UNIVERSIDADE
FEDERAL DO
ESTADO DO RIO DE
JANEIRO (UNIRIO)
HOSPITAL UNIVERSITÁRIO
GAFFRÉE e GUINLE
SARCOIDOSE em atividade ou em
remissão?
Prof. Dr. Eduardo P. Bethlem
REMISSÃO X ATIVIDADE
DICIONÁRIO MÉDICO
REMISSÃO = Diminuição da
intensidade ou desaparecimento dos
sintomas de uma doença.
ATIVIDADE = não tem definição própria.
Qual o significado do
termo “em atividade” ou
de “marcador de
atividade” em Sarcoidose?
1) Algo específico da Sarcoidose – valor diagnóstico.
2) Processo fisiopatogênico da enfermidade em
andamento com menor ou maior intensidade, porém
sem indicar prognóstico.
3) Avaliação de prognóstico e também indicação
terapêutica (?!).
SARCOIDOSE
INDICADORES DE ATIVIDADE





CLÍNICO
PROVA DE FUNÇÃO PULMONAR
IMAGEM
LAVADO BRONCOALVEOLAR
IMUNOLÓGICO/BIOQUÍMICO
SARCOIDOSE TEM ALTA TAXA
DE RESOLUÇÃO
ESPONTÂNEA!
 70% têm evolução favorável !!!
 30% podem necessitar de
acompanhamento por longo período,
alguns por toda vida!
DOENTE EM ATIDADE PODE ESTAR
EM REMISSÃO !!!
APRESENTAÇÃO CLÍNICA
E PROGNÓSTICO
BOM PROGNÓSTICO
(início agudo; jovem; branco; etc)
ATIVIDADE com tendência de remissão
MAU PROGNÓSTICO
(início insidioso; idoso; negro; etc)
ATIVIDADE com possível progressão
EXPERIÊNCIA CLÍNICA +
ACCESS
(Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2003; 20:204-211)
 Envolvimento orgânico se define logo no
início, seja usual ou não, localizado ou não;
 Novo acometimento em 2 anos só em 23% (1/4)
é ainda mais raro depois disso - lesão
extrapulmonar inicial é fator de risco.
Assim, caso isso ocorra, outra enfermidade
deve ser fortemente considerada.
SARCOIDOSE
INDICADORES DE ATIVIDADE





CLÍNICO
PROVA DE FUNÇÃO PULMONAR
IMAGEM
LAVADO BRONCOALVEOLAR
IMUNOLÓGICO/BIOQUÍMICO
PROVA DE FUNÇÃO
PULMONAR
 A visão “fotográfica” da avaliação funcional
não reflete atividade de doença, apesar de
poder expressar gravidade.
 A avaliação de atividade ou remissão deve ser
comparativa entre dois pontos.
SARCOIDOSE
INDICADORES DE ATIVIDADE





CLÍNICO
PROVA DE FUNÇÃO PULMONAR
IMAGEM
LAVADO BRONCOALVEOLAR
INUMOLÓGICO/BIOQUÍMICO
RAIOS-X
Grau I –
regressão
espontânea em
torno de 70 a
85% em 2 anos
Grau III –
regressão
espontânea
em torno de
30% em 2
anos
Grau II –
regressão
espontânea em
torno de 40 a
65% em 2 anos
Grau IV –
regressão
espontânea
improvável
AVALIAÇÃO RADIOLÓGICA
LADO A LADO
Zappala CJ, Desai SR, Copley SJ, Spagnolo P, Cramer D, Sen D, Alam SM, du Bois RM, Hansell DM, Wells
AU. Optimal scoring of serial change on chest radiography in sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung
Dis. 2011;28(2):130-8.
MELHORA X INALTERADO X PIORA
06/09/2009
TCAR na SARCOIDOSE
Imagens sugestivas de reversibilidade e
irreversibilidade
REVERSÍVEIS (achados sugestivos de inflamação granulomatosa)
• Micronodulos, macronodulos
• Consolidação aérea: opacidades alveolares confluentes
• Vidro Fosco
• Espessamento septal Interlobular
• Opacidades lineares Intralobulares
IRREVERSÍVEIS (achados sugestivos de cronicidade ou fibrose)
• Faveolamento, cistos, bolhas, enfisema
• Distorção Arquitetural Bronquiectasias de tração, bronquiolectasias
• Perda de Volume dos LLSS, retração dos hilos
• Micetoma (10% dos pacientes com sarcoidose em fase final e com
cavidade préexistente)
RadioGraphics 2010; 30:1567–1586
TCAR
TCAR
22/09/2009
T
C
A
R
06/09/2009
04/09/2011
04/09/2011
04/09/2011
T
C
A
R
08/10/2013
PET-SCAN
Sarcoidose Grau IV
FDG PT/SCAN
3 meses de corticóide
CHEST 2007; 132:1949–1953
PET-SCAN
EVIDÊNCIAS COMEÇAM A SURGIR EM RELAÇÃO AO PET NA
SARCOIDOSE.
 PET tem sensibilidade > que 67Gálio;
 Detecta lesões não visíveis, especialmente extratorácicas;
 Diferencia fibrose de atividade;
(Chest 2007; 132:1949-53.)
 Ajuda no diagnóstico e avaliação evolutiva da sarcoidose;
(AJR:190, March 2008./// Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2011; 28: 87-94.)
 ECA e sIL-2R quando (+) se correlacionam bem com FDG-PET,
sugerindo que o FDG-PET possa ser omitido quando esses
marcadores estiverem elevados.
(Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009; 36:1131-7.)
PET-SCAN
 S = 94% na detecção de atividade em casos novos de
sarcoidose.
(Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009;36:1131e7.)
 S = 73% na detecção de atividade em sarcoidose com
sintomas incapacitantes crônicos (> 1ano) → 92%
torácico, 80% também extratorácico e 8% só
extratorácico.
(Respiratory Medicine (2011) 105, 1917-1924)
 S = 75% positivo em sarcoidose com sintomas crônicos
→ 93% torácico, 75% extratorácico
(Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2014; 31; 37-45)
PET-SCAN
Table 2. PFT at baseline and one year follow-up in patients with and without metabolic
activity in the lung parenchyma based on 18F-FDG PET
baseline
VC
follow-up
p
Parenchymal activity,
treated
80% (± 18)
92% (± 12)
Parenchymal activity,
untreated
89% (± 18)
No parenchymal
activity
102% (± 12)
VC
baseline
FEV1
follow-up
p
<0,01
72% (± 22)
82% (± 19)
88% (± 20)
ns
87% (± 16)
102% (± 11)
ns
94% (± 11)
FEV1
baseline
DLCO
follow-up
p
<0,01
65% (± 9)
72% (± 11)
<0,01
87% (± 20)
ns
81% (± 14)
73% (± 13)
<0,05
94% (± 10)
ns
87% (± 14)
89% (± 14)
ns
DLCO
Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2011; 28: 123-129.
PET e marcadores
sanguíneos na sarcoidose
Risco de recaída após suspensão do inflixmab
 Doentes geralmente crônicos e graves - Duração do tratamento de no
mínimo 6 meses; suspensão quando clinicamente estável (?!).
 62% dos pacientes que pararam o tratamento com inflixmab recairam
(25% em 4 meses; 93% em 20 meses - média de 11 meses).
 sIL-2R elevado (>4000pgml) e alto SUVmax (>6) no FDG PET mediastinal
no início do tratamento foram preditores significantes de recaída.
 Estes resultados sugerem uma monitorização próxima nestes indivíduos
quando suspender o tratamento com inflixmab.
(Eur Respir J 2014; 43: 602–609.)
Poderiam sugerir a necessidade de maior tempo de
tratamento? Continuar o tratamento com outra droga?
SARCOIDOSE
INDICADORES DE ATIVIDADE





CLÍNICO
PROVA DE FUNÇÃO PULMONAR
IMAGEM
LAVADO BRONCOALVEOLAR
IMUNOLÓGICO/BIOQUÍMICO
LAVADO
BRONCOALVEOLAR
(Indicador de Atividade)












↑ linfócitos
Relação CD4/CD8
↑ neutrófilos
Diferentes marcadores de atividade das células T
MIP-1 (Proteina inflamatória dos macrófagos)
TNF-α
Colagenase
Peptídio pró-colágeno III
Vitronectin
Fibronectin
Ac hialurânico
etc.
SARCOIDOSE
INDICADORES DE ATIVIDADE





CLÍNICO
PROVA DE FUNÇÃO PULMONAR
IMAGEM
LAVADO BRONCOALVEOLAR
IMUNOLÓGICO/BIOQUÍMICO
IMUNOLÓGICO/BIOQUÍMICO
(Indicador de Atividade)
ECA
–
“velha
conhecida”;
expressa
a
carga
granulomatosa; sem valor diagnóstico mas pode ser útil no
acompanhamento – baixas S e E.
sIL-2R – receptor de superfície de linf-T e de macrófagos S 64% / E 88%.
Neopterina – catabólito do Guanosintrifosfato (GTP)
liberado por macrófagos e monócitos sob ação do Ɣinterferon das células T – pode ajudar no acompanhamento
- S 60-76% / E baixa.
IMUNOLÓGICO/BIOQUÍMICO
(Indicador de Atividade)
AM J RESPIR CRIT CARE MED 1997;156:1586–1592.
Marcadores sorológicos
e PET
Mostard et al. Inflammatory activity assessment by F18 FDG-PET/CT in persistent symptomatic sarcoidosis.
Respiratory Medicine (2011) 105, 1917-1924
PET (+)
PET (-)
ECA (+)
22%
ECA (+)
0%
sIL-2R (+)
68%
sIL-2R (+)
0%
Neopterin (+)
64%
Neopterin (+)
0%
1 dos 3 (+)
80%
1 dos 3 (+)
0%
IMUNOLÓGICO/BIOQUÍMICO
(Indicador de Atividade)
Chitotriosidase é uma enzima envolvida na degradação da
chitina (um abundante polímero da Nacetilglucosamine) e
substratos “chitina-like” encontrados em grande variedade de
organismos. (Boot RG, Bussink AP, Verhoek M, et al: Marked differences in tissue-specific expression of chitinases
in mouse and man. J Histochem Cytochem 2005; 53: 1283–1292.)
Chitotriosidase
é
predominantemente
expressada
macrófagos ativados. (Korolenko TA, Zhanaeva SY, Falameeva OV, et al: Chitotriosidase as a
por
marker of macrophage stimulation. Bull Exp Biol Med 2000; 130: 948–950.)
2004 – Chitotriosidase ↑ no soro de Sarcoidóticos X controle +
correlação com ECA e RX. (Grosso S, Margollicci MA, Bargagli E, et al: Serum levels of chitotriosidase
as a marker of disease activity and clinical stage in sarcoidosis. Scand J Clin Lab Invest 2004; 64: 57–62.)
2007 – Chitotriosidase ↑ no LBA de Sarcoidóticos X controle.
(Bargagli E, Margollicci M, Perrone A, et al: Chitotriosidase analysis in BAL of patients with sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse
Lung Dis 2007; 24: 59–64.)
IMUNOLÓGICO/BIOQUÍMICO
(Indicador de Atividade)
Chitotriosodade
(Bargagli E, Bennett D, MaggiorelliC, Di Sipio P,Margollicci M, Bianchi N, Rottoli P. Human
Chitotriosidase: a Sensitive Biomarker of Sarcoidosis. J Clin Immunol 2013; 33:264-270.)
IMUNOLÓGICO/BIOQUÍMICO
(Indicador de Atividade)
Chitotriosodade
(Bargagli E, Bennett D, MaggiorelliC, Di Sipio P,Margollicci M, Bianchi N, Rottoli P. Human
Chitotriosidase: a Sensitive Biomarker of Sarcoidosis. J Clin Immunol 2013; 33:264-270.)
COS = Clinical Outcome Status
WASOG Task Force
Remissão – Peq. Envolvimento – D. Crônica persistente +
Tratamento + Clínico-funcional
SARCOIDOSEMARCADORES DE
ATIVIDADE NO SANGUE








Enzima Conversora da Angiotensina
Receptor solúvel de IL-2 (sIL-2R)
Neopterina (também urinária)
Chitotriosidase
Lisozima
ICAM-1 solúvel
Interferon Gama
etc.
Critérios de cura?
Avaliação de Remissão
Avaliação clínica, de imagem e de atividade (?).
Clínico: Desaparecimento ou importante melhora dos sintomas e sinais da
doença. Sintomas residuais podem persistir decorrentes das sequelas
(marcadores de atividade? + Avaliar outras causas?).
Imagem/Laboratorial: Estabilização do padrão das imagens/Laboratório,
especialmente pulmonares, em dois a três exames (Rx + TC + PFR) registradas
com intervalo de três a seis meses, após tratamento de no mínimo de 1 a 2
anos, com raras exceções, e avaliar recaídas na dependência clínica
(marcadores de atividade?).
Marcadores de atividade (?): Normalização do VHS, Prot. C Reativa, ECA, sIL2R, Neopterina, Chitotriosidase, PET Scan, em intervalo de seis meses, após o
período de tratamento adequado.
Após 3 anos de regressão ou estabilização: programar “alta” (se possível);
manter tratamento da disfunção cicatricial ou iatrogenia que restar.
Avaliação de Remissão para suspenção
do tratamento
Avaliação clínica, de imagem e de atividade (?).
SARCOIDOSE COM
INDICAÇÃO DE TRATAMENTO
Indícios de MAU
PROGNÓSTICO
clin/Rx/TC/Lab
Indícios de BOM
PROGNÓSTICO
clin/Rx/TC/Lab
Regressão após
tratamento adequado
1 ano Clin/Rx/TC/Lab
Tratamento
mínimo de 2
anos
Clínica e/ou
Rx/TC/Lab
normal
PET
sim
M.ativ.
neg
observar
Prolongar tratamento
Observar e/ou
Avaliar sequela
e comorbidade
OBRIGADO
OBRIGADO PELA
ATENÇÃO
Eduardo P. Bethlem