Dosagem de drogas durante a hipotermia: ajustar ou não
ajustar, eis a questão
Drug Dosing During Hypothermia: To Adjust, or Not
to Adjust, That is the Question
Poloyac SM, Empey PE.
Pediatr Crit Care Med. 2013 Feb;14(2):228-9
www.paulomargotto.com.br (25/11/2013)
 Estudos pré-clínicos demonstraram que a hipotermia terapêutica a 33 ° C geralmente
reduz o metabolismo hepático da droga e aumenta as concentrações plasmáticas de
diversos medicamentos.
 O caminho mais extensivamente estudado tem sido as enzimas do citocromo P450
(CYP), que têm em geral atividade reduzida em condições de refrigeração (3-5).
 Mais recentemente os estudos sugerem que tais reduções na atividade da CYP são
isoformas específicas e assim deveria ser avaliada para drogas de forma individual, com
maior efeito potencial adverso (6)
 Vários estudos recentes têm relatado concentrações plasmáticas elevadas de morfina(7)
e fenitoína (8) em recém-nascidos e as concentrações elevadas de midazolam (9, 10),
vecurônio (11) e fenitoína (12) em adultos recebendo hipotermia terapêutica, no
entanto, faltam especificações a respeito de recomendações de dose
 Shellhaas et al avaliaram as concentrações de fenobarbital numa coorte
retrospectivo de 20 RN com síndrome hipóxico-isquêmica sob
hipotermia e 19 sob normotermia.
 O objetivo deste estudo foi determinar se a hipotermia terapêutica
explicasse uma parte significativa da variância na farmacocinética do
fenobarbital.
 O fenobarbital é eliminado via várias rotas que incluem CYP2C,
glucuronidação e vias diretas de excreção renal.
 Os autores observaram que o peso ao nascer e idade foram
covariáveis significativas no clearance do fenobarbital, enquanto o grupo
sob hipotermia não influenciou na farmacocinética do fenobarbital

 Estes resultados contrastam com os de Filippi et al (14), que
relataram que a concentração plasmática do fenobarbital e
meia-vida foram elevados em 19 recém-nascidos com
encefalopatia hipóxico-isquêmica
em comparação com os valores de controlo histórico.
 No entanto, estes achados são consistentes com um estudo
pré-clínico demonstrando alterações em isoformas específicas
no metabolismo CYP que demonstraram maior efeitos da
hipotermia sobre CYP2E1 e CYP3A com pouco efeito
no metabolismo CYP2C no modelo de parada cardíaca rato
(6).
Assim:
 À medida que avançamos, modelo farmacocinético baseado
em população deve ser incorporada em futuros estudos
pediátricos e os estudos deveria focar em grandes coortes
avaliada durante longo período após o resfriamento.
 Tais abordagens irão permitir a definitiva identificação de
fármacos com disposição alterada e irá permitir a criação de
algoritmos de dosagem específica para otimizar o
tratamento medicamentoso em pacientes que recebem
hipotermia terapêutica.