Anestésicos Venosos
Lyvia Gomes
Anestésicos venosos
Introdução
Objetivos clássicos da anestesia
Inconsciência
Analgesia
Relaxamento muscular
Anestésicos venosos
Propofol
Introduzido na prática clínica no final
da década de 80
Passou a ser bastante utilizado –
fármaco de extrema eficiência
Hipnose e sedação
Despertar isento de efeitos residuais
Propriedades antieméticas
Anestésicos venosos
Propofol
Anestésico venoso com perfil
farmacológico mais adaptado à
administração por infusão contínua
Propofol
Características físico-químicas
2,3-diisopropilfenol
Alcalifenol com propriedades hipnóticas
Insolúvel em solução aquosa
Preparado em solução a 1% em emulsão
leitosa branca : 10% de óleo de soja, 2,25%
de glicerol e 1,2% de fosfato purificado de
ovos
↑↑↑ lipossolúvel
Propofol
Propofol
Características físico-químicas
Ph de 7,0
Pode ser diluído em solução
glicosada a 5% ou salina a 0,9%
Ausência de substâncias
bactericidas ou bacteriostáticas
Algumas preparações: edetato
dissódico(EDTA)
Outras: Metabisulfito
Propofol
Apresentação
Seringas de 50 mL
Frascos/Ampolas 20mL
Frascos/Ampolas 50 ou 100mL
Solução: 1% e 2%
Bombas de infusão: infusão alvocontrolada
Propofol
Mecanismo de Ação
Exato mecanismo de ação permanece não
totalmente compreendido
Inibição da neurotransmissão de atividade
excitatória
Ativação da neurotransmissão inibitória
Algumas pesquisas propõem também
inibição da atividade de receptores
colinérgicos
Propofol
Farmacocinética
Rápido declínio da concentração
sanguínea e cerebral → após dose
única em bolus
Extensa distribuição e rápida
eliminação
↑↑↑ lipofílico → extensivamente
distribuído tec. bem perfundidos
→redistribuído tec. menos perfundidos
Propofol
Propofol
Farmacocinética
A farmacocinética de eliminação:
- Modelo bi-compartimental:
t1/2β = 1 até 3hs
- Modelo tri-compartimental:
t1/2β = 3 até 6hs
Propofol
Farmacocinética
Pode ser descrito por um modelo
tricompartimental aberto:
- 1ªfase: distribuição muito rápida
(1/2 vida distrib 2-4 min)
- 2ªfase: rápida eliminação
(1/2 vida 30-60min)
- 3ªfase: mais lenta, representa a
redistribuição para tec. menos perfundidos
Propofol
Farmacocinética
Extensamente metabolizado no
fígado e metabólitos são eliminados
pela urina
Infusão contínua oferece mais
vantagens
Infusão bem conduzida → despertar
ocorre em 5 a 15 minutos após o
término da infusão
Propofol
Farmacocinética
Otimizar a administração deste
fármaco
Criaram equipamentos que atingem
uma concentração plasmática alvo
baseada na farmacocinética do
propofol e em fatores que sabidamente
influenciam nesta, como idade e peso
Hipnose: 2 a 6 µg.ml / Sedação: 0,5
a 1,5 µg.ml
Propofol
Propofol
Propofol
Efeitos Sistêmicos
Cardiovasculares
↓↓ da pressão arterial → 2µg.Kg →
↓↓ PA em torno 30%
Causa principal: ↓↓ da RVP
Atenção: pacientes hipovolêmicos,
idosos, cardiopatas
Associado com opióides → proteção
aumento da atividade simpática
Propofol
Efeitos Sistêmicos
Respiratórios
Profundo depressor respiratório:
apnéia, ↓volume corrente, ↓CRF
↓↓ reflexo de vias aéreas → agente
de escolha para introdução ML
Indutor eficaz em asmáticos
Propofol
Efeitos Sistêmicos
Hepáticos e Renais
Não causa causa aumento de
enzimas hepáticas
Também não altera função renal
Propofol
Efeitos Sistêmicos
Sistema Nervoso Central
Causa depressão dose-dependente
do sistema nervoso central
↓↓ FSC em até 51%
↓↓ consumo metabólico em até 36%
↓↓ PIC
Muito utilizado em neuroanestesia
Propofol
Uso em idosos
A diminuição do compartimento
central destes pacientes faz com que
doses menores de indução sejam
necessárias nesta população de
pacientes (1,25 - 2,25 mg.kg)
Propofol
Uso em crianças
Por apresentarem um maior volume
de distribuição a dose de indução em
crianças é maior do que em adultos
Crianças acima de 3 anos
Dose (1,6 a 3mg/Kg)
Propofol
Uso Clínico
Indução e manutenção de anestesia
geral (balanceada ou AVT)
Sedação para cirurgia
Sedação em UTI
Propofol
Uso e doses de propofol
Indução de anestesia 1-2,5mg.kg, ↓a partir de 50 a
geral
Manutenção
80-150µg.kg.min com N20
ou opióides
Sedação
10-50µg.kg.min
Etomidato
Considerações Gerais
Foi sintetizado em 1964 por Paul
Janssen na Bélgica
1983 foi aprovado para uso clínico
nos EUA → estudo retrospectivo de 4
anos mostrou aumento da mortalidade
do etomidato de 25 para 44% como
sedativo em inf.cont. quando
comparado aos benzodiazepínicos
Etomidato
Considerações Gerais
A causa das mortes foi infecção →
supressão adrenocortical
Atualmente é utilizado apenas como
agente indutor anestésico
Etomidato
Características Físico-químicas
É um derivado imidazólico
O núcleo imidazólico propicia
hidrossolubilidade em pH ácido e
lipossolubilidade em pH fisiológico
A solução aquosa de etomidado é
instável em pH fisiológico
Etomidato
Características Físico-química
Solução 0,2% contendo
propilenoglicol
Compatível com todas as
medicações intravenosas
Estável a temperatura ambiente
Etomidato
Mecanismo de Ação
Receptores GABA:
↓↓conc. do etomidado:
potencializam o efeito do GABA nos
recep. GABAA (Efeito modulador).
↓
↑↑ na condutância dos íons cloreto
↓
inibição pós-sináptica
Etomidato
Mecanismo de Ação
Receptores GABA:
↑↑ conc. do etomidado: ativam
diretamente o recep. GABAA (Efeito
Ativador).
Subunidades β2 e β3 são mais
sensíveis
Distribuição desigual do GABAA no
SNC poderia explicar mioclonias
Etomidato
Mecanismo de Ação
Etomidato
Farmacocinética
½ vida de distribuição: 2,7min
½ vida de redistribuição: 29min
½ vida de eliminação: 2,9 a 5,3 horas
75% do fármaco ligado ás proteínas
plasmáticas
Hipoalbuminemia → ↑ fração ativa
de etomidato no plasma
Etomidato
Farmacocinética
Metabolização rápida : Hidrólise do
grupo éster; enzimas microssomais
hepáticas; esterases
Metabólito inativo: ácido carboxílico
Excreção: 85% eliminado pela urina
Doenças hepáticas ou renais:
↑ ↑potência do fármaco
Etomidato
Ações no SNC
Hipnose
Dose 0,25mg.kg induz ao sono em
10 a 15 segundos
Reduz PIC, não altera PAM e assim
mantêm pressão de perfusão cerebral
Normalização é mantida na indução
e durante IOT
Manutenção estabilidade → inf.cont.
de etomidato 60µg.kg.min
Etomidato
Ações no Sistema Respiratório
Em doses equivalentes,causa
menor depressão do que propofol
Apnéia de curta duração,
principalmente em pacientes prémedicados
Não altera tônus
broncomotor,podendo ocorrer tosse ou
soluços
Não causa liberação de histamina
Etomidato
Ações no Sistema Cardiovascular
Boa estabilidade cardiovascular
Doses clínicas convencionais
(0,3mg/kg), alterações insignificantes
na elevação do DC, e uma discreta
diminuição na FC, RVS, e PA.
Essa dose → efeito nitroglicerina na
circulação coronariana
Não sensibiliza o miocárdio ás
catecolaminas
Etomidato
Ações no Sistema Endócrino
Etiologia da supressão supra-renal:
Inibição dose-dependente e reversível da
enzima 11-β-hidroxilase
(11-deoxicortisol em cortisol)
Ativid. Inibitória sobre 17-α-hidroxilase
-↓↓ nas taxas do cortisol e aldosterona
- Supressão curto período (2-6hs após
indução)
- Repercussão → infusão contínua por dias
ou semanas.
Etomidato
Ações no Sistema Endócrino
Essa inibição enzimática causada
pelo etomidato, parece estar
relacionada com radicais livres
originários da estrutura molecular
desse agente, os quais se ligam ao
citocromo P450
Etomidato
Paraefeitos
- Alta incidência de náuseas e vômitos
(30 a 40%) → aumentado quando em
associação com opióides
- Flebites e tromboflebites
- Incidência variável de contrações
tônico-clônicas ( 0 – 70%) →reduzidas
em associação com BZD ou opióides
Etomidato
Uso Clínico
-Pacientes com doença cardiovascular:
Melhor estabilidade hemodinâmica em
relação a outros anestésicos
-Hiperreatividade brônquica
-Hipertensão Intracraniana
-Perfil farmacocinético favorece
infusão contínua
Benzodiazepínicos
Fazem parte de um grupo de
fármacos que atuam no sistema
nervoso central,atenuando sua
função, produzindo sonolência e
calma. São amplamente utilizados
na atualiadade.
Benzodiazepínicos
Sedativos
Amnésicos
Ansiolíticos
Relaxantes musculares
Anticonvulsivantes
Benzodiazepínicos
Os três BZD utilizados em anestesia
São classificados de acordo com seu
metabolismo e clearance:
Curta duração: Midazolam
Intermediária: Lorazepam
Longa duração: Diazepam
Benzodiazepínicos
Fármacos t1/2β(h)
Clearance
(L.min)
Diazepam
20-50
0,2-0,5 0,7-1,7 97
Lorazepam
11-22
0,8-1,8 0,8-1,3 88-92
Midazolam
1,3-1,7 6,4-11
Volume de Ligação
distribuição protéica
(L.Kg)
(%)
1,1-1,7 95
Benzodiazepínicos
Mecanismo de Ação
Ligações com receptores
específicos relacionados ao GABA
Agem como agonistas e ativam os
receptores
Promovendo abertura do canal de
cloro e hiperpolarizando a membrana e
tornando-a resistente à excitação
neuronal,resultando em sua atividade
- Ansiolítica/sedativa/anticonvulsivante
Benzodiazepínicos
Diazepam
Sintetizado em 1959
Foi demonstrado em testes
laboratoriais ter potência de 3 a
10 vezes maior que seu
antecessor (clordiazepóxido)
Recebeu o nome de Valium
Foi comercializado a partir de
1963
Diazepam
Estrutura Química
- CH3 no R1
- =0 no R2
- -H no R3
- Cl no R7
- H no R2
Anel benzeno fundido ao composto benzodiazepínico
Diazepam
Farmacocinética
Vias de Administração: IV,IM,
oral,retal(pediatria)
Retal( propilenoglicol a 50% em
água)
Alta solubilidade lipídica
Meia vida superior a 24hs
Diazepam
Farmacocinética
Sofre metabolização sistema de
oxirredutases do citocromo P-450 →
nordiazepam→hidroxilado(oxazepam)
e temazepam
Estes produtos metabólicos são
excretados via renal
↑ da idade {
t1/2β aumenta
clearance diminui
Diazepam
Farmacodinâmica
Efeito dose-dependente variando da
sedação à hipnose
Não causa analgesia → amnésia
anterógrada
Efeito sobre a respiração também é
dose dependente, cuidado especial
extremos de idade, álcoolatras e
hepatopatas
Boa estabilidade cardiovascular
Diazepam
Doses
Como anticonvulsivante:
Eficácia comprovada nas doses de 5
a 10mg IV, podendo ser repetido a
cada 15min, numa dose total máxima
de 30mg.
Diazepam
Doses comumente usadas
USO
VIA
DOSE
PRÉMEDICAÇÃO
ORAL
0,2-0,5MG.KG
SEDAÇÃO
IV
0,04-0,2MG.KG
INDUÇÃO
IV
0,3-0,6MG.KG
Midazolam
Foi sintetizado em 1976 por Fryer e
Walser
Primeiro BZD hidrossolúvel para uso
clínico
Vastamente utilizado em
anestesiologia e terapia intensiva
Midazolam
Estrutura Química
I
bB
B
A
D
A – Anel aril
B – Anel benzeno
D – Anel diazepínico
I - Anel imidazólico
- Incorporação do
F no anel benzênico
Midazolam
Características Físico-Químicas
Principal característica que o difere
dos outros BZD: hidrossolubilidade
Dispensa uso de propilenoglicol
diminuindo incidência de flebites
Preparado em solução aquosa sob
forma de sal, tamponado em um pH de
3,5
Midazolam
Características Físico-Químicas
Torna-se lipossolúvel em pH
fisiológico → atravessa barreiras
lipídicas com facilidade
Rápido início de ação
Grande volume de distribuição
Apresentações: 5 e 1mg/ml
Benzodiazepínicos
Fármacos t1/2β(h)
Clearance
(L.min)
Diazepam
20-50
0,2-0,5 0,7-1,7 97
Lorazepam
11-22
0,8-1,8 0,8-1,3 88-92
Midazolam
1,3-1,7 6,4-11
Volume de Ligação
distribuição protéica
(L.Kg)
(%)
1,1-1,7 95
Midazolam
Farmacocinética
Curta duração de efeito após dose
única IV
Duração mais prolongada para
infusões contínuas
Meia Vida contexto dependente de
40min para infusões de 60min (modelo
de Shafer)
Midazolam
Situações que alteram farmacocinética
Gestação: vol.distr.↑↑
Obesidade: ↑↑vol.distr. ;↓↓clearance
e t1/2β (2,6-8,4horas)
Insuf.renal: ↑↑vol.distr.
Insuf.hep.: ↓↓clearance do fármaco
Tabagismo: aumento do clearance
por indução enzimática
Midazolam
Metabolismo
Principal metabolismo: hepático
1-hidroxi-midazolam(70%); 4-hidroximidazolam e 1,4-di-hidroxi-midazolam
Por apresenterem uma taxa de
depuração maior que a droga mãe,
não contribuem para duração de seu
efeito.
Midazolam
Efeitos no Sistema Nervoso Central
SEDAÇÃO E HIPNOSE: dose de indução
anestésica: 0,2mg.kg.
- Não produz inconsciência em
todos os pacientes
- Mais importante do que elevar
dose de midazolam é associá-lo à
outro hipnótico
Midazolam
Efeitos no Sistema Nervoso Central
AMNÉSIA: doses subhipnóticas: 0,1mg.kg.
- Não produzem analgesia
- Paciente não tem memória
explicíta do evento doloroso o que não
significa memória implicíta
- Para estímulos nociceptivos:
fármacos analgésicos
Midazolam
Efeitos no Sistema Nervoso Central
ANSIOLÍTICO: todos têm efeito ansiolítico
ANTICONVULSIVANTE: midazolam e
diazepam são usados para crises
agudas
- Lorazepam: tratamento a longo
prazo
Midazolam
Efeitos no Sistema Cardiovascular
Pequena diminuição da PAM e
discreta variação na FC (pequeno
efeito intrópico negativo)
Não apresenta atividade
arritmogênica
Midazolam
Efeitos no Sistema Respiratório
Doses de indução(0,15-0,2mg/kg)
causam diminuição no volume corrente
e eleva a FR
Embora doses sedativas causem
mínimas alterações na função
respiratória, é preciso ficar vigilante
Cuidado especial:DPOC e
associação com opióides
Midazolam
Efeitos no Sistema Respiratório
Quando associado midazolam
(0,05mg/kg) com fentanil (2µcg.kg),
eleva-se a incidência de fenômenos
hipóxicos em 50%
Flumazenil
Antagonista específico e competitivo
dos receptores GABA
Possibilita a reversão de todos os
efeitos resultantes da administração de
diazepam e midazolam
Recomenda-se o uso, em doses
tituladas e intermitentes, de 0,2mg até
completar 1mg.
Apresentação: ampolas de 5ml com
0,5mg
Cetamina
É um agente anestésico
Com propriedades analgésicas
De ação rápida
Depressora do SNC
Que promove efeito dissociativo
O qual pode provocar alucinações
Cetamina
Amplamente utilizada
Por suas propriedades analgésicas
Estabilidade cardiorespiratória
Abrangente utilização
Anestesia pediátrica, em idosos e
em anestesia veterinária
Pode ser administrada por diferentes
vias
Cetamina
Foi sintetizada por Calvin Stevens
em 1962
1970: aprovação clínica pelo Food
And Drugs Administration(FDA)
Fator limitante:efeitos
pissicomiméticos
É considerado o primeiro fármaco
desenhado e utilizado em larga escala
em anestesia venosa total
Cetamina
Estrutura química
É uma arilcicloalquilamina
Mistura racêmica de dois isômeros
opticamente ativos
Os quais possuem propriedades
farmacológicas diferentes
Cetamina S(+) - lev
Cetamina R(-) - dex
Cetamina
Estrutura Química
-Derivado fenciclidínico
-Núcleo quiral
Cetamina
Figura 2 – Cetamina S (+)
Cetamina
Figura 1 – Cetamina R (-)
Cetamina
Características Físico-Químicas
Parcialmente hidrossolúvel
Solução comercial tem pH 3,5 -5,5
Contêm um conservante: cloridrato
de benzotônio
Concentrações 10,50 e 100mg.ml
Cetamina
Farmacocinética
Queda desse fármaco no plasma
tem características bifásicas
Fase de distribuição inicial rápida
Seguida de fase de eliminação longa
Não se liga intensamente às
proteínas plasmáticas (27 e 47%)
Cetamina
Vias de administração
Endovenosa (0,5 - 3,0mg.kg)
Intramuscular (1,0 - 5,0mg.kg)
Oral
Retal
Intranasal
Transdérmica (25-100mg)
Neuroeixo
Cetamina
Metabolismo
Sistema enzimático microssomal
hepático
Via metabólica mais importante:
N-desmetilação: Norcetamina
- É um metabólito ativo ( 20 - 30% da
atividade da cetamina)
Cetamina
Mecanismo de ação
Complexa,multimodal
Interage com vários tipos receptores
Mais importante mecanismo de ação
- Sobre os receptores de glutamato
- Bloqueio não competitivo dos
receptores NMDA
Cetamina
Mecanismo de ação
Liga-se ao local fenciclidínico do
receptor NMDA → que recobre
parcialmente o local de fixação do
magnésio
↓
alterando assim o tempo de
abertura do canal
↓
Inativa o receptor → bloq.não compet
Cetamina
Mecanismo de ação
Cetamina
Mecanismo de ação
→ A afinidade da cetamina S(+) por
este local de ligação é três a quatro
vezes maior em relação ao isômero
→ O poder analgésico e anestésico
da cetamina S(+) é duas vezes
superior à mistura racêmica
→ Justificando a hipótese do principal
mecanismo de ação
Cetamina
Efeitos no SNC
↑↑ PIC
Estado cataléptico – anestesia
dissociativa
-Levando profunda analgesia e
amnésia
-Embora consciente e com reflexos
protetores mantidos
Inibição eletrofisiológica das vias
tálamo-corticais e estimulação do
sistema límbico
Cetamina
Efeitos no Sistema Respiratório
Em doses clínicas (0,5mg.kg) não
ocasiona depressão respiratória
Aumenta a produção de secreções:
laringoespasmo
Ação broncodilatadora:agente de
escolha pac. com maior risco de
broncoespasmo
Cetamina
Efeitos no Sistema cardiovascular
Estimulação simpática
Inibição da recaptação de
catecolaminas (central e periférica)
↑↑ FC e PA → coronariopatas graves
↑↑ pressão da artéria pulmonar →
contraindica seu uso nos pac. com
baixa reserva de VD
Cetamina
•
•
•
•
Uso no Neuroeixo
Década 70 – cetamina racêmica espaço
peridural
Uso intratecal em humanos
Cloreto benzetônio
Cetamina racêmica sem preservativo –
indicada
(Mankovitz, 1982; Karpinski et al, 1997, Errando et al, 1999)
Cetamina
•
•
•
•
•
Uso no Neuroeixo
Cetamina S (+)
Estudos recentes com cetamina S (+)
Resultados satisfatórios
Menor incidência efeitos colaterais
Sem sinais de danos à medula
(Togal et al, 2005, Vranken et al, 2004)
Cetamina
Uso no neuroeixo
• Apesar resultados promissores com
cetamina S (+) no neuroeixo
• Recente relato de caso com alterações
histopatológicas na medula espinhal
• Neuropatia oncológica – cetamina S (+)
sem conservantes pela via intratecal
(Vranken et al, 2005)
Cetamina
Uso no neuroeixo
• Primeiro relato neurotoxicidade com
cetamina S (+) em humanos
• Contraindicado uso intratecal em
humanos
• Estudos em animais com avaliação para
neurotoxicidade sejam consistentemente
realizados
(Vranken et al, 2005)
Cetamina
A administração da cetamina S (+) mesmo sem
conservantes no espaço intratecal e em dose
única, causa alterações histopatológicas que
indicam toxicidade ao sistema nervoso central
de cães.
Assim, até que novos estudos possam
determinar consistentemente a ausência de
neurotoxicidade, esse fármaco não é seguro
para uso subaracnóideo em seres humanos.