Hiperbilirrubinemia livre associa-se com apnéia central nos prematuros
J Pediatr 2015;166:571-5
Apresentação:Bárbara N. Linhares, Lorena V. Gondim
Coordenação: Paulo R. Margotto
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 4 de abril de 2015
OBJETIVO
 Avaliar se a icterícia às custas de hiperrrubilinemia
indireta livre está associada a apnéia central em
recém-nascidos (RN) prematuros.
INTRODUÇÃO
Apnéia Central
 Definição: Parada da respiração por 20 segundos ou
mais avaliada por tecnologia de impedância;
extremamente
comum
em
recém-nascidos
prematuros com idade gestacional ≤ 33 semanas1,2.
 Manifestação
de
imaturidade
do
controle
respiratório realizado pelo tronco cerebral1-3.
Situações clínicas associadas com disfunção do tronco
cerebral que podem se associar com Apnéia Central:
bilirrubina livre (BL)





Problema comum em RN prematuros, na 1ª semana de vida
Relacionada a disfunção do tronco cerebral (encefalopatia
bilirrubínica transitória)1,5
Esta associação Não ocorre com a bilirrubina total (BT)5.
Assim que a BL aumenta e a disfunção transitória do tronco
cerebral ocorre, aumenta a probabilidade de ocorrência de
Apnéia Central nestes prematuros com controle respiratório
imaturo
Estudo prévio dos autores relataram esta associação6.No
entanto, a ocorrência de apnéia ficou restrita aos relatos de
enfermagem. Não houve monitorização eletrônica da sua
ocorrência.
MÉTODOS
ESTUDO OBSERVACIONAL PROSPECTIVO
Seleção da Amostra
 RN prematuros 27-33 semanas
 University of Rochester Medical Center
 Admitidos para na UTI neonatal
 Sem necessidade de ventilação mecânica (VM) ou ventilação
não invasiva (VNI) por ≥24 h
 Tamanho
 Baseado nas conclusões do estudo anterior dos autores6
Critérios de Exclusão
 Infecção por
 Toxoplasmose
 Rubéola
 CMV
 Sífilis
 Herpes
 HIV
 Malformações cranianas
 Alterações cromossômicas
 História Familiar de perda auditiva congênita
Ética
 Aprovado pelo Conselho de Pesquisa Institucional
local
 Todos pais assinaram termo de consentimento
Definições
 Apnéia central
 Pausa respiratória ≥ 20s
 Pausa respiratória ≥ 15s,

associada FC≤ 80bpm ou SatO2<85%
 Dessaturação
 SatO2< 85%
 Bradicardia significativa
 Dessaturação com 2 min de duração
Monitoramento
 Todos RN avaliados
 Nº de apnéias/bradicardias todos dias em 2 semanas
 Monitores centrais com tecnologia de impedância
 gravar eventos em tempo real e armazena dados na memória
por 72 horas
 Inspeção das ondas eletrônicas cardiorrespiratórias
 Monitores cardiorespiratório
 Gravações
 Pausas respiratórias ≥ 15s
 Frequênca cardíaca (FC) < 100bpm
 SatO2 < 85%
Dosagem de BT/BL
 2 amostras sanguíneas diárias, com intervalo de 8h
 Coleta em tubos com proteção da luz solar
 Análise imediata ou em até um mês após a coleta
estocada a -80ºC
 BT

Método colorímetro
 BL
 método modificado da peroxidase, validado em 2
concentrações pré-calibradas
 Aprovada pela FDA
Divisão em grupos
GRUPO DE ALTA
Grupo
de
BL
BI baixa
Grupo de
BI alta
GRUPO DE BAIXA
BL
MEDIANA
Pico de BL = 0,92 mg / dL ou 15,73nmol/L
Dados Coletados
 Fatores Perinatais
 Hipertensão Induzida pela Gravidez
 Exposição materna a sulfato de magnésio
 Exposição pré-natal a esteróides
 Corioamnionite
 Tipo de parto
 Asfixia ( Apgar < 3, em 5 min)
Dados Coletados
 Neonatais
 Síndrome do Desconforto Respiratório (SDR)
 Hemorragia Intraventricular Grave (grau II ou superior):


Sepse


definida por ultrassom cerebral e graduada com base na
classificação de Papile
cultura comprovada ou sepse clínica exigindo antibioticoterapia
endovenosa por mais de 3 dias
Persistência do canal arterial (PCA) :

definida com base no ecocardiograma
Análise Estatística
 Variáveis contínuas
 Teste t: variáveis com distribuição simétrica
 Teste da soma de Wilcoxon: variáveis com distribuição
assimétrica (na verdade, deveria ser Teste U de Man
Whitney)*
 Variáveis Categóricas
 Qui quadrado
 Teste de Fisher
 Todos testes P<0,05
 Estatisticamente Significativo
*Observação realizada por Margotto PR. Consultem
Estatística computacional: Uso do SPSS - o
essencial
Autor(es): Paulo R. Margotto
Análise Estatística
 Regressão Binomial Negativa
 Avaliar a associação de BL e Apnéia, sendo BL uma variável
independente
 Fatores de confusão
 Todas variáveis com P < 0,15
 Amostra com poder de 80% para um Odds Ratio de
1,3 entre os grupos de alta e baixa BL
RESULTADOS
 Das 136 crianças com IG: 27-33 semanas que nasceram em uma
instituição local e foram internados em UTI neonatal:
36 crianças continuavam em ventilação mecânica ou ventilação
não invasiva 24 horas após o nascimento e não foram elegíveis.
 De 100 crianças estudadas:
 82 lactentes desenvolveram apnéia central durante as 2 primeiras
semanas pós-natais.
 Pico de BT: mediana: 3 // média: 3,7
 Pico de BL: mediana: 3 // média: 3,5
 Não houve diferença significativa no pico de BT entre o grupo de
bebês que desenvolveram e os que não desenvolveram apnéia
central.
Divisão em grupos
GRUPO DE ALTA
Grupo
de
BL
BI baixa
Grupo de
BI alta
GRUPO DE BAIXA
BL
MEDIANA
Pico de BI = 0,92 mg / dL ou 15,73nmol/L
Tabela I: Perfil Clínico dos RN em relação a BL
Houve uma diferença significativa na idade gestacional (IG), raça e
SDR entre os 2 grupos.
SDR
Grupo BL alta > Grupo BL baixo
Raça branca
Grupo BLalta > Grupo BL baixo
Sem diferença quanto
ao peso ao nascer, sexo, exposição à
esteróides no pré-natal, DHEG, corioamnionite, exposição
pré-natal ao sulfato de magnésio, tipo de parto, PCA, sepse e
HIV grave
Os grupos de BL alta e baixa foram comparados em relação à ocorrência e
frequência de apnéia durante as 2 primeiras semanas após nascimento.

Tabela I fornece os
dados demográficos e
fatores de risco clínicos
entre os grupos de BL
altas e baixas.
Tabela II – Apnéia Central em Função da BL
• Concentração de albumina baixa
• Apneia central durante as primeiras duas
semanas após o nascimento
• Frequência de bradicardia
• Frequência de apneia
• Número de crianças que receberam
metilxantina e suporte respiratório;
• Terapia com metilxantina e suporte
respiratório (pressão positiva contínua e
cânula nasal) por um período mais
prolongado.
Grupo BI alta > Grupo BI baixa
Os grupos de alta e baixa BL foram comparados em relação à ocorrência e
frequência de apnéia durante as 2 primeiras semanas após nascimento.
 Em análises de regressão binomial negativa, depois de controlados
IG, raça, esteróides pré-natais, hemorragia intraventricular (HIV)
grave, e SDR (potenciais fatores de confusão com um valor de P
<0,15, Tabela I)
 O grupo BL alta foi associado com uma maior frequência de apnéia
durante a primeira semana (taxa de incidência pós-natal: 1,8 IC
95% 1,1-3,0).
 Houve uma associação marginal mas não significativa entre o
grupo BL alta e frequência de apnéia durante a segunda semana
pós-natal (Taxa de incidência: 1,8 IC 95% 0,93-3,5, P = 0,08).

 O grupo BL alta também foi associado com maior frequência de
apnéia quando eventos de apneia durante as 2 primeiras semanas
pós-natal foram combinadas (taxa de incidência 1,9, 95% CI 1,153,1).
Não houve associação significativa com frequência
de apnéia durante as 2 primeiras semanas após o
nascimento:
•
•
•
•
Raça (Taxa de incidência de taxa de 0,8, IC 95% 0,6-1,1)
Esteróides pré-natal (taxa de incidência de 1,3, IC 95% 0,8-2)
HIV graves(taxa de incidência de 1,7, IC 95% 0,8-3,5)
de incidência
SDR (Taxa Taxa
de incidência
de taxa de 1,2, IC 95% 0,8-1,8)
Houve uma associação marginal, mas não
significativa entre IG e frequência de relação de apnéia
(taxa de incidência de 0,9 IC 95% 0,8-1,0, P = 0,06)
durante as primeiras duas semanas após o nascimento.
 Houve associação significativa entre o grupo BL alta e maior
freqüência de apnéia durante a primeira semana pós-natal
(taxa de incidência 1,8, IC 95% 1,1-3,0) depois de controlados para
raça, IG, esteróides pré-natais, e HIV grave.
 Houve um associação marginal, mas não significativa entre o grupo
BI alta e uma maior frequência de apneia durante a segunda
semana pós-natal (taxa de incidência de 1,8, IC 95% 0,98-3,5, P =
0,06), após controlados para SDR, IG, e raça.
 Quando os eventos de apnéia foram combinados durante as
primeiras duas semanas pós-natais, o grupo BI alta foi
associado com maior frequência de apneia durante as 2 primeiras
semanas pós-natal (taxa de incidência 1,9, 95% CI 1,2-3,2) depois
que controlados para a raça, IG, esteroides pré-natal e HIV grave.
DISCUSSÃO
 Resultados
sugerem
fortemente
que
a
Hiperbilirrubinemia livre está associada com
a ocorrência e frequência de apnéia central,
conforme avaliado por inspeção visual eletrônica das
contínuas ondas cardiorrespiratórias, em RN de IG:
27 e 33 semanas.
 Achados da necessidade de suporte respiratório prolongado e
terapia com metilxantina sugerem que a influência negativa
de icterícia no controle respiratório pode persistir por um
período prolongado, mesmo após a resolução da icterícia.
 O controle respiratório é mediada por quimiorreceptores
centrais presentes dentro do circuito respiratório do tronco
cerebral que respondem à hipoxia e hipercarpnia,
aumentando a ventilação minuto. 12,13
 Portanto, condições clínicas que causam disfunção ou lesão do
tronco cerebral podem ser associadas com diminuição da
sensibilidade à hipoxia e hipercarpnia o suficiente para
predispor RN prematuros à apnéia central.
 Há ampla evidência na literatura que sugere que
hiperbilirrubinemia
não
conjugada
está
associada com disfunção ou lesão do tronco
cerebral em neonatos. 4,5, 14-17
 Estudos em animais e autópsia em humanos com
kernicterus têm mostrado consistentemente lesões
patológicas no tronco cerebral. 18
 Além disso, a hiperbilirubinemia livre foi temporalmente
associada com BERA anormal durante a primeira
semana pós-natal em prematuros IG ≤ 33semanas. 5
 O mecanismo subjacente da apnéia induzida pela
icterícia foi recentemente elucidada em um estudo
animal19 (a icterícia suprimi a hiperventilação
normal em resposta á hipercapnia e hipoxia que
pode explicar a associação entre icterícia e apnéia
central)
 Os resultados do presente estudo estão de acordo
com os relatos anteriores da associação entre
hiperbilirrubinemia não conjugada e apnéia em
bebes prematuros. 6,20
ESTUDO ANTERIOR
 Estudo retrospectivo realizado pelos autores em RN
com Encefalopatia Bilirrubínica Transitória avaliada
pelo BERA, com os episódios de apnéia baseados na
observação da Equipe de Enfermagem (Imprecisa7,21
se comparada com gravação dos eventos por
monitores que permitem inspeção visual e análise
eletrônica das ondas cardiorrespiratórias)
mostrou:mais episódios de apnéia, , mais suporte
ventilatório e maior necessidade de metilxantinas
em relação aos prematuros sem disfunção no
tronco cerebral relacionada à hiperbilirrubinemia6.
PRESENTE ESTUDO
 Comparado com o estudo retrospectivo, no presente estudo,
prospectivamente a apnéia central foi avaliada, utilizando inspeção
visual mais precisa e análise de formas de onda cardiorrespiratórias
eletrônicas.
 Verificou-se que, além da frequência de apnéia central, a frequência
de bradicardia foi significativa durante as 2 primeiras semanas
entre os RN no grupo BL alta em relação ao grupo BL baixa.
 Mais importante ainda, mais crianças do grupo BL alta receberam
suporte respiratório e terapia com metilxantina, validando mais a
associação entre icterícia e apnéia central.
 Além disso, da necessidade de suporte respiratório mais prolongado e
terapia com metilxantina entre os RN na BL alta também são
consistentes com estudos prévios 6,20.
 DiFiore et al20 demonstraram associação significativa entre bilirrubina
não conjugada e apnéia central na idade média de 8.4 semanas,
sugerindo um longo efeito da icterícia no controle respiratório.
 Há cada vez mais evidências que sugerem que BL
está mais fortemente associada com a
neurotoxicidade induzida por bilirrubina do que a
BT4-6,22-24.
 No presente estudo, não foi encontrada associação
entre BT e apnéia central.
 Houve, no entanto, uma diferença significativa na
ocorrência e freqüência de apnéia central durante as
2 primeiras semanas entre os dois grupos de BL.
 Embora a concentração de albumina foi normal, a diferença
na concentração de albumina entre os dois grupos de alta BL e
baixa BL pode parcialmente explicar a maior concentração de
BL no grupo de alta BL comparado com o grupo de baixa BL.
 Além disto, os autores especulam que a ligação da bilirrubina
com a albumina pode ter sido comprometida por fatores
endógenos ou exógenos, tais como a concentração de ácidos
graxos livres, acidose, etc.
 Os achados do recente estudo sugere a importância de medir a
BL e procurar corrigir as razões da alta BL.
Apnéia central pode estar associada a efeitos adversos de
neurodesenvolvimento a longo prazo. 25-27
Identificação de etiologias ocultas
 intervenções
preventivas e terapêuticas para diminuir os resultados
adversos neurológicos a longo prazo que pode estar
associada com apnéia central.
↑ apnéia central com BL > 0,92 mg /dL para RN com 27-
33semanas pode conduzir a uma abordagem para a
determinação de níveis seguros de BL em prematuros de
outras IG.
 Uma vez que os níveis limites de BL que resultam em
neurotoxicidade induzida por bilirrubina foram
determinados para diferentes IG, uma base mais
racional para fototerapia ou outra intervenção
terapêutica eficaz podem ser desenvolvidos para RN
prematuros.
 O tratamento agressivo de prematuros com BL alta
para prevenir disfunção do tronco cerebral induzida
por bilirrubina pode diminuir a incidência de apnéia
e consequências neurológicas anormais.
CONCLUSÃO
Força do estudo:
Estudo Observacional Prospectivo
Apnéia com monitorização eletrônica durante as duas
primeiras semanas de vida
Avaliação da apnéia feita por observador alheio aos níveis
de bilirrubina, incluindo os níveis de BL.
Realizada regressão logística para o controle de variáveis de
confusão
CONCLUSÃO
Sugere fortemente que a neurotoxicidade induzida
por bilirrubina pode manifestar-se clinicamente
como apnéia central em prematuros.
Abstract
Nota do EDITOR DO SITE, Dr. Paulo R. Margotto
 Consultem também! AQUI E AGORA!
 Como avaliar a bilirrubina livre
(bilirrubina indireta não ligada á
albumina)
Encefalopatia bilirrubínica e apnéia no recém-nascido
prematuro
Autor(es): Paulo R. Margotto
 A bilirrubina tem uma predileção específica para as vias
neurais auditivas. Assim, a detecção precoce de injúria
neuronal induzida pela bilirrubina pode ser feita usando a
resposta auditiva evocada do tronco cerebral. As mudanças
nestas respostas induzidas pela bilirrubina progridem de uma
prolongação reversível das latências absolutas das ondas III e
V (ondas III e V representam a atividade a nível de tronco
cerebral) , para a perda da amplitude da onda até finalmente a
inabilidade de detectar a onda. Alterações reversíveis podem
persistir por 24hs após a diminuição da bilirrubina sérica. A
toxicidade prolongada da bilirrubina pode ocasionar perda
irreversível da audição neurosensorial.
 Nos RN entre 28 – 32 semanas, a resposta auditiva do
tronco cerebral amadurece na primeira semana de
vida.
 A média de idade para a identificação dos pacientes
com encefalopatia bilirrubínica foi de 3 dias (variou
de 1 – 6 dias). Os RN com encefalopatia bilirrubínica
tinham significativamente mais apnéia (15 versus 2 –
p=0,0009), eventos bradicárdicos (14X1 – p=0,02) e
requereram mais tratamento com o CPAP (2,2 X 0,5
dias – p=0,007), cânula nasal (6,6 X 2,2 dias –
p=0,02) e metilxantinas (9,5 x 1,9 dias – p=0,002)
em relação aos RN com progressão normal da
resposta auditiva evocada do tronco cerebral
 O pico médio de bilirrubina total na 1ª semana de vida para os 66 RN
com resposta auditiva evocada do tronco cerebral normal não foi
significativamente diferente do que o pico médio de bilirrubina medido
nas primeiras 24 h precedendo a primeira resposta auditiva do tronco
cerebral, mostrando progressão anormal nos outros 34 RN. No
entanto, houve diferença significativa entre os dois grupos
quanto à bilirrubina livre, (p<0,04), sendo o nível maior no
grupo com progressão anormal da resposta auditiva evocada
do tronco cerebral.
 Assim, a anormal progressão da resposta auditiva evocada do
tronco cerebral é mais associada com a bilirrubina livre do
que com a bilirrubina total. Interessante que não há diferenças
significativas entre os 2 grupos quando a fatores de risco, como sepse,
asfixia e hemorragia intra ventricular grau > II os 31 RN em que a
bilirrubina livre foi medida e os 69 RN nos quais a bilirrubina livre não
foi medida.
 Como resultado da proximidade do sistema neural
auditivo com o centro cardiorrespiratório, os
resultados da resposta auditiva evocada do tronco
cerebral podem correlacionar com outras funções do
tronco cerebral avaliadas pela resposta auditiva
evocada do tronco cerebral e apnéia da
prematuridade. Assim, pode-se inferir que se a
bilirrubina aumenta e afeta a função do tronco
cerebral, ocorrerá aumento do número de apnéia e
episódios de bradicardia
Unbound (free) bilirubin: improving the paradigm for evaluating neonatal jaundice.
Ahlfors CE, Wennberg RP, Ostrow JD, Tiribelli C.
Clin Chem. 2009 Jul;55(7):1288-99. doi: 10.1373/clinchem.2008.121269. Epub 2009
May 7.
ARTIGO INTEGRAL!
 O objetivo foi de medir a bilirrubina sérica não é
somente para prevenir a hiperbilirrubinemia, MAS
PARA PREVENIR A LESÃO CEREBRAL
INDUZIDA PELA BILIRRUBINA.
 As evidências dão forte suporte de que a
medida da bilirrubina livre pode contribuir
substancialmente para se conseguir este
objetivo
Unbound bilirubin predicts abnormal automated auditory brainstem response in a
diverse newborn population.
Ahlfors CE, Amin SB, Parker AE.
J Perinatol. 2009 Apr;29(4):305-9. Artigo Integral
 Resposta auditiva do tronco cerebral anormal
associa-se com elevada bilirrubina livre sérica
(OR=3,3;IC a 95%:1,8-6,1), mas NÃO COM A
BILIRRUBINA TOTAL!
 Assim, a prevalência da neurotoxicidade da
bilirrubina como causa de disfunção auditiva pode
ser subestimada se usarmos somente a bilirrubina
total para avaliar a severidade do RN ictérico.
Manuseio da hiperbilirrubinemia no recém-nascido pré-termo
Autor(es): Vinod K. Buthani (EUA).Realizado por Paulo R. Margotto
 No follow-up, vemos que estes RN têm neuropatia
auditiva (perda auditiva), muito mais comum aos
sinais clássicos de kernicterus que leva a distonia e
atetose. Uma característica desta neurotoxicidade é a
dificuldade de diferenciar entre sons e tons.
 Os preditores clínicos que estamos buscando são: a
bilirrubina sérica total, relação bilirrubina
total/albumina e a bilirrubina livre.
Bases biológicas para a preocupação
 A primeira coisa é a presença da bilirrubina livre (BL), da
bilirrubina ligada à albumina (BA) e o nível sérico de
albumina (A). A quantidade de bilirrubina depende da
presença de albumina e se o valor de albumina for baixo, os
valores da BA variam. É uma química que já conhecemos.
 Vejamos agora a relação entre bilirrubina total (BT), BL e A. A
um determinado nível de BT, a BL é inversamente
proporcional a A e a sua habilidade intrínseca de se ligar à
albumina.
 Assim:um RN com bilirrrubina total (BT) de 15mg% e
albumina de 2g% terá aproximadamente o mesmo
risco de toxicidade que um RN com BT de 30mg% e
albumina sérica de 4g%, ou seja: a “força” (BL) que
envia bilirrubina aos tecidos será aproximadamente idêntica.
 Do estudo de Amin (Clinical assesment of bilirubin-
induced neurotoxicity in premature infants.Seminars
Perinat 2004; 28:340-7), os valores de bilirrubina livre
com ABR normal era de 0,4μg% e os RN com alterações no
ABR tinham níveis de bilirrubina livre de 0,62μg% .Os
RN
com kernicterus apresentam níveis
de bilirrubina livre de 1,1 a 1,6μg%.
 Estas alterações podem ser transitórias, antes do
surgimento do kernicterus (se maior que1μg %). Assim, com
uma intervenção intensiva, poderíamos
POSSIVELMENTE reverter esta neurotoxicidade
 Para os que não podem medir o nível de bilirrubina
livre, a relação bilirrubina total/albumina auxilia. É
importante que se conheça os competidores da
bilirrubina com a albumina que deslocam a
bilirrubina da albumina, aumentando os níveis de
bilirrubina livres: sepse, hipotermia, acidose,
hipoxia, hipercapnia, hemólise
 As diretrizes da AAP (2004) contêm referências ao
nível sérico de albumina e da relação B/A como
fatores que podem ser considerados na decisão de
iniciar a fototerapia ou na realização de uma
exsanguineotransfusão.
 A relação B/A correlaciona-se com a medida de BL
nos RN podendo ser usada em substituição à medida
da BL (veja na Figura a seguir). No entanto, deve ser
reconhecido tanto os níveis de albumina como a sua
capacidade de ligar-se à bilirrubina varia
significativamente entre os RN. A ligação da
albumina com a bilirrubina é deficiente nos RN
doentes, havendo um aumento desta ligação com o
aumento da idade gestacional, assim como com a
idade pós-natal.
 O risco de encefalopatia bilirrubínica é improvável
estar simplesmente em função da BT ou da
concentração de BL, mas provavelmente, em função
da combinação de ambas, ou seja, BT disponível e a
sua tendência em entrar nos tecidos (ou seja,
concentração de BL). Assim, o uso da relação B/A é
uma opção clínica, não em substituição ao nível de
BT, mas como um fator adicional na determinação da
necessidade de exsanguineotransfusão. Segundo
Ahlfors (2003), há uma necessidade de
interpretar a bilirrubina total no contexto da
concentração de albumina sérica.
Utilidade da relação bilirrubina/albumina na predicção da neurotoxicidade
induzida pela bilirrubina em recém-nascidos prematuros
Autor(es): C V Hulzebos et al. Apresentação:Débora Souza Parreira, Dionísio de
Figueiredo Lopes, Paulo R. Margotto Hugo Lobosque Aquino
 Objetivo: Determinar evidências que baseiam o uso do índice
B/A em prever o risco de disfunção neurológica induzida pela
bilirrubina em bebês prematuros (IG< 32 semanas) com
hiperbilirrubinemia não conjugada, a partir de artigos
publicados no Medline.
 Alguns estudiosos defendem o uso da relação B/A em RN ictéricos,
especialmente se o nível de bilirrubina total (BT) for indicativo de
exsanguíneotransfusão, no entanto não encontraram nenhum ensaio clínico
documentando que o uso dessa relação possa reduzir, a longo prazo,
neurotoxicidade induzida por bilirrubina.
 BL é melhor preditor da neurotoxicidade da bilirrubina e demonstra melhor
correlação com desenvolvimento a longo prazo( geralmente não é dosada).
 Estudiosos sugerem que na ictericia neonatal, caso não ocorra
análise da BL, a B/A pode ser usada juntamente com a BT,na
evolução e tratamento da hiperbilirrubinemia em prematuros.
 No entanto, são necessários ensaios clínicos randomizados
que avaliem esses dados laboratoriais com o desenvolvimento
neural, confirmando a toxicidade da bilirrubina.
 Há um estudo iniciado na Holanda em Abril de 2007 com
objetivo de avaliar o uso de BL e BT em prematuros ictéricos.
A relação bilirrubina/albumina correlaciona com a concentração
de bilirrubina livre?
Autor(es): Yumi Sato, Ichiro Morioka, Akihiro Miwaet al (2012)
Apresentação:Débora Matias,Marilia Milhomems ,Nathalia Bardal
 Os objetivos do estudo foram, portanto, investigar a correlação da
relação B/A e concentração da BL medidas em amostras de soro de
recém-nascidos ≥ 35 semanas de gestação; e determinar se a relação
B/A pode ser utilizada para screening de recém-nascidos ictéricos com
altas concentrações de BL sérica.
BT e BL foram dadas em mg/dL (1 mg/dL = 17,1 mmol/L) e
μg/dL (1 μg/dL = 17,1 nmol/L),
 A relação B/A foi significativamente correlacionada
com as concentrações séricas de BL (R²= 0,88, P <
0,0001) (Figura 1).

Equação De Regressão: 1.35y-0.089

Assim, relação B/A de 0,5 equivale a BL de 0,6μg/dL
 (1,35 X 6-0,089 =0,58=0,6 μg/dL que é o nível que indica o
início da fototerapia no Japão)
Quando os RN avaliados foram divididos em dois grupos com base na idade
gestacional ≥ 38 semanas (n = 303) ou 35-37 semanas (n = 194), a relação B/A
foi significativamente correlacionada com a concentração de BL sérica em
amostras de soro de ambos os grupos de RN (R² = 0,88 e 0,87, P <0,0001)
(Figura 2).
Entendendo os Diagramas de Dispersão
OBSERVAÇÃO: ENTENDENDO CORRELAÇÃO!
Dr. Paulo R. Margotto





Vemos neste diagrama de Dispersão que a relação B/A.
Nos RN ≥35 semanas neste estudo se correlacionou
significativamente com o nível de bilirrubina sérica
livre.Observem como os pontos se distribuem ao redor a
reta de regressão. O R2 significa que a relação B/A
(variável independente) explica
a bilirrubina sérica livre (variável dependente) em 88% (o
r, que é o coeficiente de correlação foi de 0,94, ou seja
forte correlação (não mostrado no estudo).
Também vemos a equação de regressão que permite a
predição do valor da variável dependente a partir da
dependente.
Por exemplo: relação B/A de 0,5, vamos ter uma
bilirrubina livre de 0,6μg/dL (veja:1,35 X 6-0,089
=0,58=0,6 μg/dL).
A correlação indica o grau de associação entre duas
variáveis (contínuas), ao passo que a regressão diz
respeito à capacidade de prever um valor baseado no
conhecimento do outro (de prever Y dado que X seja
conhecido). A regressão tem como objetivo quantificar o
efeito do X sobre o Y. A essência da análise de regressão é a
previsão de algum tipo de saída (resultado) a partir de uma
(regressão simples) ou mais variáveis previsoras
(regressão múltipla).
Consultem, AQUI e AGORA!
Estatística computacional: Uso do SPSS - o
essencial
Autor(es): Paulo R. Margotto
 Verificou-se que a relação B / A (bilirrubina/albumina) foi
significativamente correlacionada com a concentração sérica de BL
(bilirrubina livre) no soro em recém-nascidos com IG≥ 35 semanas .
 Os resultados deste estudo sugerem que a relação B / A pode ser
utilizada para estimar as concentrações séricas de BL a menos que a
concentração de BL sérica possa ser medida diretamente.
 Estes achados provêem informações úteis para o manuseio da
icterícia neonatal sem a necessidade da medição da BL nos
Hospitais e Clínicas nos quais há RN a termo e pré-termos tardios
 No entanto os autores sugerem cautela, quando a razão B / A é usada
para identificar os recém-nascidos com icterícia grave com alta
concentração de BL no soro
Interessante!
 Os RN com bilirrubina direta (BD) >2mg/dL foram
excluídos, pelo fato da BD ser facilmente convertida
em BL por peroxidase e assim, o analisador de BL
produz um valor maior do que a concentração de BL
real no soro quando BD é > 2mg/dL!
COMO FAZEMOS!
Há necessidade de integrar a albumina na
interpretação da bilirrubina total
Capítulo do livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco, ESCS, Brasília, 3ª Edição, 2013
Editado por Paulo R. Margotto
Hiperbilirrubinemia Neonatal
Autor(es): Paulo R. Margotto, Liu Campelo Porto, Ana Maria C. Paula
 A hiperbilirrubinemia é um risco para a neurotoxicidade e este
risco depende da habilidade da albumina se ligar com a
bilirrubina. A bilirrubina livre, a relação bilirrubina
total/albumina (B/A) estão associados com anormalidades
nas respostas auditivas evocadas nos RN prematuros.
 O uso da B/A com a bilirrubina total no RN com
hiperbilirrubinemia pode fornecer critérios
concretos para acompanhamento de RN ictéricos.
níveis entre 0,86 e 1,19μg%,
significa que a
neurotoxicidade está quase
prestes a ocorrer o que se
traduz por um nível
acima de 15nmol/litro
(>0,87μg%).
A relação B/A é uma forma simples de incorporar a concentração da albumina
sérica no critério de decisão pra exsanguineotransfusão (Ahlfors,1994)
Portanto.... a Mensagem!
 O risco de encefalopatia bilirrubínica é improvável estar simplesmente em
função da bilirrubina total (BT) ou da concentração de bilirrubina livre (BL),
mas provavelmente, em função da combinação de ambas, ou seja, BT disponível
e a sua tendência em entrar nos tecidos (ou seja, concentração de BL). A
prevalência da neurotoxicidade da bilirrubina como causa de disfunção auditiva
pode ser subestimada se usarmos somente a bilirrubina total para avaliar a
severidade do RN ictérico. Assim, A bilirrubina livre é melhor preditor da
neurotoxicidade da bilirrubina e demonstra melhor correlação com
desenvolvimento a longo prazo (geralmente não é dosada); estudiosos sugerem
que na icterícia neonatal, caso não ocorra análise da BL, a B/A pode ser usada
juntamente com bilirrubina total, na evolução e tratamento da
hiperbilirrubinemia em prematuros. A relação B/A é uma forma simples de
incorporar a concentração da albumina sérica no critério de decisão pra
exsanguineotransfusão. Portanto, a forma de melhor estimar a BL já que não
dosamos é através da realização da relação B/A, como preconizado pela
Academia Americana de Pediatria, apesar do presente estudo mostrar menor
sensibilidade desta associação com níveis maiores de BL. Segundo Alhfors, há
uma necessidade de interpretar a bilirrubina total no contexto da
concentração de albumina sérica. Portanto, é importante que
saibamos o nível sérico de albumina quando formos avaliar o nível
sérico de bilirrubina total.
OBRIGADO!
Ddos Ângelo, Bárbara, Fernanda, Camilla, Mayra, Lorena e Dr. Paulo R. Margotto