O efeito da aplicação da hipotermia terapêutica no balanço de
fluidos e na incidência de hiponatremia em recém -nascidos com
moderada ou grave encefalopatia hipóxico -isquêmica
Acta Paediatr. 2013 Jul 23.
Apresentação: Leandro Pádua, Ricardo Freire
Coordenação: Paulo R. Margotto/Márcia Pimentel de Castro
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 12 de outubro de 2013
INTRODUÇÃO
Benefícios significativos da hipotermia terapêutica em recémnascidos (RN) com encefalopatia hipóxico-isquêmica foram
demonstrados em 6 ensaios clínicos randomizados 1-6 e em uma
metanálise7, justificando a adoção dessa terapêutica em vários
Centros.
Contudo, novas terapêuticas aplicadas fora de um contexto de
ensaios clínicos bem controlados são um problema complexo.
◦ Diferenças no manejo dessas novas terapêuticas
◦ Efeitos inesperados não observados durante os estudos
◦ Prejuízo na avaliação da eficácia dessas novas intervenções ou
terapêuticas
INTRODUÇÃO
Restrição de fluidos é importante para prevenir edema cerebral
grave e distúrbios metabólicos em RN com asfixia8,9 (ainda faltam
evidências científicas para refutar ou apoiar esta prática10,11).
Recém-nascidos com asfixia usualmente necessitam da
administração de medicamentos e transfusões, além de cursarem
com diminuição das perdas líquidas pela urina12,13 e pelo sistema
respiratório (ventilação mecânica).
A hipotermia terapêutica também contribui para redução da perda
de líquido pelo RN – promove vasoconstricção reduzindo perdas
insensíveis pela pele.
INTRODUÇÃO
Ensaios clínicos sobre hipotermia terapêutica não abordaram
satisfatoriamente o balanço hídrico e a incidência de hiponatremia nessa
população.
Por esse motivo, levantou-se a hipótese de que:
A implementação da hipotermia terapêutica sem uma diretriz clara
acerca da administração de fluidos e sódio pode levar a retenção
hídrica e uma maior incidência de hiponatremia.
Para testar a hipótese, foi realizado uma análise retrospectiva com o
objetivo de avaliar as diferenças no balanço de fluidos e incidência de
hiponatremia em RN com encefalopatia hipóxico-isquêmica do 1º ao 4º
dia de vida, antes e depois da aplicação da hipotermia terapêutica.
PACIENTES E MÉTODOS
1.
Análise de prontuários de pacientes admitidos na UTI Neonatal do Montreal Children’s Hospital
no período de Abril de 2006 até Setembro de 2010.
◦ Seleção: diagnóstico de admissão – encefalopatia hipóxico-isquêmica, asfixia perinatal,
encefalopatia neonatal, hipotermia terapêutica, convulsões.
2.
◦
◦
◦
◦
◦
Critérios de inclusão:
RN admitidos nas primeiras 24hs de vida
Admitidos de fora do hospital
IG >= 36 sem
PN >= 1800g
Critérios fisiológicos e neurológicos (pH≤7,0 ou déficit de bases ≥16mEq/L em sangue umbilical
ou com ≤1 hora de vida, Apgar de 10 min ≤5,ou ventilação assistida no mínimo por 10 minutos
após o nascimento. O escore de Sarnat2 foi usado para avaliar o estado neurológico (somente
encefalopatia hipóxico-isquêmica moderada a severa foram incluídos). Se o pH fosse entre 7,017,15, déficit de bases entre 10 e 15,9mEq/L ou gases sanguíneos nãos disponíveis, critérios
adicionais foram necessários, como a presença de um evento agudo perinatal ( desacelerações,
prolapso de cordão, ruptura uterina, trauma materno, hemorragia ou parada cardiorrespiratória)
PACIENTES E MÉTODOS
3.
Critérios de exclusão:
◦
◦
◦
◦
4.
Anormalidades congênitas
RN que receberam hipotermia terapêutica incompleta
RN que morreram no período observado
RN que receberam cuidados paliativos no período obervado
Coleta de dados e definições:
◦ Dados dos RN e dados maternos
◦ Infusão de fluidos e de sódio, peso diário, débito urinário e níveis de sódio foram observados no
período do 1º ao 4º dia de vida
◦ Um ‘dia’ foi definido como o período começando e terminando às 0hs.
PACIENTES E MÉTODOS
5. Análise dos dados:
◦ Cálculo da infusão de sódio e de fluidos totais através da nutrição parenteral total
(NPT), soluções salinas ou colóides, transfusões, infusão de bicarbonato, nutrição
enteral, fluidos das medicações ou monitorização arterial
◦ Balanço hídrico foi avaliado pelo cálculo da diferença de peso na admissão e no
4º dia de vida
◦ Incidência de hiponatremia – qualquer dosagem de sódio < 130 mEq/L
6. Resultados:
◦ Primários – diferenças no balanço de fluidos e incidência de hiponatremia após
implementação de hipotermia terapêutica
◦ Secundários – diferenças no total de fluidos e sódio infundidos, função renal,
pressão sanguínea e modos de nutrição nos pacientes antes e após a
implementação da hipotermia terapêutica
PACIENTES E MÉTODOS
5. Análise Estatística
As variáveis contínuas foram expressas como média e desvio
padrão ou mediana com intervalos interquartis e as
variáveis categóricas foram expressas como contagens e
percentuais. O teste quiquadrado ou Fisher foram usados
para variáveis categóricas e o teste–t foi usado para
variáveis contínuas. Significância: p<0,05. O software usado:
Stata SE 10,0 (Stata, College Satastion, TX, USA)
RESULTADOS
Foram incluídos 146 RN:49 pré-hipotermia
e 97 pós-hipotermia. Após critérios de exclusão:
-29 RN pré-hipotermia
-38 RN pós-hipotermia
RESULTADOS
Após a implementação da hipotermia terapêutica, os pacientes foram
Admitidos na UTI Neonatal com 3,9±1,1 h vs 6,0±2,8 hs-p<0,05)
RESULTADOS
Observamos no grupo pós-hipotermia
Aumento significativo do peso (140 versus
10g p<0,001)
Post-TH
Pre-TH
RESULTADOS
Os níveis de sódio no post-TH foram menor
Do que no grupo pre-TH (130,9 x 133,4
P=0,008 Fig 3D. A oferta de sódio aumentou
significativamente após a implementação
Da hipotermia (Fig 3C)
RESULTADOS
A incidência de hiponatremia aumentou
48 para 76%-p=0,02)-Tabela 3
RESULTADOS
Após a implementação da hipotermia, o início da dieta enteral (ENTERAL FEEDING) foi significativamente atrasada
RESULTADOS
Níveis séricos de creatinina foram
maiores no grupo pré-hipotermia;
A pressão arterial foi maior no grupo
pós-hipotermia terapêutica (75 para 78mmHg)
e a pressão arterial média passou de 58
Para 62mmHg
Apesar de não haver diferenças nos fluidos e eletrólitos à admissão/saída durante os períodos pré-TH e
pós-TH, mudança significativa no equilíbrio hídrico e na incidência de hiponatremia foram observadas após
a implementação da hipotermia (resfriamento total do corpo).
DISCUSSÃO
Reposição volêmica para expandir o volume intravascular e manter a perfusão tecidual é um conceito
básico em cuidados intensivos. No entanto, uma consequência importante é o risco de desenvolver o
sobrecarga hídrica.
Para o RN asfixiado esta é uma preocupação
Lembrando que RN asfixiado tem maior risco de lesão renal aguda12,14 (incidência de 70% em RN
portadores de encefalopatia hipóxico-isquêmica1-6) ou síndrome de secreção inapropriada do hormônio
antidiurético13.
Além da diminuição da perda hídrica urinária, estes RN são frequentemente intubados e ventiladoas
durante os primeiros dias de vida, que significantemente diminui a perda hídrica respiratória
Por estas razões,a recomendação da ingesta hídrica diária para estes RN está entre 40-50mL/kg/dia9, uma
recomendação que não tem sido mudada com a introdução da hipotermia terapêutica como cuidado
padrão
No entanto, neste estudo foi usado ingesta hídrica elevada, embora igual em ambos os grupos (86,1 versos
86,1ml/kg/dia)
Durante hipotermia de corpo inteiro (whole body hypothermia), há estímulo
(independente da integridade do sistema nervoso central) que leva a pele a produzir
forte
vasoconstrição (esta vasoconstricção depende da ativação local de nervos
DISCUSSÃO
adrenérgicos), o que pode diminuir o fluxo sanguíneo cutâneo, levando a um
decréscimo da perda hídrica transcutânea  retenção hídrica.
Assim que o resfriamento prossegue há uma inibição do sistema óxido nítrico16.
A habilidade da pele para vasoconstrição em resposta ao estímulo frio está presente
nos RN saudáveis dentro das primeiras horas de vida17.
Estudos em leitões severamente asfixiados18 ou ratos decorticados19 mostraram que são
capazes de produzirem significante resposta termogênica quando a pele é exposta ao
frio durante os primeiros dias de vida.
Assim, é plausível que a hipotermia terapêutica induz vasoconstricção da pele nos RN
com síndrome hipóxico-isquêmica.
Se não controlarmos a entrada e saída de flúidos e eletrólitos constantemente,
significante retenção hídrica pode ocorrer, que foi o que ocorreu nos pacientes do
presente estudo após a implementação da hipotermia terapêutica.
DISCUSSÃO
O papel de um balanço positivo de flúido nos resultados de pacientes
pediátricos críticos e adultos com insuficiência rena por múltiplas
etiologias tem sido investigado21.
Um balanço hídrico médio diário negativo foi associado de forma
independente a uma diminuição do risco de morte em 90 dias (OR
0,318, IC 95% 0,24-0,43, p <0,0001) e com aumento do tempo de
sobrevivência (p <0,0001), bem como como diminuição hospitalização
em terapia intensiva após correção para múltiplas variáveis de
confusão21.
Essa associação nunca foi estudada em RN asfixiados, sendo que a
pequena amostra deste trabalho impediu a análise destes resultados
nesta população.
DISCUSSÃO
Ensaios recentemente publicados sobre a utilização de hipotermia terapêutica relataram a
incidência de hiponatremia como resultado secundário, havendo uma tendência a maior
incidência no grupo resfriado1,5.
Em dois estudos1,5, a incidência de hiponatremia (Na+ < 130mEq / L) foi de 33 e 39%
nos controles, em comparação com os 48% observados neste estudo no grupo pré-HT, o
que pode estar relacionado a maior administração hídrica utilizada no presente estudo
(em torno de 86mL/kg), que pode ter resultado em retenção hídrica evidenciada pelo
ganho ponderal, aumento da pressão arterial sistólica e pressão arterial média.
A maior retenção hídrica observada no presente estudo provavelmente é secundária à
diminuição da perda hídrica em consequência à vasoconstricção da pele pela
hipotermia e não devido a deficiente função renal, uma vez que os níveis de creatinina
foram menores no grupo pós- hipotermia
A hiponatremia tem sido associada com significante morbidade e mortalidade em
diferentes populações e cenários clínicos22.
Os efeitos da hiponatremia na morte ou desabilidade na síndrome hipóxico-isquêmica
não são claros e necessita de mais investigação
LIMITAÇÕES E CONCLUSÕES
Resultados podem ter sido influenciados por mudanças em aspectos da prática clínica, especialmente
sobre a avaliação neurológica dessas crianças. (análise retrospectiva oir vários anos, 2008-2010)
Os resultados são limitados a uma experiência do centro e não podem ser generalizados.
Medidas diretas da perda hídrica transcutânea não foram realizadas, portanto, não foi possível chegar
a uma conclusão definitiva sobre taxas de evaporação.
No entanto, este estudo mostrou uma mudança significativa no equilíbrio de fluidos e um aumento
na incidência de hiponatremia depois implementação da hipotermia terapêutica, que não foi
relatado em outros ensaios clínicos randomizados.
Há uma necessidade de guidelines para o manuseio de flúidos e eletrólitos nos RN submetidos á
hipotermia terapêutica
Torna-se necessária a realização de ensaios que investiguem se o balanço negativo de flúido afeta a
morte e/ou a desabilidade nestes recém-nascidos com encefalopatia hipóxico-isquêmica submetidos à
hipotermia terapêutica
Notas chaves
.A utilização de hipotermia terapêutica (HT) do corpo inteiro pode
induzir vasoconstrição cutânea diminuindo a perda insensível
de água com a retenção de líquidos e posterior
hiponatremia dilucional
. Após a implementação do programa de TH, detectamos
maior ganho de peso, níveis baixos de sódio sérico e
maior incidência de hiponatremia em crianças com moderada
a severa encefalopatia hipóxico-isquêmica
. Diretrizes para fluidos e eletrólitos
devem ser utilizadas nesta população específica
Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto.
Consultem também!Estudando juntos!
Asfixia perinatal
Autor(es): Carlos A. M. Zaconeta, Fabiano Cunha Gonçalves, Paulo R.
Margotto
(Capítulo do livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco, 3ª Edição,
ESCS, 2013
A hipotermia apresenta complicações como hipotensão arterial, bradicardia
severa, obstrução da cânula traqueal por secreções secas e trombocitopenia
Vários ensaios multicêntricos controlados sobre hipotermia induzida (33,5°C a
34,5°C) em recém-nascidos, com idade gestacional ≥ 36 semanas, apresentando
encefalopatia hipóxico-isquêmica de leve a moderada, demonstraram que os RN
resfriados tiveram mortalidade significativamente mais baixa e menor
deficiência no desenvolvimento neurológico no acompanhamento de 18 meses.
Hipotermia Terapêutica-Evidências Recentes (7o Simpósio Internacional
do Rio de Janeiro, 24-26 de junho de 2010)
Autor(es): Seetha Shankaran (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto
A duração da janela terapêutica é o limite de tempo em que a intervenção
terapêutica pode ser eficaz. Se olharmos diferentes cortes do cérebro, como o
córtex parassagital, o lobo temporal estriato, os núcleos profundos, o
hipocampo, vamos observar que o resfriamento neste modelo animal (feto de
carneiro) após convulsão (8,5 horas) vamos observar grande quantidade de
lesão que ocorre em todo o cérebro; se o resfriamento começa mais
precocemente, a lesão cerebral é menor em todo o cérebro. Se esperar 5.5
horas, reduzimos em 50% a proteção com perda neuronal aparente em todo
cérebro. (Cerebral hypothermia is not neuroprotective when started after
postischemic seizures in fetal sheep. Gunn AJ, Bennet L, Gunning MI, Gluckman
PD, Gunn TR.Pediatr Res. 1999 Sep;46(3):274-80)
Every 36-h gentamicin dosing in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy
receiving hypothermia.
Frymoyer A, Lee S, Bonifacio SL, Meng L, Lucas SS, Guglielmo BJ, Sun Y, Verotta D.
J Perinatol. 2013 Oct;33(10):778-82
Artigo Integral
Os autores analisaram o impacto de uma mudança na dose empírica de gentamicina
(5mg/kg cada 24 horas (29 recém-nascidos)) ou cada 36 horas (23 recém-nascidos) para a
concentração alvo de gentamicina (<2mgl-1) nos recém-nascidos (RN) com encefalopatia
hipóxico-isquêmica (EHI) submetidos á hipotermia terapêutica
Os neonatos com elevada concentração de gentamicina (>2mgl-1), ao receber a
gentamicina a cada 36 horas, a concentração sérica diminuiu de 38 para 4%
(p<0,007). A concentração média mínima de gentamicina foi de 2,0 ± 0,8 mgl1durante o período a cada 24 hs e 0,9 ± 0,4 mg l durante o período da cada 36
horas (p<0,001).
Assim, a estratégia de espaçar a administração da gentamicina (5mg/kg) a cada
24 h para cada 36h nestes RN com EHI recebendo hipotermia terapêutica se
consegue melhor o alvo de concentração sérica de gentamicina (<2mgl-1).
O uso de dose de 5mg/kg gentamicina nestes RN a cada 36 horas, em
90% dos neonatos se consegue uma concentração mínima <2mgl-1)
O clearance de gentamicina foi reduzido nos neonatos com EHI recebendo
hipotermia e o peso ao nascer e a creatinina sérica foram significantes
preditores do clearance de gentamicina.
A gentamicina é eliminada pela filtração glomerular e o clearance da
gentamicina foi menor nos neonatos com reduzida função renal como medida
pela creatinina sérica no 2º dia de vida (figuras do eslide anterior)
No entanto, a relação entre creatinina sérica e clearance de creatinina tem sido
inconsistente nos neonatos (provavelmente devido a confusão do nível sérico de
creatinina nas primeiras 24-48 horas de vida-influência renal materna).
Estudos em animais tem mostrado diminuição do clearance de creatinina em
severa hipotermia (29oC), MAS NÃO EM MODERADA(35oc)
A HPOTERMIA AGORA É O PADRÃO DE TRATAMENTO DE RN COM EHI
MODERADA A GRAVE E SÃO NECESSÁRIOS MAIS ESTUDOS
FARMACOCINÉTICOS DAS DROGAS NESTA SITUAÇÃO
Dosagem de drogas durante a hipotermia: ajustar ou não ajustar, eis a
questão
Drug Dosing During Hypothermia: To Adjust, or Not
to Adjust, That is the Question
Poloyac SM, Empey PE.
Pediatr Crit Care Med. 2013 Feb;14(2):228-9
Realizado por Paulo R. Margotto
Estudos pré-clínicos demonstraram que a hipotermia terapêutica a 33 ° C geralmente reduz o
metabolismo hepático da droga e aumenta as concentrações plasmáticas de diversos medicamentos.
O caminho mais extensivamente estudado tem sido as enzimas do citocromo P450 (CYP), que têm em
geral atividade reduzida em condições de refrigeração (3-5).
Mais recentemente os estudos sugerem que tais reduções na atividade da CYP são isoformas específicas e
assim deveria ser avaliada para drogas de forma individual, com maior efeito potencial adverso (6).
Vários estudos recentes têm relatado concentrações plasmáticas elevadas de morfina(7) e fenitoína (8)
em recém-nascidos e as concentrações elevadas de midazolam (9, 10), vecurônio (11) e fenitoína (12) em
adultos recebendo hipotermia terapêutica, no entanto, faltam especificações a respeito de
recomendações de dose.
Shellhaas et al avaliaram as concentrações de fenobarbital numa
coorte retrospectivo de 20 RN com síndrome hipóxico-iesquêmica sob hipotermia e 19 sob
normotermia.
O objetivo deste estudo foi determinar se a hipotermia terapêutica explica uma parte
significativa da variância na farmacocinética do fenobarbital.
O fenobarbital é eliminado via várias rotas que incluem CYP2C, glucuronidação e vias diretas
de excreção renal.
Os autores observaram que o peso ao nascer e idade foram co-variáveis ​significativas no
clearance do fenobarbital, enquanto o grupo sob hipotermia não houve influência na
farmacocinética do fenobarbital
Estes resultados contrastam com os de Filippi et al (14), que
relataram que a concentração plasmática do fenobarbital e meiavida foram elevados em 19 recém-nascidos com encefalopatia
hipóxico-isquêmica em comparação com os valores de controle
histórico.
No entanto, estes achados são consistentes com um estudo préclínico demonstrando alterações em isoformas específicas no
metabolismo CYP que demonstraram maior efeitos da hipotermia
sobre CYP2E1 e CYP3A com pouco efeito no metabolismo CYP2C
no modelo de parada cardíaca rato (6).
Assim:
À medida que avançamos, modelo farmacocinético baseado em
população deve ser incorporado a futuros estudos pediátricos e
os estudos deveriam focar em grandes coortes avaliadas durante
longo período após o resfriamento.
Tais abordagens irão permitir a definitiva identificação de
fármacos com disposição alterada e irão permitir a criação de
algoritmos de dosagem específica para otimizar o tratamento
medicamentoso em pacientes que recebem hipotermia
terapêutica.
Mild hypothermia alters midazolam pharmacokinetics in normal healthy volunteers.
Hostler D, Zhou J, Tortorici MA, Bies RR, Rittenberger JC, Empey PE, Kochanek PM,
Callaway CW, Poloyac SM.
Drug Metab Dispos. 2010 May;38(5):781-8. Artigo Integral!
O grau de resfriamento tem mostrado alterar a concentração e a resposta de várias
medicações, como fenobarbital, vecurônio, fenitoína, propofol, fentanil e morfina.
Experiências em modelos animais tem implicado reduzido metabolismo hepático como
o mecanismo do aumento dos níveis destas drogas durante o resfriamento.
Medicamentos comumentemente utilizados nos pacientes críticos (benzodiazepínicos,
anticonvulsivantes, opióides) são, na maioria das vezes, metabolizados através do
sistema citocromo P450, especificamente a isoforma CYP3A4/5, UMA ENZIMA
FORTEMENTE DEPENDENTE DA TEMPERATURA.
O objetivo primário deste estudo foi avaliar o efeito da temperatura em humanos
saudáveis na redução da atividade da CYP3A4/5 pela determinação das alterações no
metabolismo do midazolam
Os autores relataram que o clearance do midazolam foi
significativamente reduzido com a diminuição da temperatura
corporal (diminuiu em 11,1% para cada grau de queda da
temperatura central a partir de 36.5°C)
Também tem sido evidenciado aumento dos níveis de
fentanil (que também depende da CYP3A4/5 para o
metabolismo) com o resfriamento.
Portanto, até que se tenha guidelines específicos, é
necessário que se tenha vigilância com a monitorização das
drogas nos pacientes recebendo hipotermia terapêutica
Discussão Clínica: Dr. Guilherme
Sant´Anna (Canadá)
Recém-nascido (RN) com encefalopatia hipóxico-isquêmica grave
sob hipotermia terapêutica onde se recomenda a restrição hídrica
(60-70ml/kg), segue após 6 h de vida sem diurese e necessitando
de expansão; Qual é a melhor estratégia? Droga vasoativa? Qual
delas é a melhor opção entre as possibilidades (dobutamina?
Dobutamina+ adrenalina?) RN segue com baixa diurese e baixa
pressão arterial. Expansão ou diurético? Este RN já recebeu 3
expansões, dobutamina+ adrenalina e agora segue edemaciado.
Em resposta, o nosso colega fez as seguintes observações: “RN
asfixiado grave - nos usamos 40-50ml/kg/dia de manutenção (já tive
caso que usei 30ml/kg). Com 6 h de vida sem diurese é normal,
muitos RN normais demoram até 24 h para passar a primeira urina.
Se houver hipotensão nos fazemos expansão com soro fisiológico
somente 1x. Esses RN asfíxicos normalmente não precisam de
flúidos, não existe perda de fluidos - a hipotensão é normalmente
secundaria a problemas com a “bomba” cardíaca. Vocês precisam
de Ecocardiografia. Nós fazemos dobutamina, ou epinefrina em
doses baixas (0,05µg/kg/minuto em infusão continua).
No primeiro dia de vida baixa diurese não tem muito valor. Se
continuar com baixa pressão arterial o eco é
importantíssimo! Vocês precisam de um cardiologista para ajudar.
Não esquece que pode ser que vocês precisem usar esteróides.
Tivemos um caso que ao fazer o eco, o cardiologista viu uma
hemorragia da suprarrenal - insuficiência adrenal. Fizemos
esteróides e o RN melhorou. Este RN já recebeu 3 expansões,
dobutamina+ adrenalina e agora segue edemaciado. Pois é, depois
de 3 expansões + 70 ml/kg o RN vai ficar edemaciado, pois o balanço
hídrico é positivo. Vocês já olharam a bexiga com o ultrassom? O RN
esta com cateter vesical? Sedação? Alguns desses RN ficam
hipotensos, pois tem sobrecarga de volume. Vocês devem baixar a
taxa hídrica para 40ml/kg. Restrição hídrica é o tratamento de
escolha. Como estão os eletrólitos?” (Na+:126mEq/L!)
OBRIGADO!
Dr. Paulo R. Margotto e Doutorandos Ricardo F.Silva, Luis F.A. Reis Leandro S. Pádua