ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE
Ronaldo Adib Kairalla
GRUPO DE DOENÇAS INTERSTICIAIS
DISCIPLINA DE PNEUMOLOGIA
INCOR HC-FMUSP
ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE
Consenso atual
• A causa da Sarcoidose provou-se indefinida até
o
momento.
característica
A
reação
sugere
uma
granulomatosa
resposta
a
um
antígeno, ou antígenos, resistente e pouco
degradável, mas, com exceção do Berílio,
nenhuma causa exógena foi consistentemente
demonstrada.
Taylor & Cullinan. AJRCCM, 2004.
ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE
Consenso atual
• Evidências da necessidade de um antígeno:
– Células T exibem clonalidade em relação à expressão do
receptor de antígeno (TCR).
– Como em outras doenças antígeno desencadeadas, o TCR é
liberado da superfície do linfócito T no local da doença, com um
concomitante aumento da expressão de mRNA para oTCR.
– A resposta proliferativa e da liberação de citoquinas também é
consistente com o modelo.
– Reação de Kveim - componente protêico é o responsável.
Dubois et al. J Int Med, 2003.
Moller. Proc Am Thorac Soc, 2004.
ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE
Consenso atual
• Predisposição genética
– Diferentes padrões e incidência conforme a etnia
– Maior incidência em familiares
• Alguns padrões
– HLA-
• DRB1*01 - 1*04 - proteção
• DRB1*03- 1*11- 1*12- 1*14- 1*15 - atividade
• DRB1*0301 - 1*0201 - Agudo
Grunewald. Curr Opin Pulm Med, 2008.
Muller-Quernheim,Clin Chest Med, 2008
ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE
• Cromossomo 6 – braço curto
Grunewald. Curr Opin Pulm Med, 2008.
ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE
Qual antígeno?
• Fator
etiológico
envolvido
deve
características clínicas da doença:
explicar
as
– Monofásica
– Curso clínico progressivo
– Remissão (± recorrências) ou cronificação
– Envolvimento de múltiplos órgãos
– Supressão da doença com antiinflamatórios – sem cura
– Resposta inflamatória típica: granulomatosa, mediada por
células CD4+, expansão oligoclonal de células T específicas
(receptores αß+ ou γ+), expressão de citoquinas Th1,
expressão elevada de TNF.
Mooler. Proc Am Thorac Soc, 2004.
ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE
Qual antígeno?
• Persistente, pouco degradável
– Microorganismos
– Agentes orgânicos
– Agentes inorgânicos
Dubois et al. J Int Med, 2003.
Chen & Mooler. Clin Chest Med, 2008.
ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE
Qual antígeno?
• Microorganismos
– Aspectos Favoráveis:
• Variação sazonal – primavera (quadros agudos)
• Surtos de Sarcoidose – sugerindo um agente transmissível
• Sarcoidose em pulmão de receptores de órgãos de doadores
com sarcoidose.
• Sarcoidose em pulmão de doadores normais para pacientes
com sarcoidose avançada.
Dubois et al. J Int Med, 2003.
ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE
Qual antígeno?
• Microorganismos
– Principais suspeitos:
• Micobactéria
• Propionibactéria
• Outros:
– Borrelia
– Ricketsia
– Clamídia
– Vírus: herpes, HCV
Dubois et al. J Int Med, 2003.
Chen & Mooler. Clin Chest Med, 2008.
ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE
Qual antígeno?
• Micobactéria
– Apesar de antiga, essa hipótese até hoje é a mais provável.
• Lesão histológica semelhante
• Associação reconhecida de Sarcoidose e Tuberculose
• Apesar de não se encontrar micobactéria no granuloma
• Fragmentos da bactéria seria o antígeno???
Dubois et al. J Int Med, 2003.
Chen & Mooler. Clin Chest Med, 2008.
ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE
Qual antígeno?
• Micobactéria
– Estudos com PCR para ácido nuclêico não chegaram a uma
conclusão, estudos positivos pouco convincentes (4 a 80%).
Dubois et al. J Int Med, 2003.
ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE
Qual antígeno?
• Micobactéria:
– ACCESS realizou cultura de fragmentos de biópsia – o resultado
foi semelhante aos controles
Brown ST, et al. Chest, 2003.
ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE
Qual antígeno?
• Micobactéria
– Estudos proteômicos – identificação de proteínas
– Homogenatos de tecidos de biópsia de Sarcoidose
– Qual proteína:
• Semelhante às do reagente de Kveim
• Proteases resistentes e insolúveis
Song Z et al. J Exp Med, 2005.
ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE
Qual antígeno?
• Micobactéria
– Soro de Sarcoidose e de controles foram
utilizados para encontrar os possíveis
antígenos
– Soro de pacientes com Sarcoidose: foi
positivo em 9 of 12 (75%) tecidos de
sarcoidose (150-160, 80, or 60-64 kD)
– Em tecidos controles 3 de 22 (14%) (6264 kD) – não são exclusivos de Sarc.
Song Z et al. J Exp Med, 2005.
ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE
Qual antígeno?
• Micobactéria
– Espectrometria de massa MALDI-TOF
– identificou como umas das proteínas
envolvidas a M. tuberculosis catalase–
peroxidase (mKatG).
– Pesquisa de mKatG nos tecidos por
Imunobloting
com
anticorpo
monoclonal anti-mKatG:
• Sarcoidose: + em 5 de 9 (56%)
• Controle: + em 0 of 14 (0%)
Song Z et al. J Exp Med, 2005.
ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE
Qual antígeno?
• Micobactéria
– Pesquisa de Ig mKatG no soro:
• Sarcoidose: + 12 de 25 (48%)
• Controle PPD–: 0 of 11 (0%)
• Controle PPD+: 4 of 10 (40%)
Song Z et al. J Exp Med, 2005.
ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE
Qual antígeno?
• Micobactéria – Hipótese:
• Proteína mKatG, associada com
outras proteínas do hospedeiro ou
da
bactéria,
complexo
formariam
responsável
formação
do
estimulando
resposta
um
pela
granuloma,
Th1;
a
remissão dependeria da remoção
dos antígenos
Mooler. Proc Am Thorac Soc, 2004.
ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE
Qual antígeno?
• Propionibactéria
– Identificação do Propionibacterium acnes em até 78%
dos pacientes com Sarcoidose - Japão
– Modelos experimentais - reação granulomatosa
– Resposta em Sarcoidose cutânea à Minociclina
– Frequência elevada em controles
Song Z et al. J Exp Med, 2005.
ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE
Exposições ambientais
• Uma série de exposições ambientais já foram
relacionadas à Sarcoidose:
– Residência rural
– Pólem
– Ambientes com fogo
– Mofo
– Ocupações: bombeiro, área da saúde
• Estudos isolados sem controles
Chen & Mooler. Clin Chest Med, 2008.
ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE
Exposições ambientais
• ACCESS – estudo caso-controle – 706 casos
– Agricultores
– Exposição a mofo
– Pesticida
– Ambientes “sujos” – com alta incidência de
microorganismos
– Outros: ambientes escolares, jardinagem, poeiras
orgânicas industriais
Newman et al. AJRCCM, 2004.
Barnard et al. J Occup Environ Med, 2005.
ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE
Exposições ambientais
• 194 pacientes Ambulatório de Sarcoidose HC-FMUSP
Distribuição Ocupacional
Co
zin
ha
En
fe
rm
ag
em
Co
st
ur
a
Ca
be
le
re
ira
P
M
ro
ot
fe
or
ss
is
or
ta
/M
ec
ân
ic
o
Se
cr
et
Co
ar
ia
ns
ru
çã
o
civ
il
O
ut
ro
s
s
pe
za
Li
m
Ve
nd
a
ria
In
dú
st
Do
la
r
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE
Exposições ambientais
• 194 pacientes Ambulatório de Sarcoidose HC-FMUSP
Ocupação - Atividade industrial
25
20
15
10
5
0
Metal e
eletrônicos
Têxtil
Pinturas
Plástico e
borracha
Construção
civil
Papel
ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE
Exposições ambientais
• 194 pacientes Ambulatório de Sarcoidose HC-FMUSP
• Pássaros 36%
• Mofo 42%
• Tintura de cabelo – 47%
• Alisante de cabelo – 27%
• 3 pacientes - piora das lesões couro cabeludo
(eritema nodoso) com produtos para cabelo
• Cabelereira – 6%
ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE
Exposições ambientais
• Poeiras Inorgânicas:
– Berílio
– Talco
– Silica
– Zircônio
Chen & Mooler. Clin Chest Med, 2008.
ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE
Conclusões
• Evidências confirmam a presença de antígenos
desencadeantes
• Provavelmente vários tipos (BOOP, PH, NSIP)
• Importância:
– Afastamento da exposição
– Bloqueio terapêutico do antígeno envolvido
– Vacina??