparative efficacy and safety of the novel oral anticoagulants dabigatran, rivaroxaban and apixaban in preclinical and clinical development. Ufer, M et al. Thromb Haemost 2010; 103:1-12 Anticoagulante ideal Posologia simplificada Evitar uso de droga EV, SC Tratamento ambulatorial mais prático e < tempo de internação Seletividade na ação para evitar monitorização laboratorial, mas “Na prática, até oseanticoagulante mais seguro e mais dispor de controle, necessário eficaz pode não ser usado ou ser usado Economia de recursos inadequadamente.” Eficácia: igual ou superior ao padrão ativo) (Richard Becker. Editorial. NEJMouro 2009.(controle 538;26:2827) Segurança: baixo risco de sangramento importante Antídoto: reversibilidade rápida, se necessário Baixo risco de outras reações adversas: hepatotoxicidade, eventos cardiovasculares, trombose rebote, GI Efetividade testada em diversas situações clínicas Quais são os novos anticoagulantes VO para profilaxia de TEV? Mecanismo de ação Ativação por contato XII Ativação via fator tecidual XIIa XI FT XIa VIIa IXa VIIIa Ca2+ FL IX Rivaroxabam (VO) Apixabam (VO) Fondaparinux (5-Sacarídeo SC) Xa Va AT Ca2+ II Bivalirudina Hirudina Argatroban FL Fibrinogênio IIa VII Ca2+ X HNF HBPM trombina Fibrina Trombo Dabigatram (VO) Ximelagatram (VO) Anticoagulantes em desenvolvimento – indicações/eficácia/segurança 2. Com relação aos novos anticoagulantes orais em desenvolvimento é correto afirmar que, exceto: a) Estudos de fase III com dabigatram para profilaxia de TEV em ATJ e ATQ, têm demonstrado não-inferioridade em relação à enoxaparina quanto a incidência de sangramentos graves e clinicamente relevantes não graves b) Estudos de fase III com rivaroxabam para profilaxia de TEV em ATJ e ATQ, têm demonstrado não-inferioridade em relação à enoxaparina quanto a incidência de sangramentos graves c) A definição de eventos hemorrágicos em estudos fase III é padronizada e permite a comparação direta da segurança dos novos anticoagulantes d) Apesar de não serem considerados graves (maior), sangramentos na ferida cirúrgica são considerados importantes desfechos pelos cirurgiões 2. Com relação aos novos anticoagulantes orais em desenvolvimento é correto afirmar que, exceto: a) Estudos de fase III com dabigatram para profilaxia de TEV em ATJ e ATQ, têm demonstrado não-inferioridade em relação à enoxaparina quanto a incidência de sangramentos graves e clinicamente relevantes não graves b) Estudos de fase III com rivaroxabam para profilaxia de TEV em ATJ e ATQ, têm demonstrado não-inferioridade em relação à enoxaparina quanto a incidência de sangramentos graves c) A definição de eventos hemorrágicos em estudos fase III é padronizada e permite a comparação direta da segurança dos novos anticoagulantes d) Apesar de não serem considerados graves (maior), sangramentos na ferida cirúrgica são considerados importantes desfechos pelos cirurgiões Eventos hemorrágicos em Estudos Fase III de novos anticoagulantes na prevenção de TEV em cirurgia ortopédica de grande porte Hull, R et al. Clin Appl Thromb Hemost 2009; 15; 377 Rivaroxabam Características Inibidor direto do fator Xa Uma vez ao dia Efeito previsível: início de ação em 2-4 h, com 80% de biodisponibilidade VO Não necessita monitorização ou ajuste para idade ou pesos extremos Eliminação renal de 70% Interação com inibidores da CYP3A4 (ex. cetoconazole, antiretrovirais) Não interage com aspirina, digoxina, ranitidina, antiácidos em sadios Roehrig et al, 2005; Perzborn et al, 2005; Kubitza et al, 2005; 2006; 2007 Estudos RECORD The REgulation of Coagulation in ORthopedic Surgery to Prevent Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism RECORD 1 • Rivaroxabam vs Enoxaparina 31 a 39 dias – ATQ RECORD 2 • Rivaroxabam 31 a 39 dias vs Enoxaparina 10 a 14 dias– ATQ RECORD 3 • Rivaroxabam vs Enoxaparina 10 a 14 dias – ATJ RECORD 4 • Rivaroxabam vs Enoxaparina (30 mg 2x) 10 a 14 dias – ATJ RECORD 1 – Desenho do estudo Duplo cego R A T Q Rivaroxabam 10 mg 1x/d 6–8 horas pós cirurgia 2ª dose 6–8 horas pós cirurgia Enoxaparina 40 mg 1x d 1ª dose - 12 horas antes da cirurgia Dia 1 Venografia bilateral obrigatória Dia 36±6 S E G U I M E N T O Até o dia 65 Última dose - dia antes da venografia Critério de inclusão Principais critérios de exclusão Pacientes ≥18 anos, agendados para ATQ eletiva Sangramento ativo ou alto risco de sangramento Doença hepática / renal importante Terapia anticoagulante que não pode ser suspensa Use de inibidores da protease – HIV RECORD 1 – Eficácia Objetivo primário TEV total: qualquer TVP, TEP não fatal e morte por qualquer causa Objetivo secundário TEV maior: TVP proximal, TEP não fatal e morte associada a TEV TVP: qualquer, proximal ou distal TEV sintomático Não inferioridade e superioridade Objetivos avaliados por comitê central cego RECORD 1 – Segurança Principal Sangramento maior após a 1ª dose até ≤2 d após a última Sangramento fatal, órgão vital, necessidade de cirurgia ↓ Hb ≥ 2 g/dL ou transfusão ≥2 unidades Outros Qualquer sangramento durante o tratamento Sangramento menor Complicação hemorrágica na ferida Eventos cardiovasculares Enzimas hepáticas Objetivos avaliados por comitê central cego RECORD 1 – Resumo Incidência (%) 4 *Sangramento grave: fatal, em orgão crítico (ex retroperitoneal, intracranial, intraocular e intraespinhal), reoperação, ou fora da cirurgia com transfusão de 2U. Foram excluídos das análises sangramentos no local da cirurgia Rivaroxabam Enoxaparina 3,7% 3 2,0% 2 1,1% 1 0,5% 0 0,2% 0,3% TEV total TEV maior RRR 70% RRR 88% TEV sintomático Sangramento grave* p<0,001 p<0,001 p=0,222 p=0,178 0,1% 0,3% Conclusões na profilaxia de TEV RECORD – Rivaroxabam vs enoxaparina Excelente biodisponibilidade em indivíduos sadios, interação com drogas inibidoras ou indutoras do CYP3A4 Eficácia superior no objetivo primário (TEV total e maior) de cada RECORD e em meta-análise dos 4 estudos Perfil de segurança: em cada estudo, baixo poder para mostrar significância de sangramento como desfecho principal. Na meta-análise dos 4 estudos, houve maior taxa de sangramentos graves e clinicamente relevantes, não-graves com rivaroxabam Dabigatram Características Inibidor direto da trombina (IIa) Uma vez ao dia Efeito previsível, mas 25% dos indivíduos têm absorção lenta Não necessita monitorização Eliminação renal de 90% Interação com IBP (ex. pantoprazole diminui 20-30% da absorção) Piccini JP et al. Expet Opin Invest. Drugs 2008;17(6): 925-37. Estudos Dabigatram na profilaxia de TEV RE-NOVATE • Dabigatram vs Enoxaparina 28 a 35 dias – ATQ RE-MODEL • Dabigatram vs Enoxaparina 6 a 10 dias– ATJ RE-MOBILIZE • Dabigatram vs Enoxaparina (30 mg 2x) 12 a 15 dias – ATJ RE-MODEL – Desenho do estudo Duplo cego R A T J Dabigatram 1x/d 150 ou 220 (1ª dose ½ ) 1–4 horas pós cirurgia Venografia bilateral obrigatória Enoxaparina 40 mg 1x d 1ª dose - 12 horas antes da cirurgia Dia 1 Dia 9±2 S E G U I M E N T O Dia 90 Última dose - dia antes da venografia Critério de inclusão Principais critérios de exclusão Pacientes ≥18 anos, > 40 Kg, agendados para ATJ eletiva Sangramento ativo ou alto risco de sangramento Doença hepática / renal importante Estudo de não-inferioridade; N= 2076; 105 centros Conclusões na profilaxia de TEV RE-MODEL/MOBILIZE – Dabigatram vs. Enoxaparina Eficácia e segurança não-inferiores à enoxaparina 40mg/dia em profilaxia de TEV para ATJ e ATQ Cuidados na prática: Cuidado com uso com IBP (geralmente estes pacientes utilizam AINE) Checar enzimas hepáticas (hepatotoxidade com outro droga da classe anti-Iia) Não tem antídoto específico 3. Com relação aos anticoagulantes para a profilaxia de TEV é correto afirmar que, exceto: a) Quando se demonstra que um anticoagulante é eficaz em estudos fase III de cirurgia ortopédica de grande porte, é seguro utilizá-lo em outras cirurgias de grande porte b) Ajuste na insuficiência renal, risco de sangramento e de trombocitopenia induzida por heparina (imunogenicidade) são cuidados com o uso de HNF e HBPM c) As HBPM SC têm comprovada segurança e eficácia em várias situações clínicas para profilaxia de TEV em pacientes clínicos e cirúrgicos d) Além do efeito anti-trombótico, as HBPM exercem outros efeitos farmacológicos, incluindo ações anti-inflamatórias e anti-tumorais 3. Com relação aos anticoagulantes para a profilaxia de TEV é correto afirmar que, exceto: a) Quando se demonstra que um anticoagulante é eficaz em estudos fase III de cirurgia ortopédica de grande porte, é seguro utilizá-lo em outras cirurgias de grande porte b) Ajuste na insuficiência renal, risco de sangramento e de trombocitopenia induzida por heparina (imunogenicidade) são cuidados com o uso de HNF e HBPM c) As HBPM SC têm comprovada segurança e eficácia em várias situações clínicas para profilaxia de TEV em pacientes clínicos e cirúrgicos d) Além do efeito anti-trombótico, as HBPM exercem outros efeitos farmacológicos, incluindo ações anti-inflamatórias e anti-tumorais HBPM são compostos biológicos com propriedades anti-coagulantes e não anticoagulantes. Foram estudadas criteriosamente para indicações diferentes e não são intercambiáveis. (FDA, WHO, ACCP, AHA/ACC, ICS) Produtos disponíveis no Brasil CLEXANE ENOXAPARINA SÓDICA FRAXIPARINA NADROPARINA CÁLCICA FRAGMIN DALTEPARINA SÓDICA HNF HEPARINA SÓDICA 3500-5500 Dáltons 3600-5000 Dáltons 5600-6400 Dáltons 16.00030000 Dáltons Clivagem/ benzilação Clivagem deaminativa Despolimerização Regularidade dose-efeito Alta Alta Alta Baixa Relação de Atividade Anti-Xa/lla 4=1 3=2 2=1 1=1 < HNF < HNF < HNF < HNF Meia-vida plasmática 4,1 horas 3,5 horas 2,8 horas 1 hora Ligação às proteínas plasmáticas Baixa Baixa Baixa Alta Peso molecular Processo de produção a partir da HNF Imunogenicidade (fator 4 plaquetário) E as cópias similares das HBPM? São iguais ou biossemelhantes? Diferenças na distribuição do peso molecular de enoxaparina e cópias Molecular Weight Profile of Generic Enoxaparins RI Detector 100 90 80 <1 kDa 70 2-3 kDa 3-4 kDa 4-5 kDa 5-6 kDa > 6 kDa Percentage 1-2 kDa 60 50 40 30 20 10 0 Cutenox Dilutol Lovenox Clexane Sicor Dripanina 040417 Dripanina 040478 Cutenox DJ 306X Cutenox DK 302X Assay Dependent Variations in the Anticoagulant & Protamine Sulfate Neutralization Profiles of Generic Copies of Enoxaparin. Abstract & Poster. ASH 2006 Modelos in vivo de trombose mostram diferenças de relevância clínica e atividade antiXa entre várias cópias de enoxaparina Similares ≠ genéricos Pharmacodynamic Differentiation of Generic Low Molecular Weight Heparins. W.P.Jeske, J.Walenga. Abstract & Poster #75. ASH 2007 Já podemos usar? Pontos principais I Novos inibidores diretos de Xa e da trombina VO ainda estão sendo estudados para anticoagulação a curto e longo prazos em várias situações de trombose venosa e arterial Novos compostos biológicos devem atender a critérios estabelecidos para demonstrar biossemelhança (EMEA) para podermos usar com segurança Rivaroxabam e dabigatram foram aprovados na União Européia e no Brasil para uso na profilaxia de TEV em ATQ e ATJ (aguardam revisão do FDA) Pontos principais II Como já há drogas eficazes e seguras para a profilaxia de TEV (HBPM – controle ativo), atenção à segurança têm importância fundamental no desenvolvimento de novas drogas As indicações dos anticoagulantes para uso clínico não são necessariamente classe específicas (intercambiáveis) e extrapoláveis Outros cuidados: efeito rebote potencial depois da descontinuação da droga, interações com alimento e com alguns medicamentos, monitoramento de hepatotoxicidade, CI na gravidez, CI na insuficiência renal moderada a grave, na insuficiência hepática Evitar uso em populações não incluídas nos estudos clínicos Referências 1. New Anticoagulants. Editorial. Becker, R. NEJM 2009; 538;26:2827 2. Comparative efficacy and safety of the novel oral anticoagulants dabigatran, rivaroxaban and apixaban in preclinical and clinical development. Ufer, M et al. Thromb Haemost 2010; 103:1-12 3. State-of-the-Art Review: Assessing the Safety Profiles of New Anticoagulants for Major Orthopedic. Hull, R et al. Clin Appl Thromb Hemost 2009; 15; 377 4. Beyond Unfractionated Heparin and Warfarin: Current and Future Advances. Hirsh, J and Eikelboom, JW. Circulation 2007;116;552-560 5. RECORD 1 – Eriksson BI et al. N Engl J Med 2008;358(26):2765-75 6. RECORD 2 – Kakkar AK et al. Lancet 2008;372(9632):31-9 7. RECORD 3 – Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358(26):2776-86 8. RECORD 4 – Turpie et al. 9th EFFORT Congress 2008 (European Federation of National Associations of Orthopaedics & Traumatology) 9. RE-MODEL – Eriksson BI et al. J Thromb Haemost 2007;5(11):2178-85 10. RE-NOVATE - Ginsberg JS et al. J Arthroplasty 2008. In press. Diferenças entre a HNF e as as HBPM Peso molecular e método de fracionamento PM (Da) HNF Método 5000-30,000 Extração de tecido suíno ou bovino Enoxaparina-Na 3500-5500 Clivagem/benzilação – hidrólise alcalina Nadroparina-Ca 3600-5000 Clivagem deaminativa – ácido nítrico Reviparina-Na 4500-5000 Clivagem deaminativa – ácido nítrico Dalteparina-Na 5600-6400 Despolimerização – ácido nítrico Tinzaparina-Na 5600-7500 Clivagem/benzilação - heparinase Certoparina-Na 6000-6700 Clivagem deaminativa - isoamyl nitrato Linhardt RJ, Gunay NS. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16