Erro Inato do Metabolismo
Doença Metabólica Hereditária
Renata Barcelos Barra- R1
Orientadoras:
Dra.Teresinha C. de Oliveira
Dra.Maristela Estevão Barbosa
Hospital Regional da Asa Sul
(HRAS)/SES/DF
www.paulomargotto.com.br
3/7/2008
Caso Clínico
21/02/08
S.R.B., sexo feminino,3 m13 dias, natural e procedente de
Planaltina DF
HPMA: Lactente com história de crises convulsivas desde o
nascimento, estava em consulta no ambulatório de genética
com quadro hipotônico, desidratação, taquicardia e taquipnéia
sendo encaminhada ao Pronto socorro do HRAS para
internação e investigação de Erro Inato do metabolismo.
Mãe referiu 3 crises convulsivas durante a consulta na genética.
•
Em uso de: Fenobarbital 16 gotas 12/12h;Trileptal 0,8ml
12/12h Hidantal 1,25ml 8/8h; SNG
Caso clínico
Ao Ex. Físico
•REG, taquipneica, torporosa, anictérica, acianótica, hipocorada
(++/4+).
ACC:RCR, 2T, BNF,s/sopros FC:156 bpm.
AR: MV+ com creptos finos em base direita, FR:52 ipm. Ausência
de esforço, ritmo respiratório irregular.
ABD: Plano, flácido, indolor ,Fígado a 4cm RCD, Baço não
palpável.
EXT:Perfusão 4 s.
Oroscopia: Saliva espessa.
Caso clínico
• Ex neurológico:
• Ausência de vínculo visual; Não busca som; Não sorri;
Postura de extensão dos membros; Hipotonia Global (axial
apendicular
• Movimentos incoordenados dos olhos (ora convergente,ora
nistagmo horizontal ora desvio tônico para cima)
• Reflexos profundos ausentes.
• Ausência
do reflexo de deglutição,falta de mobilidade da
língua,lábios e bochecha. Ausência de úvula.
Caso clínico
• Antecedentes Pessoais:
• Parto vaginal, a termo, 41 sem, Apgar 6/8, AIG, PN: 3530g,
PC:36,5 Est:49,5.
• Nasceu hipotônica,não chorou ao nascer e evoluiu com
convulsão nas primeiras 24h de vida.
• Choque séptico com 11 dias de vida(19/11/07)sendo
transferido do HRP para UTI Neonatal do Hospital das Clínicas
de Brasília onde ficou sob ventilação mecânica, recebeu
drogas vasoativas e tratamento com Vancomicina e
Meropenem durante onze dias.
Caso Clínico
• 04/12/07 recebe alta da UTI e retorna a Unidade de
Neonatologia de Planaltina(26 dias de vida)em ar ambiente,
com prescrição de Fenobarbital, Domperidona e dieta por
sonda nasogástrica.Persistiu com quadro de hipotonia e
incapacidade de deglutição.Apresentou episódios convulsivos
de difícil controle, com predominância de manifestações do
sistema simpático( sudorese, taquicardia e agitação motora).
• 31/01/08 (2 meses 23 dias )Alta Hospitalar em uso de Trileptal
e com SNG.
Caso clínico
• Antecedentes maternos:
Mãe 25a,casada, G4P4A0, 12 consultas de pré-natal no alto risco,
DM gestacional , não fez uso de insulina.
–
-–
–
–
–
–
Anti HIV: negativo
VDRL: negativo
Toxoplasmose: IgM negativo,IgG positivo
Rubéola IgM neg, IgG positivo
Hepatite B e C negativos
CMV IgM neg IgG positivo
HTLV negativo
Caso clínico
• Antecedente familiares
Pai, 29 anos, pedreiro saudável, etilista social.
Irmão saudáveis.
Pais são consangüíneos.*
Dois tios maternos faleceram antes de 1 ano de vida sem causa
conhecida*
Caso clínico
• Exames
• Hemoculturas negativas (19 e 27/11/07)
• 18/12/07 Ecografia transfontalena: Dilatação biventricular
• 21/01/08 Tomografia de Crânio:
Redução volumétrica encefálica, moderada dilatação do sistema
ventricular.Áreas focais de hipodensidade esparsas na
substância branca periventricular que podem estar
relacionadas a mielinização incompleta com lesões
isquêmica.Provável cisto aracnóide na fossa temporal
esquerda.
Caso clínico
• 31/01/08 Ressonância Magnética:
Padrão de mielinização é o esperado para a faixa etária.Não
identificamos lesões cerebrais, nem sinais de malformação
congênita.Dilatação dos espaços liquóricos (especialmente nas
fossas temporais) e sistema ventricular, achado que pode ser
encontrado na faixa etária do paciente
• 07/01/08 Eletroencefalograma:
Descargas epileptiformes raras de projeção occipital esquerda
• 18/03/08 Eletroencefalograma: normal ( em uso de anticonvulsivantes)
• 19/03/08 Ecocardiograma: Patência do forma oval com SHUNT
mínimo
• 30/03/08 Fundoscopia: atrofia de papila*
•
Durante a internação:
Níveis elevados de DHL (acima de 500, máximo 1134)
Anion GAP: 24 NAN1 (22/2/08)
15 restrição proteica (04/03/080
24,7 liberação da dieta (10/03/08)
CK (114 a 706) e CK MB (28 a 76): elevadas
Transaminases “tocadas”: TGO (45 a 73), TGP (25 a 75)
Lactato dosado no gasômetro: normal
Gama GT: (284 a 312 ) elevadas
Função renal preservada; Cetonúria negativa*
Glicemia: 374mg/dl (no início da inter. glicemias normais)
Não foram realizados dosagem de amônia, colesterol total e
frações.
Exames realizados no “SARAH”: Normais
( Triagem para Aminoacidopatias;DÇ lisossomicas;Leucodistrofias)
Manteve quadro convulsivo de dificil controle;
PNM (pneumonia) e ITU tratados;
Hipotese diagnóstica:Erro Inato do Metabolismo.
-Hipotonia, convulsões(desde o nascimento)
-Alterações hepáticas e musculares
-Atrofia de nervo óptico
-Anion-GAP aumentado.
Definição
(Garrot,1908)
• Erros inatos do metabolismo (EIM) são mutações em genes
contidos no DNA recebido dos progenitores que codificam
moléculas metabolicamente ativas, determinado alterações
anatômicas e funcionais.
• Essa Herança pode ser recessiva ou dominante, autossômica
ou ligada ao X, ou ser transmitida pelo DNA mitocondrial
(sempre materno)
•
•
•
•
Existem mais de 500 tipos
A incidência cumulativa é de 1:5.000 (isoladamente são raras)
10% das patologias genéticas decorrem de EIM
A maioria são autossômicas recessivas
Herança autossômica recessiva
(progenitores portadores, risco de
recorrência de 25%)
Herança recessiva ligada ao X
(mãe portadora, 50 % dos filhos
do sexo masculino afetados,
50% das filhas portadoras)
Herança autossômica dominante
(um dos progenitores portador,
risco de 50 % dos filhos serem
afetados, com igual distribuição
entre os sexos)
Fisiopatologia
A mutação genética causa um defeito enzimático específico
que leva a uma bloqueio em vias metabólicas específicas,
com conseqüente acumulo de substrato ou deficiência de
um produto
No entanto , existe variabilidade clínica (formas leves, moderadas ou graves em
uma mesma doença) e, ocasionalmente, heterogeneidade genética (deficiência
de diferentes enzimas determinando mesmo quadro clínico).
Mapa metabólico celular
•Produtos/substratos
---- Enzima
Suspeita Clínica
Período neonatal
• Dismorfias*
•Convulsões *
Letargia;Coma
•Hipotonia*
•Apnéia*
•Sepse (sem fatores de risco)*
•Colestase
•Distúrbios metabólicos
(hipoglicemia, acidose metabólica e alcalose
respiratória)
• Doenças cardíacas
(taquicardia,arritmia,cardiomiopatia
dilatada,cardiomiopatia, hipertrófica
derrame pleura
•História familiar *
Consanguinidade*
Hidropsia fetal
Sind.HELLP (hemólise,
elevação das enzimas hepáticas e
plaquetopenia)
Movimentos fetais anormais
(convulsões intra-uterinas)
Abortos de repetição
Óbitos neonatais* (crianças a
termo AIG, sem fatores de risco)
Suspeita Clínica
Fora do período neonatal
• Convulsões sem antecedentes e/ou de difícil controle*
• crises de vômitos com ou sem alteração do sensório,
• distúrbio de comportamentos
• Alteração de função hepática associada a alteração do
sensório (sind Reye-Like)*
• Letargia*; Coma
• Odores peculiares
• Hepatomegalia*
• Dç cardíaca (taquicardia, arritmia, cardiomiopatia dilatada,
cardiomiopatia hipertrófica, derrame pleural)
• História familiar*
Triagem laboratorial
•
•
•
•
•
•
•
•
Hemograma
Glicemia de jejum
Uréia;creatinina
Triglicerídeos, Colesterol total e frações,
CK; CK-MB
DHL; TGO TGP;
Gasometria e eletrólitos (Na, K,Cl,Ca, Mg)
Anion-GAP (Na + K) - (HCO3 + Cl)> 16 (acidúria orgânica )
Triagem laboratorial
Triagem para EIM no plasma e na urina
• Ácidos orgânicos ( urina)
• Amônia, ( plasma)
• Ácido láctico, ( plasma e no LCR)
• Ácido pirúvico, ( plasma)
• Carnitina livre e total, ( plasma)
Cromatografia: Aminoácidos no plasma e urina
Classificação EIM(Saudubray e Charpentier (1995)
Grupo 1
Doenças decorrentes
do distúrbio da síntese
ou catabolismo de
moléculas complexas
Sintomas são
permanentes,
progressivos
sem relação com a
ingestão de
alimentos
1.Dç. lisossômicas
de Depósito
2.Distúrbios da
biogêneses dos
Peroxissômos
3.Distúrbios da
Glicosilação de
glicoproteinas
Classificação
Grupo 2
Defeitos no
metabolismo
intermediário
Sintomas são
intoxicação aguda e
progressiva pelo
acúmulo de
compostos tóxicos .
Pode apresentar
sintomas crônicos e
recorrentes.Direta
relação com a
ingestão alimentar
1.Aminoácidopatias(
fenilcetonúria, DÇ do
xarope de bordo ou
leucinoses,
Homocistinúria,
tirosemia)
2.Acidemias
Orgânicas
3.Defeitos no ciclo
da uréia
4.Intolerência a
carboidratos
Classificação
Grupo 3
Deficiência na
produção/ utilização
de energia
Sintomas
resultantes tanto do
acúmulo de
compostos tóxicos,
como da deficiência
na produção de
energia.( fígado,
músculo e cérebro)
1Defeitos na
gliconeogênese
2Hiperlaticemias
congênitas
3.Defeitos na
oxidação de
ácidos graxos
4.Doenças
mitocondriais
Grupo 1
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
ACHADOS DISMÓRFICOS **
HEPATO E/OU ESPLENOMEGALIA**
ALTERAÇÕES OCULARES *
DISCRASIAS SANGÜÍNEAS
INVOLUÇÃO DNPM
ALTERAÇÕES ESQUELÉTICAS
DEFICIÊNCIA AUDITIVA
HIPOTONIA, CONVULSÕES***
LIMITAÇÃO ARTICULAR
HIDROPSIA FETAL, ASCITE
ALTERAÇÕES DE PELE
FÁCIES GROTESCA*
NEURODEGENERAÇÃO SUBAGUDAS
MIELONEUROPATIAS SUBAGUDAS
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Grupo2
ACIDOSE METABÓLICA*
ALCALOSE RESPIRATÓRIA
HIPERAMONEMIA
HIPOGLICEMIA HIPERGLICEMIA
INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA
COMPLICAÇÕES TROMBOEMBÓLICAS
MANIFESTAÇÕES NEUROLÓGICAS*
DESIDRATAÇÃO
VÔMITOS
APNÉIA
LETARGIA, COMA
CETOSE
ICTERÍCIA
HEPATOMEGALIA*
ODOR ANORMAL
Grupo 3
HIPOGLICEMIA, HIPERLACTICEMIA
HIPOTONIA ***
MIOPATIA***
HEPATOMEGALIA, HEPATOPATIA**
CONVULSÃO ***
MORTE SÚBITA**
"ACIDENTE VASCULAR ENCEFÁLICO”***
DIABETES*
ALTERAÇÕES OCULARES ***
SURDEZ; DÉFICIT DE CRESCIMENTO; ALTERAÇÕES RENAIS
MALFORMAÇÃO CEREBRAL
ABORTOS DE REPETIÇÃO
CARDIOMIOPATIA, INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
Grupo 3
Compromete produção e/ou utilização
de energia,
• Doenças mitocondriais(Lactato
aumentado periférico e no Liqüor,ânion gap
constantemente aumentado)
•
Hiperlacticemias congênitas(Lactato
aumentado)
• Defeitos na gliconeogenese (Lactato
aumentado,Hipoglicemia constante e
Ac.Urico Aumentado)
•
Defeitos de β-oxidação de ácidos
graxos
Lactato
β-oxidação de ácidos graxos
B oxidação intramitocondrial: 80% da
produção de energia do organismo
Miocárdio e musc esquelético :
oxidação completa dos Ac. Graxos
até CO2 e H2O
Fígado: Ac. Graxos são oxidados em
corpos cetônicos (acetato e
B-hidroxibutirato ) que são utilizados
no metabolismo encefálico.
Cetonúria ausente**
Carnitina
Achados:
Manifestação precoce (na sala de parto), não relacionados a
alimentação
• Alterações Hepáticas:DHL, TGO,TGP
• Hipotonia intensa
• Hiporreflexia /arreflexia
• Sucção débil /Alimentação por Gavagem (SNEou SNG)
• Convulsões
• Nistagmo
• Hepatomegalia
Lactato normal./Ac.úrico normal
Corpos cetônicos negativos na urina( mesmo em jejum)
DESCARTAR DÇ PEROXISSOMICAS, dosar: Ac. Graxos cadeia muito longa
Porque o Ânion-gap estava aumentado e
melhorava com a restrição proteica?
Tratamento
L-carnitina (100 -300mg/kg/dia)
Riboflavina (co-fator da cadeia
respiratória)
Q10 (Co-fator da cadeia de
elétrons)
Carnitina
Resumo prático
Tem suspeita de EIM?
• 1 -colher exames (na crise metabólica)
•
•
•
•
•
•
gasometria venosa
Na, K, Cl, glicemia;
TGO, TGP, Gama-GT, ácido úrico, CK;
lactato e amônia;
urina I (elementos anormais e sedimentoscopia).
congele amostra de urina (20-50ml) e de plasma com heparina (2-5 ml)
• 2 -Correção dos distúrbios metabólicos
encontrados (acidose metabólica, distúrbios hidroeletrolíticos, hipoglicemia,
coagulopatia e outros
www.unifesp.br/centros/creim
• 3 Suspender a dieta ou infusão de qualquer componente
potencialmente tóxico ,proteína, gordura, galactose e frutose (se a suspeita
for de aminoacidopatia, acidúria orgânica, defeito no ciclo da uréia ou
intolerância aos açúcares)
• Após 24 a 48 h: introdução lenta de dieta hipoprotéica, de 0,5 a 1,0 /kg/dia.
• Encefalopatia aguda: Jejum oral, hidratação
endovenosa. Aporte adequado de glicose ( 8 a 12
mg/kg/min) para evitar catabolismo, sem oferecer gordura ou proteína.
A gordura somente será posteriormente utilizada para aumento de calorias em caso
de afastado defeito da beta-oxidação de ácidos graxos.
www.unifesp.br/centros/creim
4. Convulsões
sem acidose e sem aumento de amônia:
1A .Piridoxina 150mg, EV ou Vo, manter com 10 a 100mg/dia
B)Se não Houver resposta, iniciar tratamento empírico:
1B)Tiamina 100 a 200mg/dia, VO (def. do complexo da piruvato desidrogenase)
2B) Biotina 5 a 20mg/dia, VO (def.Piruvato carboxilase)
3B )Vit B12 1 a 2 mg/ dia IM (Acidúria metilmalônica)
4B)Riboflavina 100 a 300 mg/dia, VO (Dç. Mitocondriais e AC. Glutárica tipoI e
II)
C)Sem resposta ao Tto empírico:
Altas doses de Benzodiazepínicos 250 a 500mg/kg/dia, dividido em 3 -4
doses, VO, (Hiperglicemia não cetótica)
www.unifesp.br/centros/creim
• 5 acidose com ânion-gap >16
1.Corrigir bicarbonato
2.L-carnitina 100 a 300mg/kg/dia, VO ou EV,
•
6 Amônia > 4x o normal
1 Diálise peritonial.
www.unifesp.br/centros/creim
•
•
•
•
•
PRINCIPAIS DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS
(Variam com o tipo de EIM)
- Infecções congênitas ou adquiridas.
- Síndrome colestática do recém-nascido/lactente.
- Síndromes neurológicas progressivas.
Referências
• MARTINS AM. Inborn errors of metabolism: a clinical overview. Sao Paulo
Med J/Rev Paul Med 1999; 117(6):251-65.
• JARDIM LB, ASHTON-PROLLA P. Erros inatos do metabolismo em crianças
agudamente enfermas: guia parar o seu diagnóstico e manejo. J Pediatric.
1996; 72(2): 63-70.
• LINDOR NM, KARNES OS.Initial assessment of infants andchildren with
suspected inborn errors ofmetabolism. Mayo Clin Proc 1995;70:987-8.
• MARTINS AM, D´Almeida V, Tavares FM, etal. Características de um
ambulatório geral de doenças metabólicas hereditárias.Disponível em
URL: http://www.brazilpednews.org.br
• RAGHUVEER TS ,GARG U,GRAF WD.Inborn errors of metabolism in infancy
and early childhood: an update.Am Fam Physician. 2006 Jun
1;73(11):1981-90. Review.
• FEFERBAUM R. Erros Inatos do Metabolismo no Período Neonatal:
Abordagem Diagnóstica.Pediatria (são Paulo),16(2):83-87.1994
Nota do Editor do Site (Paulo R.
Margotto)
www.paulomargotto.com.br.
Consultem
ERROS INATOS DO METABOLISMO
Autor(es): Teresinha Cardoso de Oliveira
(clicar aqui!)
Acidemia orgânica
metilmalônica
Fernando Cruvinel, Maria Teresinha de Oliveira
Cardoso, Paulo R. Margotto
(clicar aqui!)