Penicilina e
Cefalosporina
Penicilina
H H
S
ROCHN
N
O
-Lactama
CH3
CH3
CO2H
R = Benzyl penicilina
R = Fenoximetilpenicilina
Anel de tiazolidine
CH2
O CH2
Instabilidade da Penicilina (I)

O sistema biciclico é composto por 2 anéis um de 4 e outro de 5
membros, pelo que têm uma tensão angular e torsional elevada.
H H
S
ROCHN
N
ROCHN
S
+
H
HO2C
CH3
CO2H
O

CH3
HN
CO2H
O grupo carbonilo é susceptível ao ataque dos nucleófilos, não se
comportando como uma amida terciária que é normalmente
resistente ao ataque nucleofílico.
R
NR2
O
R
R
C N
O
R
S Me
S Me
N
O
Me
O
CO2H
Me
N
CO2H
Impossível
Instabilidade da Penicilina (II)

O grupo acil participa na abertura do anel de -lactama.

A penicilina tem assim um mecanismo autodestruidor na sua estrutura.
R
H H H
S
C N
O
N
O
CH3
N
+
-H
H H
S
R C
CH3
CO2H
N
O
CH3
CH3
CO2H
O
H+
HO2C
S
N
R
N
Me
Me
CO2H
Ácido Penicilico
H
C
+
R
O
HS
Me
C Me
N CH
H
CO2H
O
Ácido Penicilénico
N
H H
S
R C
HN
O
O
CH3
CH3
CO2H
Problemas com as 1as
penicilinas



São sensíveis ao ácido
Não são activas em bactérias gram negativas
As bactérias resistentes têm -lactamases
H H
S
ROCHN
N
O
CH3
CH3
CO2H
ROCHN
S
-lactamase
HO2C
HN
CO2H
Desenvolvimento de uma
penicilina mais estável

Foi colocado um grupo volumoso na cadeia lateral, para
desactivar a acção da -lactamase; surge a metacilina e
cloxacilina
OMe
O
H H H
S
C N
OMe
N
O
Metacilina
CH3
CH3
CO2H
Cl
O
N
H H H
S
C N
O
CH3
N
O
Cloxacilina
CH3
CH3
CO2H
Relação
estrutura - actividade
cis é essencial
H H
S
ROCHN
grupo
amida é
essencial
N
O
anel -lactama
CH3
CH3
CO2H
ácido livre
é essencial
Cefalosporinas
H2 H2 H2 O H H H S
CH C C C C N
7
3
HO2C
OAc
N 4
O
cadeia
CO2H
7-aminoadipico
Anel dihidrotiazina
H2N
Relação
estrutura-actividade




O anel -lactama é essencial
O ácido caboxilico é necessário na posição 4
O sistema biciclico é essencial
A estereoquímica dos grupos laterais e dos
anéis é importantes
Sitios da molécula onde é
possível alterar



Cadeia lateral 7-acilamino
Cadeia lateral 3-acetoximetil
Substituição na posição 7
H2 H2 H2 O H H H S
CH C C C C N
7
3
HO2C
N 4
O
CO2H
H2N
OAc
Aumento da actividade da
Penicilina e cefalosporina

Uso do ácido clavulânico: bloqueia a acção
das -lactamases.
H
O
N
O
OH
enoléter
CO2H
H
O
CH2 OH
CH2 O
N
O
carbonos electrão deficientes
OH
CO2H
H+
O
O
N
OH
H
CO2H
Reage com a enzima irreversívelmente
(inibidor suicida)
Modo de acção das penicilinas e cefalosporinas (I)

Inibem a síntese da parede celular das bactérias, ao inibir a transpeptidase. Essa inibição faz-se ao ligar-se irreversivelmente
ao resíduo de serina daquela enzima;

O peptidoglicano, por vezes denominado mureína, é um heteropolissacarídeo ligado a péptidos presente na parede celular de
procariontes.

É formado por dois tipos de açúcares (o ácido N-acetilmurâmico e a N-acetilglucosamina) e alguns aminoácidos. O
peptidoglicano é a estrutura que confere rigidez à parede celular de bactérias, determina a forma da bactéria e a protege da lise
osmótica, quando em meio hipotônico.

Estrutura

O ácido N-acetilmurâmico e a N-acetilglucosamina estão ligados entre si por uma ligação glicosídica. Por sua vez,
oligopéptidos ligam moléculas de ácido N- acetilmurâmico entre si. Estes oligopéptidos possuem tanto L- como D-aminoácidos,
uma situação invulgarmente encontrada na Natureza. Em consequência das ligações que ocorrem entre as cadeias de glicano
e de aminoácidos, a molécula do peptidoglicano possui a forma de uma rede.

Nas bactérias Gram-negativas e cianobactérias, o peptidoglicano possui as extremidades livres do ácido N-acetilmurâmico
ligadas a oligopeptídeos, em que o peptídeo terminal é a D-alanina, embora possam estar presentes outros aminoácidos como
isómeros "D". As bactérias Gram-positivas possuem também um pentapéptido de glicina, inexistente nas Gram-negativas.

O posicionamento da camada de peptidoglicano varia com o tipo de procarionte:

em bactérias Gram-negativas, o peptidoglicano situa-se entre a membrana interior e a membrana exterior da bactéria;

em bactérias Gram-positivas, não existe membrana exterior, cumprindo o peptidoglicano esta função e tendo em geral uma
espessura superior à encontrada em bactérias Gram-negativas
Modo de acção das penicilinas e cefalosporinas (II)
NAM NAG
L-Ala
D-Glu
Lys-L Gly Gly Gly Gly Gly
D-Ala
D-Ala
D-alanina
NAM NAG
Estrutura do açúcar
L-Ala
D-Glu
Lys-L Gly Gly Gly
D-Ala
D-Ala
Transpeptidase
NAM NAG
L-Ala
D-Glu
Lys-L Gly Gly Gly Gly Gly
D-Ala
D-Ala
NAM NAG
Estrutura do açúcar
L-Ala
D-Glu
Lys-L Gly Gly Gly Gly Gly
D-Ala
Ligação cruzada
Agentes antimicrobianos que bloqueiam a síntese
proteica

Tetraciclinas

Cloranfenicol

Eritromicina
Tetraciclinas

Clorotetraciclina (aureomicina): inibe a
síntese proteica ao ligar-se à subunidade
30S do ribossoma, evitando a ligação do
aminoacil - RNAt
OH
O
OH O
OH
O
NH2
Cl HO Me
H
OH
NMe2
Cloranfenicol

Liga-se à subunidade 50S do ribossoma e actua inibindo o
movimento do ribossoma ao longo do RNAm.

Activo contra a tifóide mas é relativamente tóxico.
OHCH2OH
O2N
CH C H
NHCOHCl2
Eritromicina

É um macrolido. Liga-se à subunidade 50S do ribossoma e
previne a translocação dos grupos peptidil
CH3
NMe2
O
CH3
H3C
HO
HO
O
O
CH3
H3C
H3 C
O
O
CH3
O
Ester
H3C
O
CH3
CH3
OH
OMe
Agentes antibacterianos que actuam na transcrição e
replicação do ácido nucleico


Quinolonas e fluoroquinolonas
Aminoacridines
Quinolonas e fluoroquinolonas

Liga-se à DNA girase e evita o enrolamento do DNA evitando a
formação da estrutura terciária.

Têm um espectro de actividade e são úteis contra os organismos
resistentes
O
O
F
CH2OH
H3C
N
N
HN
CH2CH3
N
CH2CH3
Enoxacilin
Ácido nalidixico
O
F
N
CH2OH
CH2OH
N
HN
Ciproflaxacin
Aminoacridines

Tem vindo a ser substituído devido à sua
toxicidade
H2 N
N
Proflavina
NH2
Agentes antimicobacterial

Compostos usados contra o agente causador da tuberculose o
Mycobacterium.
Estes microorganismos tem uma parede
complexa, e estes antibióticos são usados para bloquear a sua
biossíntese.

Os medicamentos usados são:
1.
Pirazinamida
2.
Isoniazida
3.
Etambutol
HO
NH
O
CONHNH2
N
N
Pirazinamida
N
Isoniazida
CH3
NH2
CH3
HN
HO
Etambutol
FIM