Xarelto®(Rivaroxabano) – Prevenção do
tromboembolismo venoso (TEV) em doentes
adultos submetidos a artroplastia electiva da
anca ou joelho.
Dr Alirio Fernandes
Dr Domingos Diogo
Referências RCM
Tromboembolismo Venoso (TEV)
Uma ameaça evitável
NOS PAISES DESENVOLVIDOS
Aproximadamente 80% das TVP são
clinicamente silenciosas2
> 70% das EP fatais só são
detectadas post mortem1

O TEV é responsável por 10% da mortalidade hospitalar3

A embolia pulmonar (EP) é responsável por duas vezes mais
mortes do que o conjunto4:
– SIDA
– Cancro da mama
– Cancro da próstata
– Acidentes rodoviários
Referências
1. Goldhaber SZ et al. Am J Med. 1982;73:822–826; 2. Sandler DA, et al. J Royal Soc Med. 1989;82:203–205
2
3. Anderson
FA et al. Am J Hematol 2007; 82: 777-782 4. Cohen AT et al. Thromb Haemost. 2007; 98: 756-764
Tromboembolismo Venoso (TEV)
Uma ameaça em Moçambique???

Em Moçambique com o inicio das artroplastias como rotina e
outras cirurgias “major” principalmente nos membros inferiores,
esta ameaça é de prever.

Desde 2005 ja tivemos casos de mortes devidos a
tromboembolia e a partir de certa altura desde 2009 a profilaxia
com heparina é mandatória no nosso departamento.
Tromboembolismo Venoso (TEV)
Uma ameaça em Moçambique???
O custo do TEV é elevado
Custo médio em euros
Os custos a curto- prazo do tratamento da
EP e da TVP são elevados
€
2.500 €
1923€
2.000 €
1565€
1.500 €
1.000 €
500 €
0€
EP
Referências
Dados do estudo farmacoeconómico submetido ao INFARMED
5
TVP
O custo do TEV a longo-prazo é elevado
Custo médio em euros
Os custos associados ao tratamento da
complicações de longo-prazo são
igualmente elevados
6.000 €
5393€
5.000 €
4.000 €
3.000 €
2270€
2.000 €
1.000 €
0€
SPT
SPT - Sindrome pós-trombótico
HPC - Hipertensão Pulmonar crónica
Referências
Dados do estudo farmacoeconómico submetido ao INFARMED
6
HPC
€
Qual o risco de desenvolvimento de eventos
tromboembólicos na cirurgia ortopédica major?
Referências
Chest 2008; 133:381-453
7

Complicação grave mais frequente após PTJ e
PTA

Os eventos tromboembólicos são a principal
causa de readmissão hospitalar após PTA

O risco aumenta com a duração da cirurgia e
com o período de imobilidade
TEV após cirurgia ortopédica major
A cirurgia ortopédica major está classificada como
cirurgia de alto risco de TEV
PTA
PTJ
Quaquer TVP*,%
42–57
41–85
TVP proximal*,%
18–36
5–22
Qualquer EP,%
0.9–28
1.5–10
EP fatal,%
0.1–2.0
0.1–1.7
Referências
Chest 2008; 133:381-453
8
Tromboembolismo Venoso (TEV)
Uma ameaça evitável
Morte
Hipertensão
Pulmonar
Profilaxia
EP
Síndrome póstrombótico
TVP sintomática
TVP assintomática
9
Terapêuticas profiláticas disponíveis
1930s
1940s
1980s
2000s
Heparina
AVKs
HBPM
In. indirectos In. directos da
trombina
do Xa
ATIII + Xa + IIa
II, VII, IX, X
(ratio 1:1)
(Proteina C,S)
ATIII + Xa + IIa
(Xa > IIa)
Injectável
Jan. terapêutica
estreita
Acção AC
imprevisível
Monitorização
Trombocitopénia
induzida pela
heparina (HIT)
↑ Hemorragia
Interacção com
aliment. e
fármacos
Ter. crónica –
requer troca para
AVK
10Referências
Alban. Eur J Clin Invest. 2005;35(suppl 1):12.
ATIII + Xa
Trombina
Inibidor Directo
do Factor Xa
Muito obrigado pela vossa atenção!
Questões?
Uma nova opção anticoagulante …
Aprovado no Canadá a 15.09.08
Aprovado na EU 30.09.08
Submetido à FDA
12
Extenso programa de estudos e publicações
Análise a 30 de Setembro de 2008
13
Factor Xa: um alvo preferencial na terapêutica
anticoagulante
Via intrínseca
Via extrínseca
(Tissue factor)
XI XIIa
TF/VIIa
XIa
X
VII
Xarelto
IX
Heparina
-inib. directa do Factor Xa
Antagonistas da Vit. K
VIIIa
IXa
- inibe a geração da trombina
Inib. Directos da Trombina
- sem a necessidade de co-factores
Inib. Indirectos do Factor Xa
Inib. Directos do Factor Xa
Va +
Xa
Xa
II
AT III
- não bloqueando a actividade da trombina
IIa
Fibrinogénio
Referências
Adapted
14 from Kubitza et al. Clin Pharmacol Ther. 2005;78:412.
Weitz and Bates. J Thromb Haemost. 2005;3:1843.
Fibrina
O Xarelto previne eficazmente a geração de
trombina1
A eficácia anticoagulante aumenta com a selectividade
para o FXa
Enoxaparina
3,8
Nadroparina
3,6
Reviparina
3,5
Dalteparina
2.7
Tinzaparina
1,9
Ardeparina
1,9
HNF
1,0
Referências
1. Kubitza et al. Clin Pharmacol Ther. 2005;78:412.
2. McCart. Ann Pharmacotherap 2002;36:1042–57
15
Aumento da eficácia
Fármaco2
Racio
Anti-Xa:Anti-IIa
A eficácia anticoagulante aumenta com a
selectividade para o FXa
70
Total DVT incidence (%)
60
50
64.3
Total knee replacement
Total hip replacement
56.0
54.2
Hip fracture surgery
48.0
46.8
40.2
40
34.0
30.6
30
27.0
24.0
22.1
20
16.0
12.5
7.9
10
4.8
0
Placebo/control
ASA
Warfarin
CHEST
16 2001; 119:132S–175S ; Turpie et al. Arch Intern Med 2002
LMWH
Fondaparinux
Rivaroxabano tem farmacocinética prevísivel

Elevada biodisponibilidade oral (80% a 100%) – Cmax = 2 a 4 horas

Sem acumulação relevante após doses múltiplas

Tempo de semi-vida terminal: 7h a 11h

Eliminação renal e biliar:
O
O
N
O
N
O
Cl
H
N
S
Rivaroxaban O
 1/3 do fármaco activo excretado pelos rins
 2/3 do fármaco metabolizados pelo fígado
 Sem metabolitos major ou activos

Baixa variabilidade intra-individual e variabilidade inter-individual moderada

Sem restrições da dieta

Sem necessidade de monitorização da coagulação por rotina

Proporcionalidade entre a dose e a concentração plasmática ao longo tempo
Referências
RCM
17
Inhibition of Factor Xa activity (%)
Prothrombin time (relative change)
Rivaroxabano tem farmacodinâmica prevísivel
Time (days)

Time (days)
Rivaroxabano
– Relação dose dependente com a inibição da actividade do FXa
– Correlação entre a concentração plasmática e o tempo de
protrombina e a inibição da geração de trombina
Referências
Kubitza et al., Eur J Clin Pharmacol 2005
18
Xarelto - janela terapêutica alargada
Equilíbrio eficácia/hemorragia
Dimensão do trombo
20
Tempo de hemorragia total (min)
50
40
15
Varfarina
Inib Fxa
30
10
20
5
0
0.01
19
Efeito
Hemorragia
10
0
0.1
1
Dose (µmol/kg/day)
10
Trombose
Therapeutic window
Dose
20
Hemorragia
Janela terapêutica alargada
Equilíbrio eficácia/hemorragia
Rivaroxabano - sem interacções significativas com
fármacos administrados concomitantemente
 Anti-fúngicos imidazólicos (ex.:cetoconazol,
Potentes
itraconazol) ou inibidores da protease do VIH podem
Inib. CYP34A
aumentar as concentrações séricas do rivaroxabano.
e P-gp
Não recomendado.
Indutores do
CYP3A4
Referências
RCM
21
Rifampicina pode diminuir em 50% as concentrações
séricas de rivaroxabano.
 Uso concomitante com outros indutores potentes do
CYP3A4 (ex.: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital
ou hipericão) pode originar também a redução das
concentrações plasmáticas do rivaroxabano

Rivaroxabano - sem interacções significativas com
fármacos administrados concomitantemente

Não foram observadas interacções PK nem PD significativas com a
co-administração de 500 mg de AAS.

Não foi observado nenhum prolongamento, clinicamente relevante,
do tempo de hemorragia, após a co-administração de 500 mg de
naproxeno.
Antiácidos2

Sem interacções
AC - HBPM

Efeito aditivo sobre a actividade do anti-FXa, sem quaisquer efeitos
adicionais sobre os testes de coagulação (TP, aPTT). Não afectou
as propriedades PK do rivaroxabano, podendo vir a permitir o uso
concomitante em doses preventivas

Não demonstrou nenhuma interacção PK. Foi observado um
aumento relevante no tempo de hemorragia num subgrupo de
doentes não correlacionado com a agregação plaquetária, nem com
os níveis de P-selectina ou dos receptores GPIIb/IIIa.

Midazolam ou digoxina ou atorvastatina - Não foram observadas
interacções PK nem PD clinicamente significativas
Aspirina e
naproxeno1
Enoxaparina3
Antiagregante
Plaquetar
Clopidrogel1
Outros1
Referências
1. RCM; 2. Kubitza et al. J Clin Pharmacol 2006; 46:54958. 3. Kubitza et al., J Thromb Haemost 2005;
3(Suppl. 1): Abstract P1704
22
Programa alargado de ensaios de fase II
A dose óptima selecionada na avaliação do equilíbrio eficácia/segurança
– expectro alargado de doses 1xdia e 2xdia –
DVT, PE and all-cause mortality
Major, post-operative bleeding
30
30
20
Incidence – safety (%)
Incidence – efficacy (%)
40
Rivaroxabano 10mg uma vez por dia
Primeira administração
p=0.08526h a 10h após a cirurgia
20
10
10
p=0.039
0
0
0
5
10
20
30
40 Enoxaparin
Rivaroxaban (mg total daily dose)
Referências
Circulation 2006; 114: 2374–81; RCM
23
Rivaroxabano tem um extenso programa de
desenvolvimento clínico – 60.000 doentes
Ensaio
Indicação
Desenho do estudo
Fase III
Prevenção do TEV em
doentes que realizaram AEA e
AEJ
>12,000 doentes
AEA e AEJ
Vs terapia standard
(enoxaparina)
Fase III
Prevenção TEV doentes
patologias médicas
~8000
RECORD2
RECORD – REgulation of Coagulation
Vs terapia standard in major
(enoxaparina)
Orthopaedic
surgery reducing
the Risk of Deep vein
Prevenção do AVC na FA
~14,000 doentes
Fase III
thrombosis and pulmonary embolism
Não inferioridade vs terapia
standard (warfarin)
Fase III
Tratamento do TEV
~7,500 doentes
Vs terapia standard
Fase II
Fase III
24
Prevenção secundária dos
SCA
~3,500 doentes
Prevenção secundária SCA
~ 14 000 doentes
Em adição à terapia standard
RECORD – 12.700 doentes
Estudos Controlados, Multicêntricos, Aleatorizados, Dupla ocultação, Double dummy
5 sem 10mg od Rivar.
PTA
5 sem 40mg od Enox.
Não inferioridade
seguido de
superioridade
4.541 doentes
Superioridade
2.509 doentes
Não inferioridade
seguido de
superioridade
2.531 doentes
Não inferioridade
seguido de
superioridade
3.148 doentes
5 sem 10mg od Rivar.
PTA
2 sem 40 mg od Enox.
2 sem 10mg od Rivar.
PTJ
2 sem 40mg od Enox.
2 sem 10mg od Rivar.
PTJ
2 sem 30mg bid Enox.
Referências
Lancet. 2008 Jul 5;372(9632):31-9
25 N Engl J Med 2008;358:2765-75
N Engl J Med 2008;358:2776-86.
Nice-Efort08
RECORD – desenho dos estudos
Dupla ocultação
C
i
r
u
r
g
i
a
R
Rivaroxabano 10 mg od
Venografia bilateral
mandatória
6–8 horas após a cirurgia
Enoxaparina
(Enox)
Dia 1
F
O
L
L
O
W
U
P
Dose/Placebo
Última dose no dia anterior à venografia
Critérios de inclusão
Critérios de exclusão Major


Hemorragia activa ou risco de hemorragia

Doença hepática significativa

Terapêutica anticoagulante que não podia ser
interrompida

Uso de inibidores da protease do HIV
Doentes com mais de 18 anos com
PTA ou PTJ programadas
Referências
Lancet. 2008 Jul 5;372(9632):31-9
26N Engl J Med 2008;358:2765-75
N Engl J Med 2008;358:2776-86.
Estudos RECORD – publicados em Julho 2008
Referências
Lancet. 2008 Jul 5;372(9632):31-9
N Engl J Med 2008;358:2776-86.
27N Engl J Med 2008;358:2765-75
Lancet. 2008 Jul 5;372(9632):6-8
RECORD1 - PTA
5 sem 10mg od Rivar.
TEV total
Incidência (%)
4
5 sem 40mg od Enox.
RRR 70%
3
TEV Major
RRR 88%
2
1
0
TEV sintomático
3.7%
1.1%
p<0.001
RRA -2,6
Referências
N Engl
28 J Med 2008;358:2765-75
2.0%
0.2%
p<0.001
RRA -1,7
0.5%
0.3%
p=0.222
Hemorragia
Major
0.1%
0.3%
p=0.178
RECORD2 - PTA
10
TEV total
RRR 79%
5 sem 10mg od Rivar.
2 sem 40 mg od Enox.
Incidência (%)
8
TEV Major
RRR 88%
6
TEV
sintomático
4
RRR 80%
2
Hemorragia
Major
0.1%
0
9.3%
2.0%
p<0.001
RRA -7,3
Referências
Lancet. 2008 Jul 5;372(9632):31-9
29
5.1%
0.6%
p<0.001
RRA -4,5
1.2%
0.2%
P=0.004
RRA -1
0.1%
RECORD3 - PTJ
20
TEV Total
RRR 49%
2 sem 10mg od Rivar.
2 sem 40mg od Enox.
Incidência (%)
15
10
TEV Major
5
TEV
sintomático
RRR 62%
0
18.9%
9.6%
p<0.001
RRA -9,2
Referências
N 30
Engl J Med 2008;358:2776-86.
2.6%
1.0%
P=0.010
RRA -1,6
RRR 66% Hemorragia Major
2.0%
0.7%
P=0.005
RRA -1,3
0.5%
0.6%
P=0.774
RECORD4 - PTJ
2 sem 10mg od Rivar.
12
TEV Total
2 sem 30mg bid Enox.
RRR 31%
(iniciada 24h após cirurgia)
Incidência (%)
10
8
6
4
TEV Major
TEV
sintomático
2
Hemorragia
Major
0.7%
0
10.1%
6.9%
p=0.012
RRA -3,2
Referências
Nice,
31 EFORT08
2.0%
1.2%
p=0.124
1.2%
0.7%
p=0.187
0.3%
p=0.110
RECORD1–3: análise do conjunto
Fim da medicação em estudo*
Às 2 semanas
2.5
2
Incidência
(%)
62% RRR**
Enoxaparina
Rivaroxabano
p<0.001
1.5
1.3%
56% RRR‡
1
p<0.005
0.8%
0.5
p=0.662¶
0.4%
0.2%
0
TEV sintomático e
mortalidade total
Referências
Nice,
32 EFORT08
0.5%
0.2%
0.2%
Hemorragia Major
p=0.305¶
TEV sintomático e
mortalidade total
0.3%
Hemorragia Major
Rivaroxabano superior à enoxaparina para o TEV
sintomático e mortalidade por qualquer causa
Rivaroxabano
Enoxaparina
OR
95% CI
RECORD1
7 / 2209
8 / 2224
0.88
[0.27, 2.78]
RECORD2
2 / 1228
5 / 1229
0.40
[0.04, 2.45]
RECORD3
8 / 1220
26 / 1239
0.31
[0.12, 0.70]
Pooled
17 / 4657
39 / 4692
0.44
[0.23, 0.79]
0
0.25
0.50
Favours rivaroxaban
0.75
1.00
Odds ratio
1.25
1.50
1.75
2.00
Favours enoxaparin
Surgery
Taxa de eventos (%)
Rivaroxabano 10 mg od
Enoxaparina 40 mg od
Tempo para o evento em dias no pós-opertório
Confidence intervals for incidence of symptomatic VTE or all-cause mortality during treatment (until day 12±2); population = subjects valid
for safety analysis; p-value for heterogeneity = 0.26 (Tarone modified Breslow–Day test for OR)
Referências
33
Nice, EFORT08
As taxas de hemorragia foram baixas e
semelhantes entre rivaroxaban e enoxaparina
AR
95%CI
p-value
Qq hemorragia
0.19%
[–0.72, 1.09]
0.684
Hemorragia clinicamente
relevante ou não major
0.28%
[–0.37, 0.93]
0.404
Hemorragia Major
0.05%
[–0.14, 0.23]
0.635
-2.0
-1.0
Rivaroxaban melhor
0
+1.0
+2.0
Enoxaparina melhor
Taxa cumulativa de qualquer hemorragia
Enoxaparina
Surgery
Taxa de eventos (%)
Rivaroxabano 10 mg od
Tempo para o evento em dias no pós-opertório
Referências
34Nice, EFORT08
Segurança: endpoint secundário às 2 semanas
Enoxaparina
(n=4,692)
Rivaroxabano
(n=4,657)
Qq hemorragia em tratamento, n (%)
242
5.2%
249
5.3%
Hemorragia não major (em tratamento)
233
5.0%
239
5.1%
109
2.3%
120
2.6%
Hematoma excessivo da ferida
41
0.9%
39
0.8%
Hemorragia da ferida operatória*
40
0.9%
36
0.8%
Infecções da ferida, n (%)
49
1.0%
52
1.1%
Morte, n (%)
7
0.1%
4
0.1%
Hemorragia não major clinicamente relevante
*Bleeding expected as a result of the surgical procedure; safety population, n=9,349
Referências
35Nice, EFORT08
Xarelto demonstrou ausência de toxicidade
hepática - estudos RECORD
Nos estudos RECORD, o Xarelto demonstrou um perfil de
segurança semelhante à enoxaparina, sem evidência de
toxicidade hepática
Referências
Lancet. 2008 Jul 5;372(9632):31-9
36 N Engl J Med 2008;358:2765-75
N Engl J Med 2008;358:2776-86.
Nice-Efort08
SAEs durante o tratamento
Primary System Organ Class
– Preferred Term
Any system organ class
Blood and lymphatic system disorders
Cardiac disorders
Ear and labyrinth disorders
Eye disorders
Gastrointestinal disorders
General disorders and administration site conditions
Hepatobiliary disorders
Immune system disorders
Infections and infestations
Injury, poisoning and procedural complications
Investigations
Metabolism and nutrition disorders
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps)
Nervous system disorders
Psychiatric disorders
Renal and urinary disorders
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Skin and subcutaneous tissue disorders
Surgical and medical procedures
Vascular disorders
– Deep vein thrombosis
Rivaroxaban 10 mg od
(N = 4657)
326 (7.0%)
10 (0.2%)
28 (0.6%)
Enoxaparin / placebo
(N = 4692)
422 (9.0%)
8 (0.2%)
35 (0.7%)
1 (<0.1%)
1 (<0.1%)
25 (0.5%)
0 (0.0%)
0 (0.0%)
23 (0.5%)
14 (0.3%)
4 (<0.1%)
2 (<0.1%)
53 (1.1%)
85 (1.8%)
37 (0.8%)
2 (<0.1%)
15 (0.3%)
1 (<0.1%)
14 (0.3%)
5 (0.1%)
7 (0.2%)
15 (0.3%)
2 (<0.1%)
7 (0.2%)
47 (1.0%)
29 (0.6%)
25 (0.5%)
3 (<0.1%)
3 (<0.1%)
51 (1.1%)
99 (2.1%)
34 (0.7%)
3 (<0.1%)
17 (0.4%)
2 (<0.1%)
13 (0.3%)
2 (<0.1%)
6 (0.1%)
25 (0.5%)
8 (0.2%)
7 (0.1%)
112 (2.4%)
91 (1.9%)
Table presents pooled (RECORD1, RECORD2 and RECORD3) incidence of serious adverse events coded by MedDRA terms for the
primary pathology; population = subjects valid for safety analysis; incidence = number of events/number at risk, where number of events
= number of subjects reporting the event; number at risk = number of subjects in reference population
Referências
37Nice, EFORT08
Xarelto demonstrou um perfil de segurança
semelhante à enoxaparina
Referências
38
RECORD1–3: análise do conjunto

Rivaroxaban reduziu:
 TEV sintomático e a mortalidade total às 2 semanas (Redução de
56% p=0.005)
 TEV sintomático e a mortalidade total do estudo (Redução de 62%,
p<0.001)

Incidência de hemorragia major ( e de todos os eventos
hemorrágicos no tratamento) semelhante e baixa em todos os
grupos

Incidência semelhante de reacções adversas
Referências
Nice,
39 EFORT08
Terapêutica profilática ideal
Características de um anticoagulante ideal

Administração oral

Dose fixa

Uma admin/dia

Sem necessidade de monitorização

Sem interacção com alimentos ou outros fármacos

Início/fim acção rápido

Inibição do factor Xa livre e ligado ao coágulo

Ampla janela terapêutica

Baixo risco de hemorragia
Referências
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XARELTO
Xarelto
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