Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG
Faculdade de Ciências Farmacêuticas
QUÍMICA FARMACÊUTICA II
ANTIBIÓTICOS b-LACTÂMICOS:
penicilinas
Prof. Diogo T. Carvalho
Alfenas - 2012
NATUREZA
PEPTÍDICA
DOS
ANTIBIÓTICOS
processos
fermentativos
2
Obtenção de matéria-prima para a semi-síntese
dos antibióticos b-lactâmicos
H
H
N
S
O
N
CO2H
S
O
HO
O
penicilina G
N
O
N
O
NH2
CO2H
processo de
hidrólise enzimática
seletiva
H2N
S
O
cefalosporina C
S
H2N
N
N
O
O
O
O
CO2H
Ácido 6-aminopenicilânico
(6-APA)
CO2H
O
Ácido 7-aminocefalosporânico
(7-ACA)
3
N
O
CO2H
Semi-síntese dos antibióticos penicilínicos
e cefalosporânicos
H2N
S
H2N
S
N
N
O
O
O
CO2H
CO2H
O
Exemplo
S
H2N
N
O
O
CO2H
O
Agente acilante mais usual
(outros: ácidos carboxílicos e anidridos)
4
Representação esquemática de
diferenças entre bactérias Gram-positivas e negativas
5
FINALIZAÇÃO DA REDE DE PEPTIDEOGLICANA POR TRANSPEPTIDASES
1
2
3
4
6
Similaridade estrutural:
antibiótico b-lactâmico x resíduo D-ala-D-Ala
R
1,48
O
1,38
1,25
H H H
N
1,40
S
1,52
1,17
1,40
N
O
O
penicilina
R
1,53
O
1,32
1,24
OH
H
N
H
1,47
1,53
1,24
1,32
N
H
O
D-Ala-D-Ala
O
OH
7
Interferência dos b-lactâmicos na formação da parede
celular bacteriana
penicilinas
1
2
3
cefalosporinas
1
2
3
Cefalosporinas são menos reativas que penicilinas, por isso deve haver um bom grupo abandonador em C-3
para facilitar a abertura do anel b-lactâmico quando este for atacado pela transpeptidase.
8
A reatividade peculiar do anel b-lactâmico
amida
terciária
..
b-lactâmico
9
INSATABILIDADE DOS COMPOSTOS b-LACTÂMICOS
Hidrólise em meio ácido
Hidrólise em meio ácido com auxílio da cadeia lateral
A abertura do anel b-lactâmico anula o efeito antibiótico
10
PENICILINAS RESISTENTES AO MEIO ÁCIDO
NH2
H
N
O
H
N
S
S
N
O
N
O
OH
O
fenoximetilpenicilina
(penicilina V)
OH
O
O
ampicilina
O
NH2
biodisponibilidade
50-90%
H
S
N
O
NH2
N
O
S
N
S O
O
O
OH
O
fenoximetilpenicilina
(penicilina V)
H
N
H
N
O
HO
N
O
O
amoxicilina
O
ampicilina
OH
O
biodisponibilidade 50-90%
NH2
11
INATIVAÇÃO PELA AÇÃO DE b-LACTAMASE
1
2
3
4
A abertura do anel b-lactâmico anula o efeito antibiótico
12
INSERÇÃO DE GRUPO VOLUMOSO NA CADEIA LATERAL
Bloqueio do acesso do fármaco
ao sítio ativo da b-lactamase
o volume do grupo deve ser
devidamente controlado para
não prejudicar a ação
antibiótica
13
PENICILINAS RESISTENTES À b-LACTAMASE
O
O
H
N
O
H
N
S
N
O
OH
Onafcilina
H
N
S
O
H
N
SO
N
H
N
OH
meticilina
OH
O
oxacilina
H
N
O
S
N
Cl
OH
O
O
oxacilina
OH
O
OH H
N
cloxacilina
H
N
S
Cl
OH
O
O
cloxacilina
S
N
OH
O
O
N
O
O
Cl
O
N
O
O
Cl
nafcilina
O
O
N
N O
N
PENICILINAS
RESISTENTES
À b-LACTAMASE
E AO MEIO
O ÁCIDO
Cl O
N
N
O
O
O
O
S
O
S
O
N
O
OH
O
O
H
N
N
N
O
O
meticilina
O
S
O dicloxacilina
H
N
N
N
O
Cl
S
OH
O
O
dicloxacilina
14
Penicilinas de espectro ampliado a espécies Gram-negativas
Esquema de
membrana/parede
de bactéria Gram-negativa
proteína
porina
proteína
cadeia lateral com
grupamentos
hidrofílicos
lipopolissacarídeo (LPS)
O polissacarídeo
lipídeo A
porção mais
externa da
membrana
lipoproteína
peptidoglicano
aumento de hidrossolubilidade
da molécula
membrana
citoplasmática
difusão por porinas da parede
fosfolipídeos
15
Penicilinas de espectro ampliado a
espécies Gram-negativas
*
apenas um dos isômeros óticos da carbenicilina é ativo:
possível interação da carboxila com sítio extra na enzima alvo
16
Pró-fármacos de ampicilina empregados para incremento na absorção oral
Ruptura in vivo de ésteres aciloxialquílicos
esterase
formaldeído
17
Sais de penicilinas de baixa hidrossolubilidade:
ação antibiótica prolongada
H
N
O
S
O
+N
H
N
O
O
O
NH2
O
benzilpenicilina-procaína
H
N
O
S
+
N
H2
N
+
N
H2
O
O
O
2
Benzilpenicilina-benzatina (Benzetacil R)
Administração IM em veículo oleoso
forma depósito
18
Mecanismo da inibição irreversível de b-lactamases
pelo ácido clavulânico
19
SULTAMICILINA - pró-fármaco duplo ou recíproco
AÇÃO ANTIBIÓTICA E INIBIDORA DE b-LACTAMASE
hidrólise
ampicilina
sulbactama
20