1 Seminário de Orientação ao Setor Regulado na
Área de Medicamentos
MEDICAMENTOS
BIOLÓGICOS
ASPECTOS TÉCNICOS, DÚVIDAS E EXIGÊNCIAS MAIS
FREQÜENTES NAS ANÁLISES TÉCNICAS DOS PROCESSOS
DE REGISTRO DE PRODUTOS BIOLÓGICOS E
LICENCIAMENTO DE IMPORTAÇÃO
Juliana Bertoli da Silva
Dez/2006
Exigências mais comuns (01/06 a 08/06)
Objetivos:
Identificar as dificuldades para a elaboração do
processo de registro de produtos biológicos
Apresentar tópicos mais freqüentes das exigências
demandadas pela Anvisa
Melhorar o entendimento da legislação sanitária
Diminuir o nº de itens por exigência, agilizando a
análise de processos
Exigências mais comuns (01/06 a 08/06)
Foram analisadas, aleatoriamente,
exigências elaboradas para registro e
renovação de registro de produtos biológicos
pelos especialistas da área da ANVISA no
período de 01/06 a 08/06
Índice
1. Introdução
2. Documentos Gerais
3. Relatório Técnico
4. Bula
5. Rotulagem
6. Relatório de Experimentação Terapêutica
7. Relatório de Pós-comercialização
8. Estudo de Estabilidade
9. Produção e Controle de qualidade
10. Hemoderivados
11. Vacinas
12. Renovação de Registro
13. Licenciamento de Importação
14. Considerações Finais
1. Introdução
O que são Produtos Biológicos?
 Medicamentos obtidos a partir de fluidos
biológicos ou de tecidos de origem animal
 Medicamentos obtidos por procedimentos
biotecnológicos
1. Introdução: O que é registrado como
medicamento Biológico no Brasil?
1. Vacinas
2. Soros Hiperimunes
3. Hemoderivados
4. Biomedicamentos: derivados de fluidos biológicos ou de
tecidos de origem animal, procedimentos biotecnológicos
5. Anticorpos monoclonais
6.Medicamentos
contendo
atenuados ou mortos
7. Probióticos
8. Alérgenos
microorganismos
vivos,
1.Introdução: Arcabouço normativo para o
registro de Produtos Biológicos
RDC 140/03
BULA
RDC 333/03
RDC 168/02
ROTULAGEM
Lei 6360/76
Dec. 79094/77
RDC 46/00
HEMODERIVADOS
RDC 233/05
ALERGÊNICOS
RDC 315/05
REGISTRO
RDC 350/05
IMPORTAÇÃO
RDC 323/03
PROBIÓTICOS
RDC 274/04
GANGLIOSÍDEOS
RDC 234/05
CONTROLE QUALIDADE
RDC 210/03
BOAS PRÁTICAS DE
FABRICAÇÃO
Portaria 174/96
SOROS Antivenenos,
antitóxicos e antirábicos
1. Introdução: Registro de Produtos Biológicos
Medicamento Biológico
Medicamento Biológico
Medicamento Biológico
Novo
Produto
Biológico
Granel
Embalagem
primária
Terminado
2. Documentos Gerais: Certificado de Boas
Práticas de Fabricação (CBPF)
 Enviar cópia do CBPF válido, expedido pela Anvisa/MS, do pedido para
esse fim, referente à empresa detentora do registro, no caso de produtos
fabricados no Brasil ou importados.
 Enviar cópia do CBPF, ou documento equivalente, expedido pela
Autoridade Sanitária do país de fabricação do(s) ------------------------, conforme item 9.2, do capítulo II, da RDC 315/2005.
 Enviar cópia do CBPF válido expedido pela Anvisa/MS, do pedido para
esse fim, referente à empresa fabricante do(s) ------------------------------,
no caso de produtos fabricados no Brasil ou importados.
2. Documentos Gerais: Comprovante de Registro
Comprovante de Registro no país de fabricação
do Produto Biológico Terminado ou do país que
registrou o produto de acordo com o item 7 do
Capítulo II da RDC 315/05, acompanhado da
respectiva bula original e traduzida, aprovada pela
Autoridade Sanitária Competente do país que
concedeu o registro.
2. Documentos Gerais: Código de Barra (GTIN)
Enviar código de barra (GTIN) para TODAS AS
APRESENTAÇÕES (Registro e Renovação)
2. Documentos Gerais: Encefalopatia
Espongiforme Transmissível
RDC 305/02
 Classificação conforme categoria do tecido/fluido de animais ruminantes e
o risco geográfico.
 Respeitar as proibições descritas no artigo 1°
 Para todas as substancias utilizadas no processo de fabricação ou
composição do produto final (ex. meios de cultura, ácido esteárico)
RDC 68/ 03
 Apresentar as informações integrantes dos quadros Q1e Q2.
 Apresentar os Certificados atualizados conforme descritos no quadro Q3:
 -CBPF do fabricante;
-Certificado Veterinário Internacional;
-Certificado de Conformidade – Farmacopéia Européia.
ATUALIZADOS
2. Principais substâncias derivadas de ruminantes,
tendo como referência a Farmacopéia Européia
 Ácido esteárico
 Gelatina (inclusive cápsulas)
 Ácido oléico
 Glicerol
 Ágar
 Lipoproteína
 Albumina bovina
 Peptona
 Catalase
 Polisorbato (SPAN e TWEEN)
 Colágeno
 Tripsina
 Digerido pancreático
 Trombina
 Estearato de cálcio
 Estearina
 Estearato de magnésio
 Fibras de colágeno
Ficam excluídas das restrições os produtos derivados do leite e lã obtida
de animais vivos.
3. Relatório Técnico
 Cuidados de armazenagem e procedimentos utilizados durante
o transporte do princípio ativo, do produto biológico a granel, do
produto biológico em sua embalagem primária e do produto biológico
terminado, quando for o caso, bem como as formas de
acondicionamento e condições a serem mantidas para garantir a
qualidade do produto.
 Documentação de validação dos procedimentos de transporte do
produto biológico em sua embalagem primária e do produto biológico
terminado.
 Anexar uma declaração da empresa de que o armazenamento e
transporte atendem aos requisitos da cadeia de frio (produto
termolábil).
3. Relatório Técnico - Hemoderivados
 Relatório do Processo de Inativação viral e a respectiva
documentação de validação.
 Relatório dos processos de controle de qualidade
(sorologia e PCR) realizados com a matéria-prima
(unidades de plasma, mini-pool e lotes de fracionamento) e
a respectiva documentação de validação.
4. Bula –RDC 140/03
Enviar modelo de texto de bula, seguindo a seqüência do
conteúdo:
I)
Identificação
do
medicamento;
II)
Informações ao paciente; III) Informações técnicas aos
profissionais de saúde; IV) Dizeres legais, conforme art. 2°
da RDC 140/2003.
As informações contidas no texto de bula devem estar de
acordo com a bula aprovada pela Autoridade Sanitária do
país de origem, com o Relatório Técnico do produto e com
os estudos clínicos (indicações e reações adversas).
5. Rotulagem – RDC 333/03
Adequar as embalagens dos medicamentos, conforme
RDC 333/2003
A incapacidade técnica de se fazer constar todas as
informações na embalagem primária, previstas na
RDC 333/03, deve ser justificada a ANVISA
6. Relatório de Experimentação Terapêutica
Os dados devem estar organizados nas seguintes seções:
Estudos pré-clínicos:
TOXICOLOGIA GERAL
TOXICOLOGIA ESPECÍFICA: SUB-AGUDA, CRONICA,
REPRODUTIVA (quando aplicável)
ESTUDOS FARMACODINAMICOS (INCLUINDO ESTUDOS
MICROBIOLOGICOS)
ATIVIDADE MUTAGENICA
POTENCIAL ONCOGENICO
6. Relatório de Experimentação Terapêutica
Os dados devem estar organizados nas seguintes seções:
Estudos Clínicos
a) Estudos Clínicos Fase I
b) Estudos Clínicos Fase II
c) Estudos Clínicos Fase III
ESTUDOS EM POPULAÇOES ESPECIAIS – quando aplicável
7. Relatório de Pós-comercialização
A empresa deve enviar os estudos de Pós-comercialização
(relatório de farmacovigilância) atualizados, realizados nos
países onde já há registro e comercialização do produto
(REGISTRO E RENOVAÇÃO)
Estudos realizados no Brasil, em qualquer uma das fases,
deverão ser apresentados acompanhados de declaração do
estágio atual da pesquisa pelo grupo responsável
8. Estudo de Estabilidade
Descrição dos estudos de estabilidade do Produto Biológico
Terminado, compatíveis com o prazo de validade solicitado:
Mínimo 03 lotes do produto,
Concentração,
Forma farmacêutica,
Acondicionamento primário e
Condições ambientais ideais
transporte do produto
para
armazenamento
e
Estabilidade após reconstituição (se aplicável)
Os dados dos estudos de estabilidade devem ser apresentados sob
a forma de tabelas e gráficos.
Critérios internacionalmente estabelecidos: MERCOSUL e OMS.
Referências complementares: EMEA, ICH e FDA.
9. Produção e Controle de Qualidade
 Documentação de produção e controle de qualidade de 3 lotes
consecutivos, do Princípio Ativo na solicitação de registro de
Medicamento Biológico, no caso, de Medicamento Biológico Novo
de pelo menos 1 lote.
 Documentação de produção e controle de qualidade de 3 lotes
consecutivos, do Produto Biológico Terminado.
10. Hemoderivados
 Declaração da Origem do Plasma emitido pela Autoridade
Sanitária Competente do país de fabricação do Hemoderivado
 Lista dos Centros de Coleta de Plasma autorizados pela
Autoridade Sanitária competente do país de fabricação do
Hemoderivado
 Relatórios
de
Validação
Inativação/Remoção Viral
dos
Procedimentos
de
10. Hemoderivados
1. Métodos de inativação viral:
 Pasteurização;
 Aquecimento a seco;
 Aquecimento úmido;
 Tratamento por solvente e detergente.
2. Remoção viral:
 Nanofiltração;
 Cromatografia de afinidade.
11. Vacinas

Informação administrativo-legal: lista dos países onde o produto
já foi registrado e o resumo das características de aprovação;

Avaliação do risco do meio ambiente (se aplicável)

Diferença no processo de produção entre lotes clínicos pilotos e
lotes de produção (se aplicável)

Demonstrar compatibilidade entre os componentes das vacinas
combinadas ou conjugadas

Programas de estudo de estabilidade posterior ao registro

Vacinas combinadas e administração concomitante com outras
vacinas
11. Vacinas
Considerações especiais:
 Vacinas atenuadas: avaliação de possível “sheeding”
viral
 Toxicidade de novas substancias incorporadas a
formulação: adjuvantes, conservantes, aditivos
 Adjuvantes: especificação, origem e estudos de
farmacodinâmica e segurança
12. Renovação de Registro
Comprovante de comercialização ou
industrialização para todas as formas
farmacêuticas do produto (pode ser um
documento comprobatório da participação em
licitações públicas)
Código de barra GTIN para todas as
apresentações
13. Licenciamento de Importação: Principais
Causas de exigências
A empresa deve enviar documento (p.ex. fluxograma de
produção) relacionando o(s) número(s) do(s) lote(s) do
princípio ativo com os lotes do produto acabado
Documentação prevista na RDC 68/2003 atualizada e quadros
Q1 e Q2 corretamente preenchidos
4) Principais causas de exigências referentes a
RDCVACINA
68/2003
Identificação de produto:
CONTRA RAIVA
1. Substância (s) (DCB, DCI, CAS, INCI)
Substância(s)
80
(s)(DCB,
(DCB,DCI,
DCI,CAS,
CAS,INCI)
INCI)
1.1.Polisorbato
Substância
2.
Vacina
Nome
comercial:
contra
Raiva
Soro
Fetal
Bovino
Correto
Tween 80
6. Tecidos/fluidos e categoria conforme anexo RDC 305/02
9. País (origem do tecido/célula):
Quadro Q2
Lote: XX4488
Identificação da mercadoria (Nome comercial):
Vacina contra Raiva
Identificação da mercadoria (Nome comum ou nome químico):
Vacina contra Raiva
Identificação da empresa fabricante: Al-Queda
País de origem (fabricação): Afeganistão
RDC 68/2003
13. Licenciamento de Importação:
Procedimento 2. Hemoderivados
1. Protocolo resumido de produção do produto
2. Declaração de origem do plasma (país), emitido pelo
fabricante do produto;
3. Certificado de liberação da sorologia do plasma, emitido
pelo fabricante;
4. Certificado de análise de controle de qualidade do produto
acabado (terminado), semi-elaborado e a granel, emitido
pelo fabricante;
5. Certificado de liberação do lote do produto acabado
(terminado), emitido pela Autoridade Sanitária do país de
fabricação.
RDC 350/05
13. Licenciamento de Importação:
Procedimento 2A. Produtos Biológicos
1.
2.
3.
4.
Protocolo resumido de produção (OMS)
Certificado de análise do princípio ativo
Certificado de análise do produto acabado
Certificado de liberação do lote pela Autoridade Sanitária do país de
fabricação
Justificativa da não emissão do certificado
Certificado de liberação do lote emitido pelo fabricante (imunobiológicos)
Certificado de BPF do fabricante (imunobiológicos)
Documentos técnicos do Hemoderivado utilizado como estabilizante:
a) declaração de origem do plasma utilizado
b) certificado de análise do controle de qualidade do plasma utilizado
c) certificado de liberação da sorologia do plasma utilizado
RDC 350/05
14. Considerações Finais
A qualquer momento, a ANVISA poderá
solicitar à empresa mais informações sobre a
produção, controle de qualidade e estudos
clínicos/farmacovigilância com o produto.
Missão: Proteger e promover a saúde da
população garantindo a SEGURANÇA e
EFICÁCIA dos produtos e serviços em
saúde pública.
Obrigada pela
atenção !!!
[email protected]
SEPN 515, Bl.B - Edifício Ômega
3448.1212
CEP 70.770-502 Brasília - DF
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