XXXIV Congresso Brasileiro de Pneumologia e Tisiologia
VI ALAT – Associación Latinoamericama del Tórax
V Congresso Luso-Brasileiro de Pneumologia
XVI Congresso Iberoamericano de Cirurgia Torácica
X Congresso Brasileiro de Endoscopia Respiratória
Universidade Federal do Estado do Rio de
Janeiro (UNIRIO)
Hospital Universitário Gafrée e Guinle
TRATAMENTO DA SARCOIDOSE:
do nada ao inflixmab
Prof. Dr. Eduardo P. Bethlem
TRATAMENTO DA SARCOIDOSE:
do nada ao inflixmab! DIFICULDADES
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 FIRMAR O DIAGNÓSTICO DA
ENFERMIDADE.
 AVALIAR A EXTENSÃO DO
ACOMETIMENTO ORGÂNICO
SISTÊMICO ?).
 AVALIAR ATIVIDADE
PROGRESSIVA OU ESTÁVEL?).
(LOCAL OU
(REGRESSIVA,
 INDICAR E ESCOLHER A TERAPIA.
AVALIAÇÃO DIAGNÓSTICA INICIAL NA
SARCOIDOSE - PREOCUPAÇÕES BÁSICAS
ENFERMIDADE
PROGRESSIVA
NOS ÚLTIMOS
03 MESES
e/ou
DOENÇA
DISSEMINADA?
ENFERMIDADE
SINTOMAS
MUITO
DISCRETOS
SINTOMÁTICA
OU
E/OU
ENFERMIDADE
COM
DISFUNÇÃO
ORGÂNICA
IMPORTANTE?
ESTÁVEL
NOS ÚLTIMOS
3 MESES?
TRATAMENTO DA SARCOIDOSE:
do nada ao inflixmab!
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PONDERAÇÕES
 ETIOLOGIA DESCONHECIDA ! – Tratamento da
sintomatologia ou da enfermidade?
 Sarcoidose - alta taxa de regressão espontânea
(>70%) - tratamento só de alguns!
 Avaliação prognóstica é falha.
 Tratamento muda a história natural da
enfermidade?
TRATAMENTO DA SARCOIDOSE:
do nada ao inflixmab!
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PONDERAÇÕES
 Melhor conhecimento imunopatológico permite
“alvos” para o tratamento.
 Interferência no mecanismo lesional = melhor
evolução? Cura?
 Uso de diferentes drogas em distintas fases da
enfermidade?
 Associação de drogas?
CONCEITO BÁSICO DE FORMAÇÃO
DE GRANULOMA
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PASSO 1 – inibição da
apresentação de
antígeno: ex.:
corticóide, antimaláricos
Antígeno + macrófago

Macrófagos e células dendríticas (MHC II) + Linfócitos CD4 (TCR)

PASSO 2 – supressão
da formação de
Citocinas + quimiocinas
granulomas: ex.:

corticóide;
citotóxicos; anti-TNF
Proliferação e atração celular

PASSO 3 – melhor
PASSO 4 – inibir
limpeza antígena?
fibrose: ex.:
Desenvolvimento de granulomas
ex.: drogas
corticóide;

 citotóxicos; anti-TNF
futuras contra
peptídeos?
Cura
Fibrose
TRATAMENTO DA SARCOIDOSE:
do nada ao inflixmab!
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PONDERAÇÕES
 Droga de escolha = corticóide (benéfico? Sim / não)
 Alguns com tratamento contínuo e/ou refratário ao
corticóide.
 Uso crônico de corticóide = toxicidade.
 Sarcoidose - mortalidade maior em refratários.
 Avaliação prognóstica individual é falha.
 Outra droga alternativa?
TRATAMENTO DA SARCOIDOSE:
do nada ao inflixmab!
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PONDERAÇÕES
“PRIMUM NON
NOCERE”
 TUDO ISSO = FALTA DE
CONHECIMENTO!
 A MELHOR ESTRATÉGICA para o
paciente e também para o médico
pode ser
NÃO TRATAR!
SARCOIDOSE - TRATAMENTO
________________________
QUANDO TRATAR ?
 Acometimento de órgãos vitais (SNC,
coração, olhos, etc),
 Hipercalcemia,
 Doença muito sintomática e/ou
disseminada,
 Disfunção orgânica ou persitência de
enfermidade (cronicidade)
SARCOIDOSE - TRATAMENTO
ACOMETIMENTO PULMONAR – quando tratar
GRAU I – geralmente não tratar;
GRAU II:
assintomático e sem disfunção importante =
acompanhar, não tratar e rever em 3 a 6 meses
– piora ou não melhora = tratar;
Muito sintomático (dispnéico) ou com
alteração importante na PFR = tratar.
GRAU III – geralmente tratar.
GRAU IV – avaliar resposta terapêutica.
SARCOIDOSE - TRATAMENTO
___________________________
1ª escolha
CORTICOESTERÓIDES
(qualquer apresentação - caso a caso)
dose: 20-60 mg/dia/3meses diminue
progressivamente/1 ano
TRATAMENTO DA SARCOIDOSE
________________________________________________________________________________________
 DROGAS ALTERNATIVAS
 Corticóide tópico
 Antiinflamatórios não hormonais
 Antimaláricos
 Citotóxicos
 Drogas anti-TNFα
 Outras drogas
 Radioterapia
 Transplante
TRATAMENTO ALTERNATIVO DA
SARCOIDOSE
CORTICÓIDE TÓPICO
Uveite anterior
Lesões cutâneas localizadas
Tosse, outros sintomas bronco-pulmonares
ANTI-INFLAMATÓRIO NÃO HORMONAL
Artralgias, eritema nodoso
James -- grau I (placebo X corticóide / oxifenilbutazona)
Distúrbio digestivo e renal
TRATAMENTO ALTERNATIVO DA
SARCOIDOSE - CLOROQUINA
________________________________________________________________________________________
 Ação anti-inflamatória na AR;
 Usada há longa data em sarcoidose;
 Especialmente útil em lesões sarcóides fibróticas
cutâneas e pulmonares;
 MECANISMO DE AÇÃO:
• Altera o pH nas vesículas celulares, inibe a
degradação de proteínas por hidrolases ácidas nos
lisosomas; teoricamente bloquearia indiretamente a
resposta T-linfocítica inibindo a apresentação
antígena;
 Efeito predominantemente inibidor e não curativo;
TRATAMENTO ALTERNATIVO DA
SARCOIDOSE - CLOROQUINA
________________________________________________________________________________________
 Corrige hipercalcemia;
 Taxas de resposta variam de 30% a 75%;
 BALTZAN e col. (23 pac. - 6m 750/500/250 - 6m 250 ou
6m placebo)  melhora com o tratamento e menor queda
de VEF1 e menor recaida no grupo de cloroquina  deve
ser considerada boa opção;
 Baughman eficácia < 50%;
 Hidroxicloroquina menos náuseas e gosto ruim que
cloroquina;
 Retinopatia tem relação com dose diária e não com
acumulativa e tempo de tratamento -- exame
oftalmológico rotineiro  menor incidência.
 Boa opção de droga especialmente associada.
TRATAMENTO ALTERNATIVO DA
SARCOIDOSE
________________________________________________________________________________________
 CITOTÓXICOS
 Experiência em doenças inflamatórias
crônicas (AR, LE, GW, Colite ulcerativa);
 Eficiência distinta;
 Longo tempo para efetividade - 4 a 6
meses;
 Toxicidade semelhante.
TOXICIDADE SEMELHANTE DOS CITOTÓXICOS
DROGA
NÁUSEA
MUCOSITE
HEMATOLÓGICA
TERATOGENIA
CARCINOGÊNESE
Methotrexate
1
2
1
3
0
Azathioprina
2
1
2
2
1
Chlorambucil
1
1
3
3
3
Ciclofosfamida
3
1
3
3
3
Classificação: 0 = sem alteração;
1 = mínima;
2 = ocasional;
3 = significante
Baughman & Lower
TRATAMENTO ALTERNATIVO DA
SARCOIDOSE
________________________________________________________________________________________
METHOTREXATE

Especialmente nas lesões cutâneas - Lupus
pérnio (tende a voltar após retirada);
 Também útil em lesões pulmonares;
 Baughman e col. (sarcoid 90% + 2 anos -- 1
ano tratamento com + 10 mg)
– ativo na maioria e muitos diminuíram
esteróide.
TRATAMENTO ALTERNATIVO DA
SARCOIDOSE
________________________________________________________________________________________
 METHOTREXATE

MECANISMO DE AÇÃO:
– Dose baixa = efeito antiinflamatório → ↑ liberação adenosina :
1. ↓ liberação TNF, IL6 e IL8 pelos linfócitos e macrófagos;
2. ↓ liberação de rad. Livre O2, leucotrieno B4 e TNF p/ NEUT.;
3. ↓ proliferação linfocítica;
4. ↓ a expressão de E-seletin nas cels. Endoteliais interferindo
no tráfico de linfócitos para os locais de lesão.
 Evidências de ação: melhora PFP = melhora BAL
 peroxidase e TNF pelo Macrófago --  Linfócitos e relação CD4 /
CD8  corticóide.
TRATAMENTO ALTERNATIVO DA
SARCOIDOSE
________________________________________________________________________________________
METHOTREXATE

Acido fólico  diminuição efeitos colaterais;
 + 1g  hepatotoxicidade  enzimas não
diferenciam droga X sarcoidose  biópsia;
 Pneumonite hipersensibilidade – tosse;
 Não usar se creatinina > 3mg% ou clearence <
20%.
ASSINTOMÁTICO - OBSERVAR (33%)
INICIAR METHOTREXATE
PARAR APÓS 2 ANOS
RECAIDA - REINTRODUZIR METHOTREXATE
POR 2 MESES
SEM MELHORA
OUTRA DROGA
MELHORA (90%)
BIÓPSIA HEPÁTICA
TOXICIDADE (10%)
SEM TOXICIDADE
CONTINUA
Baughman RP. Methotrexate for sarcoidosis. Sarc Vasc Diff Lung Dis 1998, 15:147-149
TRATAMENTO ALTERNATIVO DA
SARCOIDOSE
________________________________________________________________________________________
AZATHIOPRINA
• Experiência em Colite Ulcerativa;
• MECANISMO DE AÇÃO:
– Inibidor de RNA/DNA → ↓ a proliferação de
cels. T e B;
– ↓ função citotóxica das cels-T;
–  supressão da imunidade celular e humoral.
• 6 mercaptopurina / metiltransferase  toxicidade
 início dose menor (50 mg/dia).
TRATAMENTO ALTERNATIVO DA
SARCOIDOSE
________________________________________________________________________________________
 AZATHIOPRINA
 HOF e col. --  de esteróide em todos (21) com melhora
pulmonar e extra-pulmonar -- 11 recidivaram e responderam
novamente;
 RAGHU útil em FPI;
 LEWIS e cols. - sem valor em fibrose na sarcoidose mas  
de esteróide e melhora em alguns;
 Ação benéfica de modo geral especialmente em casos graves
e refratários - (Neurosarcoidose);
 2 a 4 meses para agir.
TRATAMENTO ALTERNATIVO DA
SARCOIDOSE
_________________________________________________________________________________________
• CHLORAMBUCIL
 KATÁRIA e col.  10 tratados = 8 com resposta
(chlorambucil + esteróide)
 Toxicidade maior (hematológica e carcinogênica)
X
 Efeito não superior aos outros  não uso
TRATAMENTO ALTERNATIVO DA
SARCOIDOSE
________________________________________________________________________________________
• CICLOFOSFAMIDA
 Eficaz em GW, nefrite Lúpica, esclerodermia e FPI -melhor que esteróide
 Sarcoidose refratária a esteróide - cardíaca e
neurosarcoidose (  mortalidade)
 Neutropenia (IV = 14 dias; VO = 2 a 4 semanas)  
da dose  10% > outros
 Náusea muito comum -- antieméticos
 Alopécia -- citotóxico X esteróide X sarcoidose
 5% a 10% cistite hemorrágica  câncer
TRATAMENTO ALTERNATIVO DA
SARCOIDOSE
ANTI-TNF
• PENTOXIFILINE
– MECANISMO DE AÇÃO:
• Inibidor não seletivo da fosfodiesterase;
• Inibe a produção de TNF pelos monócitos (tb macrófago alv.);
• Inibe a produção de IL12 pelos monócitos sanguíneos  ↓ da
resposta imune Th-1;
– Efeito questionável – doença inicial? Acometimento leve?
– Dose supressora de citocinas “in vivo”  distúrbios gastrointestinais.
TRATAMENTO ALTERNATIVO DA
SARCOIDOSE
ANTI-TNF
• TALIDOMIDA
– MECANISMO DE AÇÃO:
• ↓ produção de TNF pelos monócitos,
• Altera e expressão de IL1, IL2, IL4, IL6 and IL8;
• Mecanismo de ação na Sarcoidose é incerto - ↑ da imunidade
celular?;
– Alguma ação em sarcoidose cutânea (lupus pérnio);
– Efeitos colaterais – reações cutâneas, sonolência, teratogênese.
– Pouco usada, faltam estudos.
TRATAMENTO ALTERNATIVO DA
SARCOIDOSE
ANTI-TNF
• ETANERCEPT
– MECANISMO DE AÇÃO = Bloqueador de receptor
celular de TNF;
– Efetivo na AR mas não na Doença de Crohn;
– Não ativo na Sarcoidose – Utz et al Chest 2003;
– COMPLICAÇÕES = infecções (tbc<inflixmab), doença
desmielinizante, síndrome lúpica.
TRATAMENTO ALTERNATIVO DA
SARCOIDOSE
ANTI-TNF
• INFLIXMAB
– MECANISMO DE AÇÃO = anticorpo monoclonal “humanizado”
anti-TNF;
– Efetivo na AR e na Doença de Crohn;
– Ativo na Sarcoidose – Baughman et al – Fase 2, multicêntrico,
randomizado, duplo cego, placebo-controlado, 138 pacientes
crônicos pulmonares  2,5% melhora CVF em 24 semanas (Am J
Respir Crit Care Med Vol 174. pp 795–802, 2006;);
– Necessita de dose de manutenção ou associação com
metotrexate;
TRATAMENTO ALTERNATIVO DA
SARCOIDOSE
ANTI-TNF
• INFLIXMAB
– Falta conhecimento quanto ao uso prolongado – seguro? –
perde ação por anticorpos anti-inflixmab?;
– Parece ter melhor resposta em doença mais grave;
– COMPLICAÇÕES = infecções (IVAS, pneumonia, tbc), doença
maligna? Reação à infusão (anticorpo “humanizado”);
– Boa esperança, pode ser uma opção, mas ainda não uma
certeza;
– Necessário mais estudos para a recomendação rotineira na
prática clínica.
TRATAMENTO ALTERNATIVO DA
SARCOIDOSE
________________________________________________________________________________________
• CICLOSPORINA
 Boa ação em células T-helper -- teoricamente bom
 Transplante  recaida em uso da droga -- menos
sintomático?
 Boa ação em neurosarcoidose
 Alto custo
 Toxicidade -- hipertensão, ins. renal, carcinogênese
 Uso limitado -- talvez neurosarcoidose
TRATAMENTO ALTERNATIVO DA
SARCOIDOSE – outros recursos
LEFLUNOMIDE
RADIOTERAPIA
Grau I - neurosarcoidose
POTÁSSIO PARA-AMINOBENZOATO
(POTABA)
D. de Peyronie - esclerodermia - AR – Quelóide
TRANSPLANTE DE PULMÃO
Baughman RP, Ohmichi O, Lower EE – Combination therapy for sarcoidosis.
Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2001; 18:133-137.
ESCADA TERAPÊUTICA
- MODIFICADA
4
3
INFLIXMAB; CICLOFOSFAMIDA;
TERAPIA COMBINADA, SEQUENCIAL?;
RADIOTERAPIA
IMUNOSSUPRESSORES
(METOTREXATE, AZATHIOPRINA),
ANTIMALÁRICOS (CLOR; HIDROXIC)
2
CORTICÓIDE SISTÊMICO
1
NÃO TRATAR!; CORTICÓIDE TÓPICO; ANTIINFLATÓRIO.
DOENÇA LOCALIZADA,
SEM OU POUCO SINTOMA –
MAIORIA DOS DOENTES
1
MAIORIA DOS
TRATAMENTOS
2
USO CRÔNICO DE CORTICÓIDE;
REFRATÁRIO; CONTRA INDICADO;
CERTAS LOCALIZAÇÕES.
DOENÇA GRAVE;
SITUAÇÕES ESPECIAIS.
3
4
TRATAMENTO ALTERNATIVO DA
SARCOIDOSE
_______________________________________________________________________________
DROGA
METHOTREXATE
DOSE
10-25 mg
EFICÁCIA
60-80%
1x/semana
TOXICIDADE
INDICAÇÃO
Hematológica
D. Crônicas
(pele/pulmão)
D. Grave
D. Refratária
Gastrointestinal
Pulmonar
Hepática
Hematológica
AZATHIOPRINA
50-200 mg/dia
50-80%
Gastrointestinal
D. Crônica
Neurosarcoidose
D. Refratária
Carcinogênese
CHLORAMBUCIL
2-8 mg/dia
50-80%
Hematológica
D. Grave e
Refratária
Carcinogênese
CICLO-FOSFAMIDA
50-150 mg/dia VO
500-2000 mg/2-4
semanas IV
80%
Hematológica
Gastrointestinal
Carcinogênese
Cistite - Cãncer
D. Grave e
Refratária
(Neurosarcoidose)
TRATAMENTO ALTERNATIVO DA
SARCOIDOSE
_______________________________________________________________________________
DROGA
DOSE
EFICÁCIA
TOXICIDADE
CLOROQUINA e
HIDROXICLOROQUINA
4 mg/kg e
6,5 mg/kg
30-70%
Gastrointestinal
Oftalmológica
PENTOXIFILINE
400 mg 3x/dia
50-70%
Gastrointestinal
CYCLOSPORINE
5-10 mg/kg/dia
0-80%
Gastrointestinal
Hipertensão
Ins. Renal
INDICAÇÃO
D. Crônicas
(pele/pulmão)
D. Aguda
D. isolada
Hipercalcemia
D. Aguda
D. isolada
Neurosarcoidose
OBRIGADO PELA
ATENÇÃO
Eduardo P. Bethlem