Asfixia perinatal
(AVANÇOS EM HIPOTERMIA)
Nathalia Martins Telles
Residente de Pediatria –
HRAS/HMIB/SES/DF
Coordenação: Marília Aires/Paulo R.
Margotto
Unidade de Neonatologia
Brasília, 22 de agosto de 2013
www.Paulomargotto.com.br
Introdução
 Injuria sofrida pelo feto ou pelo RN devida à má oxigenação
(hipoxia) e/ou má perfusão (isquemia) de múltiplos órgãos
 Difícil diagnóstico
 Grandes repercussões médico-legais
 Um diagnóstico de Asfixia Perinatal pode marcar a vida :




Da mãe e demais familiares
Do Pediatra e sua família.
Do obstetra e sua família.
A reputação da Unidade de Saúde.
 Em média, a quantia solicitada pela dita “negligência médica”em
um atendimento de parto era de 2.300.000 US em 2006 (Obstet Gynecol
2006;107:1382–5).
Introdução
 A agressão hipóxico-isquêmica se origina:
 em 20% das situações, no período antenatal;
 em 35% no período intra-parto;
 em 35% o inicio do processo asfíxico ocorre no período antenatal e se mantém durante o
trabalho de parto
 em 10% das pacientes a hipoxia e / ou a isquemia se instalam depois do nascimento.
→ Ou seja, cerca de 90% das EHI tem origem antes do nascimento.
 Das 7000 horas que dura a gestação apenas as 3 ultimas horas
costumam ser levadas em consideração
 A maioria dos casos de encefalopatia neonatal e Paralisia Cerebral tem
por etiologia :





Infecções
distúrbios da coagulação da mãe ou do feto
hemorragias e transfusões anteriores ao parto
anomalias cromossômicas
doenças neuromusculares.
Introdução
 Critérios diagnósticos (AAP):
 Acidemia metabólica ou mista profunda (pH<7,0) em sangue
arterial de cordão umbilical;
 escore de Apgar de 0-3 por mais de 5 minutos;
 manifestações neurológicas neonatais (ex: convulsões, coma ou
hipotonia);
 Disfunção orgânica multisistêmica (ex: sistemas cardiovascular,
gastrintestinal, hematológico, pulmonar ou renal).
Incidência
 1-1,5%: correlacionada diretamente com a idade gestacional e o
peso ao nascer
 9% dos RN <36 semanas
 0,5% dos > 36 semanas.
 Maio incidência em RN a termo:




mães diabéticas
toxémicas
RCIU
apresentação pélvica
 RN pós-termo
Fisiopatologia
 Trabalho de parto
Aumento do consumo de O2
Diminuição do fluxo sanguíneo
Desidratação
Alcalose Respiratoria
por hiperventilação
 Há fundamentalmente quatro mecanismos para a asfixia:




Alterações da oxigenação materna
Diminuição do fluxo materno-placentário ou placento-fetal.
Alterações na troca gasosa a nível placentário ou a nível tecidual fetal.
Incremento nos requerimentos fetais de oxigênio.
Fisiopatologia
 Adaptações em caso de hipóxemia e isquemia:




Centralização do fluxo sanguíneo
Cessam os movimentos respiratórios
Queda da frequência cardíaca
Aumento da pressão arterial
Apnéia 1ª
TTO: administração de oxigênio suplementar e o estímulo tátil
levam ao reinicio da respiração espontânea na maioria dos
pacientes;
Fisiopatologia
 Persistindo a asfixia:
 Movimentos respiratórios profundos(gasping),
 Freqüência cardíaca continua a diminuir;
 Diminuição da pressão arterial;
 Hipotonia;
Apnéia 2ª
No caso o RN não responde à estimulação tátil e não reinicia a respiração
espontânea. Quanto mais tempo ficar nesta fase maior o risco de lesão
cerebral.
Reanimação
Etiologia
 90% no período ante ou intraparto como consequência de
insuficiência placentária
Acometimento multi-orgânico
 Encefalopatia hipóxico-isquêmica:
 Hipoxia cerebral → prejudica metabolismo oxidativo →
glicólise anaeróbica → produção de ac. lático, queda pH local,
aumento da necessidade de glicose
Via pouco eficiente na formação de ATP → “Paralisa”
bombas de ions → ↑ Na, H2O, Cl e Ca no EIC e ↑ K, AA e
neurotransmissores no EEC
Cuidado com reperfusão imediata! → formação de
radicais livres
 A apresentação e evolução clínicas vão depender do grau de
acometimento cerebral e da idade gestacional
Encefalopatia hipóxico-isquêmica
 Evolução cronológica sugerida por Volpe:
 Primeiras 12 horas: os sinais neurológicos são de um
comprometimento difuso do sistema nervoso.
 Entre 12 e 24 horas de vida melhora aparente do estado comatoso e a
há a impressão de estar mais alerta – cuidado com prognóstico
 Convulsões mais frequentes – mal epiléptico
 Entre 24 e 72 horas de vida: nos quadros mais severos, um
aprofundamento do coma e sinais de comprometimento do tronco
cerebral
 Anormalidades da reatividade pupilar, da motricidade ocular extrínseca, da
respiração (apnéias) e da pressão arterial
 Hipertensão intracraniana
 Óbito é frequente
 Após as 72 horas: regressão do quadro neurológico
Acometimento multi-orgânico
 Aparelho cardiovascular:
 Isquemia miocárdica transitória é freqüente, com sinais de
insuficiência cardíaca predominantemente direita e insuficiência
tricúspide (sopro de regurgitação).
 A incidência é de 24-60%.
 Choque cardiogênico: decorrente de isquemia miocárdica
global ou de necrose e ruptura dos músculos papilares.
 Metabólicas
 Hiper ou hipoglicemia/ Hipocalcemia/ Hipomagnesemia
Acometimento multi-orgânico
 Aparelho respiratório:
 Redução da síntese de surfactante,
 Hemorragia pulmonar
 Hipertensão pulmonar persistente
 Aparelho urinário:
 Insuficiência renal por necrose tubular aguda devida a
hipoperfusão e hipoxia renal
 Atentar para o aparecimento de trombose de veia renal
 Sindrome de secreção inadequado de hormônio antidiurético
(SIHAD).
Acometimento multi-orgânico
 Gastrintestinais:
 Isquemia e/ou hipoxemia da região mesentérica: Enterocolite
necrosante.
 Pode acontecer insuficiência hepática de grau variável.
 Hematológicas:
 Coagulação intravascular disseminada
 Pele
 Palidez intensa, frialdade, enchimento capilar diminuído, áreas rosas
de reperfusão enquanto outras áreas permanecem pálidas ou
cianóticas.
Manuseio do paciente
 Identificação dos fatores de risco, bem como métodos
obstétricos de detecção do sofrimento fetal.
 Reanimação na sala de parto seguindo as diretrizes : EVITAR
A HIPERTERMIA.
 Medidas de suporte e posição
 Acesso venoso central que permita medir a PVC se
necessário
 Dieta zero por 72 horas devido ao risco de enterocolite
necrosante.
Manuseio do paciente
 Restrição hídrica inicial?
 Podem evoluir com SIHAD
 Restrição pode levar a hipotensão e a piora da insuficiência renal.
 Monitorização contínua
 Oligúria ou anúria:
 SVD e prescrever uma ou duas expansões de 20 ml/kg com soro
fisiológico.
 Caso não urine, prescrever furosemida 1mgr/kg dose que pode ser
repetida na ausência de diurese.
 Caso a anúria persista, não demorar em inicia furosemida contínua
(6mg/k/dia).
Manuseio do paciente
 Levar registro rigoroso da pressão arterial média (PAM).
 Manter uma adequada perfusão cerebral:
 (PIC): PPC = PAM – PIC;
 PPC reflete fielmente às mudanças na PAM (perde mec autorregulação)
 Evitar infusões rápidas
Manuseio do paciente
 Hipotensão persistente: hidrocotisona 1mg/kg/dose 8/8h
 VM inicial: FR: 40 pm; PIM: 20 cm H2O; PEEP:4 cm H2O; Tempo insp: 0,35
seg. FiO2de acordo com o oxímetro.
 PaO2 e a PaCO2 em valores normais.
 Corrigir alterações eletrolíticas e da glicemia.
 Teofilina pode reduzir a disfunção renal em RN asfixiados
 Tratar convulsões, bem como suas causas
Manuseio do paciente
 Neuroprotetores:
 Não existe evidencia de que os anticonvulsivantes, como o
fenobarbital, devam ser usados rotineiramente nos pacientes
asfixiados.
 Estudos recentes: hipotemia apresenta melhores resultados
 O mais promissor dos neuroprotetores é a
HIPOTERMIA
NEUROPROTEÇÃO
HIPOTERMIA TERAPÊUTICA
Paulo R. Margotto
NEUROPROTEÇÃO
Síndrome hipóxico-isquêmica- HIPOTERMIA
Os mecanismos
-Redução no metabolismo energético cerebral,
-Supressão da morte celular programada,
-Supressão da acumulação de citotoxinas pós-isquêmica
(por exemplo,radicais livres de oxigênio e óxido
nítrico),
-Preservação de antioxidantes endógenos, proteção
contra a peroxidação lipídica e
-Redução da acidose intracelular.
Síndrome hipóxico-isquêmica- HIPOTERMIA
Duração da janela terapêutica:limite de tempo em que a intervenção
terapêutica pode ser eficaz (6 horas)
-Resfriamento após convulsão (8,5 horas): sem diferenças
Estudo em animais
(ovelhas fetais)
grupo resfriado (barras negras) versus normotermia (barras brancas)
Gunn et al, 1999
Síndrome hipóxico-isquêmica- HIPOTERMIA
Resfriamento iniciado aos
90 minutos por 72 hs
significante redução da perda neuronal em
todas as regiões
hipotermia (barra preta) normotermia
(p<0.0001
Gunn et al, 1999
Síndrome hipóxico-isquêmicaHIPOTERMIA
 ESTUDO COOL CAP: Gluckman, 2005
-234 RN com moderada a grave SHI
(116 RN-hipotermia;118 RN: controles)
-temperatura retal:34-350C
-duração: 72 horas
Morte ou incapacidade neuromotora
controle
66%
hipotermia
55%
RN com alterações grave no EEG: sem benefícios
Síndrome hipóxico-isquêmica
HIPOTERMIA
ESTUDO DA NICHD: Shankaran, 2005
(Whole body)
-239 RN com moderada a severa SHI
(102-hipotermia/106: controles)
-Duração:72 horas
-temperatura esofágica:33,5oC
Morte ou moderada a severa desabilidade (18-24 meses)
controle
62%
hipotermia
44%
Síndrome hipóxico-isquêmica
HIPOTERMIA
ESTUDO TOBY (total body hypotermia) Azzopardi DV,
2009-Moderada hipotermia
-325 RN
-163:hipotermia; 162 RN: controles
-duração: 72 horas
Temperatura; 33-34oC
Sobrevivência sem déficit neurológico
controle
hipotermia
44%
28%
1,57(1,16-2.12)
0,003
Paralisia cerebral
41%
28%
0.67 (0,47-0,96
0,003
Síndrome hipóxico-isquêmica
HIPOTERMIA TERAPEUTICA
Morte ou desabilidade
Síndrome hipóxico-isquêmica
HIPOTERMIA TERAPEUTICA
Sobrevivência com função neurológica normal
 AVANÇOS EM HIPOTERMIA
Medida da temperatura axilar durante a
hipotermia terapêutica na Síndrome HipóxicoIsquêmica
Axillary temperature measurement during
hypothermia treatment for neonatal
hypoxic-ischaemic encephalopathy
Marc-Antoine Landry,
Lex W Doyle,
Katherine Lee,
Susan E Jacobs
Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2013;98:F54–F5
O que já se sabe sobre este assunto
▸ Em recém-nascidos a termo com moderado a grave
encefalopatia hipóxico-isquêmica,
tratamento com a hipotermia reduz a mortalidade e a
deficiência do desenvolvimento neurológico.
▸ hipotermia terapêutica, com contínua
monitoramento de temperatura, agora é o tratamento padrão
em Unidades de Terapia Intensiva Neonatal de nível terciário.
▸ A correlação entre as temperaturas axilar e retal (temperatura central)
em RN a termo e prematuro normotérmicos está bem descrita, mas é
incerta durante a hipotermia terapêutica de corpo inteiro
INTRODUÇÃO
 A hipotermia terapêutica é agora o tratamento padrão para moderada a
grave encephalop-hipóxico-isquêmica athy (HIE), devido à evidência de
que reduz os mortalidade e grande deficiência do desenvolvimento
neurológico na primeira infância.
 Durante a hipotermia terapêutica do corpo inteiro a temperatura
central (retal ou esofageana) é mantida entre 33 e 34 ° C.
 Em RN a termo e prematuros normotérmicos , tem havido boa
correlação entre temperatura axilar e retal
INTRODUÇÃO
 Em uma coorte de 39 recém-nascidos com encefalopatia
hipóxico-isquêmica (EHI) submetidos a hipotermia em Hospitais
não terciários e transportados para centros de resfriamento ,
houve uma alta correlação entre temperatura axilar e retal
(emparelhadas), com diferença média de 0,1°(limites de
corcordância a 95% de -1,1 ° C a 1,3 ° C) (Kendal GS, 2010)
 Como a avaliação da temperatura central (retal ou esofageana)
nem sempre Está disponível em Hospitais não terciários, seria de
interesse estudar se a temperatura axilar e é capaz de manter a
temperatura desejável de resfriamento, (33-34oC) antes do uso
da temperatura retal
INTRODUÇÃO
 No entanto, informações sobre a correlação entre a medição
da temperatura axilar e retal durante a hipotermia
terapêutica de corpo inteiro em recém-nascidos é limitada.
 O objetivo deste estudo foi determinar a precisão da medida
da temperatura axilar em relação à temperatura central
(retal) durante a hipotermia terapêutica de corpo inteiro.
Metodologia
 Foram estudados 58 RN a termo, com moderada a severa
EHI, dos quais 14 foram resfriados e 18, controles
 Todos os RN tiveram a avaliação da temperatura central
através do reto (probe introduzido no reto em 5cm)
 A temperatura retal alvo foi de 33-34oC por 72 hs, incluindo
um período de 6 horas de indução, seguido por 8-12 horas de
reaquecimento
 Nos controles: 36,8oC a 37,3oC
COMO FOI FEITO O RESFRIAMENTO
 Todas as crianças receberam atendimento em um aquecedor radiante, com o calor





aplicados de acordo com a seleção do grupo ( hipotermia ou normotermia)
. Crianças tratadas com hipotermia para 33,5 ° C tiveram o aquecedor radiante desligado
para expor a criança a temperatura ambiente
Se a temperatura central era de 35,5 ° C 2 pacotes de gelox foram colocados no peito e
sob a cabeça e ombros e sequencialmente removidos quando a temperatura central era
inferior a 35,0 ° C e 34,5 ° C.
Se a temperatura central era de 33,5 ° C sob o aquecedor radiante foi, a saída do
aquecedor foi ajustada manualmente cada 15-30 min.
Se temperatura central foi acima de 34,0 ° C durante a fase de manutenção entre 6 <72 h manutenção, foram colocados pacotes de gelox
Os bebês foram reaquecidos 0,5 ° C, a cada 2 horas entre 72 e 84 h.
Crianças controles
 As crianças do grupo controle tiveram o aquecedor radiante ligado com a temperatura
retal mantida a 37 ° C através de ajuste manual de saída do aquecedor radiante a cada 1530 minutos, conforme necessário
ANÁLISE
 A análise incluiu todas as medições de temperatura axilar e
retal ao mesmo tempo a partir da iniciação da hipotermia
(tempo 0) ao fim do reaquecimento (84 horas) nos RN
submetido á hipotermia, assim como para os recém-nascidos
do grupo controle (o-84 horas).
 Todas as análises foram realizadas utilizando Stata 11,
StataCorp, College Station, Texas, EUA.
RESULTADOS
Medidas durante a fase de indução (0 - <6 h) de hipotermia
Durante o início de hipotermia (0 - <6 h), a temperatura axilar e retal
foram semelhantes (diferença média entre retal-axilar de 0,07 ° C), mas
com grande variabilidade (-1,18 para 1,33 ° C)
Gráfico de dispersão da temperatura retal
contra axilar em Medidas tomadas durante
a fase de indução ( 0 - <6 h).Correlação de
Pearson (r) = 0,87.
A temperatura retal foi em média 0,07 ° C
mais elevada do que a temperatura axilar
RESULTADOS
Medidas durante a fase de manutenção (6-72 h) de hipotermia
 Houve maior variabilidade nas medições entre 6 e <72 h nas crianças com
hipotermia (SD total de 0,44) do que no grupo das crianças
normotérmicas (SD total de 0,24) - p <0,001).
 Nos recém-nascidos hipotérmicos, a média de diferença entre as medições
durante a fase de reaquecimento (72 - <84 h) foi de -0,19 ° C (-0,95 a
0,57 ° C).
DISCUSSÃO
 Os resultados deste estudo sugerem que existe uma variabilidade na diferença
entre as temperaturas axilar e retal durante a hipotermia terapêutico para a
encefalopatia hipóxico-isquêmica moderada a grave, que está presente durante
todas as fases do resfriamento (indução, manutenção e reaquecimento).
 Em média, a temperatura retal foi 0,07 ° C maior que as temperaturas axilares
durante a indução de hipotermia e temperaturas axilares foram de 0,19 ° C
superior à temperatura-retal durante a fase de reaquecimento
 Apesar destas pequenas diferenças, a diferença entre as temperaturas retal e
axilar ultrapassou + / - 1 ° C e + / - 0,5 ° C durante a indução e a fase de
reaquecimento, respectivamente, o que sugere que, em alguns casos a
diferença entre as duas temperaturas foi relativamente grande.
DISCUSSÃO
 Durante a fase de manutenção de hipotermia, houve
diferenças de cerca de ± 1 ° C entre as duas medições, com
evidências de que a relação entre temperatura retal e axilar
mudou sistematicamente com diferenças na temperatura do
corpo.
 A variabilidade da diferença entre as temperaturas axilar e
retal durante a fase de manutenção foi maior no grupo de
crianças hipotérmica em relação ao grupo de crianças
normotérmicas, sugerindo que as temperaturas axilares são
medidas menos confiáveis em relação as temperaturas retais
durante a hipotermia do que em condições normotérmicas
DISCUSSÃO
 Em conclusão, a magnitude das diferenças entre as medições
de temperatura axilar e retal no atual estudo sugere que a
medida da temperatura axilar medida pode não ser um
substituto adequado para a temperatura central (retal)
durante a hipotermia terapêutica.
 Até que um ensaio prospectivo mostre que é seguro usar a
temperatura axilar, a temperatura retal deve ser medida,
preferencialmente para manter a temperatura central durante
a hipotermia.
O que este estudo acrescenta
▸ Existe uma grande variabilidade entre as medições da temperatura axilar
e temperatura retal durante o
tratamento de hipotermia total do corpo (± 1 ° C).
▸A medição da temperatura axilar não é um substituto exato para
temperatura central contínua (retal) durante
A hipotermia terapêutica de corpo inteiro
(nas fases de indução, manutenção ou reaquecimento)
Hipotermia terapêutica na encefalopatia hipóxico-isquêmica: convulsões eletrográficas e
evidência da lesão pela ressonância magnética
Therapeutic Hypothermia in Neonatal Hypoxic Ischemic
Encephalopathy: Electrographic Seizures and Magnetic Resonance
Imaging Evidence of Injury
Preethi Srinivasakumar, John Zempel, Michael Wallendorf,
Russell Lawrence,Terrie Inder, and Amit Mathur
J Pediatr 2013 (August);163:465-70
INTRODUÇÃO
 Crises convulsivas neonatais estão associadas com um aumento da




incidência de lesão cerebral e atraso do neurodesenvolvimento
Entre 20% e 50% dos recém-nascidos com crises convulsivas
experimentar mais tarde epilepsia.
Aproximadamente 50% - 75% das convulsões neonatais em recémnascidos a termo são atribuíveis a encefalopatia hipóxico-isquêmica
(EHI).
O uso da videomonitorização eletrográfica constitui o padrão ouro para
identificar e quantificar as convulsões
Também o delineamento da natureza e extensão das lesões cerebrais
nestes RN é importante é importante para o manuseio clínico e
prognóstico e isto é melhor obtido com o uso da ressonância magnética
INTRODUÇÃO
 O uso terapêutico de hipotermia moderada no tratamento de
neonatos com EHI está aumentando.
 Uma meta-análise de três estudos, incluindo 767 recémnascidos mostrou que a hipotermia terapêutica moderada
em recém-nascidos com EHI foi associada consistentemente
com redução nas taxas de mortalidade e comprometimento
neurológico aos 18 meses.
 Há também evidência que liga a hipotermia terapêutica com
menor lesão cerebral, avaliada por ressonância magnética.
 Os dados sobre o impacto da hipotermia terapêutica sobre as
convulsões nos RN com HIE neonatal são limitados
OBJETIVO DO ESTUDO
 O presente estudo avaliou o impacto da
hipotermia terapêutica nas convulsões
eletrográficas em recém-nascidos com EHI
moderada a grave,estratificada pela gravidade
da apresentação da EHI, assim como pelas
convulsões eletrográficas e pela presença e
severidade de lesões cerebrais avaliadas pelo
ressonância magnética
Critérios para hipotermia terapêutica
 Após a instituição da hipotermia terapêutica em 2008, os
critérios de elegibilidade para hipotermia terapêutica foram
expandidas para incluir todos os seguintes recém-nascidos:≥:
36 semanas de idade gestacional ao nascimento, moderada a
grave EHI9 com ou sem convulsões, e qualquer um dos
seguintes: Apgar <5 com 10 minutos, ressuscitação
prolongada no momento do nascimento (por exemplo,
compressões torácicas e / ou intubação ou ventilação com
máscara por 10 minutos), a acidose grave (pH <7,1) em
sangue de cordão ou gasometria dentro de 1 hora de nascido
ou déficit de base (> 12 mmol / L) no cordão ou sangue do
recém-nascido dentro de 1 hora após o nascimento
RESULTADOS
 69 recém-nascidos com EHI moderada ou grave foram registrados




prospectivamente, incluindo 51 que receberam hipotermia
terapêutica (idade gestacional de 39 semanas±2 e 18 que não (idade
gestacional de 38semanas±2).
A duração média de monitoramento de vídeo-EEG foi maior no grupo com
hipotermia terapêutica(72 ± 34 horas 48± 34 horas;p =0.01).
O grupo da hipotermia terapêutica teve menor gravidade de convulsão
eletrográfica após o controle da lesão, avaliada pela ressonância magnética (p
= 0.003).
Uma redução gravidade da convulsão foi observada em recém-nascidos com
EHI moderada (p=0.0001), mas não nos pacientes com EHI grave (p =0,08).
Entre os recém-nascidos com lesões avaliadas pela ressonância magnética, a
gravidade da convulsão foi menor naqueles com lesão leve
(p=0.0004) e moderada (p=0.02) , mas não em pacientes com lesões graves
(p=0.090)
DISCUSSÃO
 Este estudo apoia o relato de Low et al17 a respeito da associação entre
a hipotermia terapêutica e uma diminuição da gravidade da convulsão
eletrográfica em recém-nascidos com modera EHI, mas não EHI grave
 Os achados presentes demonstram ainda que esta redução é limitada a
crianças lesões leves a moderados e não nas crianças com graves lesões,
avaliadas pela ressonância magnética
 Os benefício a longo prazo com a redução das crises convulsivas com a
hipotermia terapêutica permanece ainda não esclarecido.
 Em um modelo animal, Wirrell et al18 mostraram que as convulsões
associadas a EHI aumentam a morte celular neuronal, no entanto, eles
subsequentemente relataram que esta morte de células neuronais em
seu modelo ocorreu no contexto do cérebro exposto a maiores
temperaturas nos animais com convulsões
DISCUSSÃO
 Em outros modelos animais a hipotermia terapêutica tem
sido associada com reduções tanto da duração20 como na
amplitude21 das convulsões eletrográficas
 Estudos realizados em recém-nascidos humanos com HIE
também sugeriram que a severidade e a duração das
convulsões estão associados de forma independente com a
lesão cerebral2,22.
DISCUSSÃO
 Os dados sobre os potenciais mecanismos dos efeitos anticonvulsivos da hipotermia
são limitados. .
 Num modelo de rato com isquemia cerebral, hipotermia inibiu a produção de
glutamato citotóxico23
que pode suprimir a atividade convulsiva. A hipotermia também pode inibir a
injúria oxidativa , atenuando a fase secundária da lesão neuronal, quando as
convulsões ocorrem com maior probabilidade .
 Além disto, pouco se conhece sobre as interações potenciais entre antiepiléptico
e hipotermia na EHI.
 Barks et al 25relataram que administração de fenobarbital aumenta a neuroproteção
oferecida por hipotermia terapêutica num modelo animal com EHI.
 A hipotermia é também conhecido para prolongar a meia-vida do henobarbital26
embora a monitorização dos fármacos neste presente estudo não demonstrou
nenhuma diferença entre os dois grupos de estudo.
DISCUSSÃO
 A observação clínica e monitoramento do aEEG são conhecidos por
subestimar as convulsões. Ensaios clínicos anteriores de hipotermia
terapêutica usaram dados clínico27 e ou monitoramento do aEEG8 e
nenhum deles incluiu a gravação de vídeo-EEG.
 O aEEG tem uma capacidade limitada para detectar
 convulsões curtas, convulsões que não se generalizam e convulsões de
baixa voltagem7.
 No presente estudo, foi utilizado a videomonitorização eletrográficas
das convulsões
DISCUSSÃO
 Em subanálise, os autores detectaram que a gravidade da convulsão foi reduzida
nos recém-nascidos com EHI sob hipotermia em apenas naqueles com EHI
moderada mas não naqueles com EHI grave, tal como demonstrou Low et al17.
 5 dos 12 recém-nascidos com EHI grave que foram submetidos a hipotermia
terapêutica tiveram status epilepticus subclínico e todos os 5recém-nascidos
tiveram lesão cerebral grave como
avaliada pela ressonância magnética.
O estado de mal epiléptico resultante da grave e extensa lesão cerebral
nestes neonatos provavelmente não irá responder prontamente
aos medicamentos anticonvulsivantes ou hipotermia.
 A metanálise dos dados de três ensaios de hipotermia8
mostrou que o desfecho primário de morte e incapacidade aos 18
meses foi significativamente reduzido pelo resfriamento em recémnascidos com EHI moderada, mas não naqueles com EHI grave.
DISCUSSÃO
 Em contraste, Simbruner et al30 relataram que a hipotermia é
fortemente neuroprotetora mesmo em EHI grave.
 Assim, embora a hipotermia terapêutica não pode reduzir
significativamente a gravidade das convulsões eletrográficas
em recém-nascidos com EHI grave, pode ter benefícios além dos
efeitos mediados pelas convulsões.
 Dados de seguimento longitudinais de neurodesenvolvimento
são necessários para analisar esta questão com mais profundidade.
DISCUSSÃO
 A duração do monitoramento de vídeo-EEG foi significativamente
maior no grupo da hipotermia terapêutica em comparação ao grupo da
não hipotermia terapêutico, porque esta monitorização foi
continuada durante o período de reaquecimento.
 Assim houve mais uma oportunidade para capturar ataques convulsivos
eletrográficos em no grupo da hipotermia terapêutica
 Mesmo com o maior tempo de monitorização, o grupo de hipotermia
terapêutica teve significativamente menor gravidade da convulsão em
relação ao grupo da não hipotermia terapêutica, fortalecendo ainda mais
os resultados do presente estudo.
CONCLUSÃO
 Os resultados do presente estudo resultados demonstram
que a hipotermia terapêutica associa-se com a redução da
gravidade das convulsões eletrográficas em recém-nascidos
com EHI moderada, mas não naqueles com EHI severa e em
recém-nascidos com lesão cerebral leve a moderada, mas não
nos recém-nascidos com graves lesões cerebrais mostradas
pela ressonância
ABSTRACT
Dosagem de drogas durante a hipotermia: ajustar ou não
ajustar, eis a questão
Drug Dosing During Hypothermia: To Adjust, or Not
to Adjust, That is the Question
Poloyac SM, Empey PE.
Pediatr Crit Care Med. 2013 Feb;14(2):228-9
 Estudos pré-clínicos demonstraram que a hipotermia terapêutica a 33 ° C
geralmente reduz o metabolismo hepático da droga e aumenta as concentrações
plasmáticas de diversos medicamentos.
 O caminho mais extensivamente estudado tem sido as enzimas do citocromo
P450 (CYP), que têm em geral atividade reduzida em condições de refrigeração
(3-5).
 Mais recentemente os estudos sugerem que tais reduções na atividade da CYP
são isoformas específicas e assim deveria ser avaliada para drogas de forma
individual, com maior efeito potencial adverso (6)
 Vários estudos recentes têm relatado concentrações plasmáticas elevadas de
morfina(7) e fenitoína (8) em recém-nascidos e as concentrações elevadas de
midazolam (9, 10), vecurônio (11) e fenitoína (12) em adultos recebendo
hipotermia terapêutica, no entanto, faltam especificações a respeito de
recomendações de dose
 Shellhaas et al avaliaram as concentrações de fenobarbital numa
coorte retrospectivo de 20 RN com síndrome hipóxico-iesquêmica sob
hipotermia e 19 sob normotermia.
 O objetivo deste estudo foi determinar se a hipotermia terapêutica
explicasse uma parte significativa da variância na farmacocinética do
fenobarbital.
 O fenobarbital é eliminado via várias rotas que incluem CYP2C,
glucuronidação e vias diretas de excreção renal.
 Os autores observaram que o peso ao nascer e idade foram
covariáveis significativas no clearance do fenobarbital, enquanto o
grupo sob hipotermia não influenciou na farmacocinética do fenobarbital

 Estes resultados contrastam com os de Filippi et al (14), que
relataram que a concentração plasmática do fenobarbital e
meia-vida foram elevados em 19 recém-nascidos com
encefalopatia hipóxico-isquêmica
em comparação com os valores de controlo histórico.
 No entanto, estes achados são consistentes com um estudo
pré-clínico demonstrando alterações em isoformas específicas
no metabolismo CYP que demonstraram maior efeitos da
hipotermia sobre CYP2E1 e CYP3A com pouco efeito
no metabolismo CYP2C no modelo de parada cardíaca rato
(6).
Assim:
 À medida que avançamos, modelo farmacocinético baseado
em população deve ser incorporada em futuros estudos
pediátricos e os estudos deveria focar em grandes coortes
avaliada durante longo período após o resfriamento.
 Tais abordagens irão permitir a definitiva identificação de
fármacos com disposição alterada e irá permitir a criação de
algoritmos de dosagem específica para otimizar o
tratamento medicamentoso em pacientes que recebem
hipotermia terapêutica.
Alterações nos leucócitos circulantes em um ensaio clínico
de hipotermia terapêutica para síndrome hipóxicoisquêmica neonatal
Altered Circulating Leukocytes and Their Chemokines in a Clinical Trial
of Therapeutic Hypothermia for Neonatal Hypoxic Ischemic Encephalopathy.
Jenkins DD, Lee T, Chiuzan C et al
Pediatr Crit Care Med. 2013 Jul 26
 Objetivos: Determinar o efeito da hipotermia sistêmica no nível de
leucócitos e níveis de quimiocina sérica ao longo do tempo em
ambos grupos hipotermia e normotermia, como resultados
primários para segurança.
 Pacientes e Intervenção: 65 neonatos com moderada a
síndrome hipóxico- isquêmica (dentro de 6 horas após o nascimento
foram randomizados foram randomizados para normotermia (37 °C)
ou hipotermia de 33 °C durante 48 horas.
 Leucometria completa e diferencial e quimiocinas do soro
foram avaliados a cada 12 horas por 72 horas
Resultados
 O grupo da hipotermia (temperatura retal alvo:de 33 ° C ± 0,5 ° C, n =
32) apresentou significativamente menor contagem de leucócitos, assim
como o diferencial do que o grupo da normotermia (37°C ± 0.5°C, n =
33) antes de reaquecimento, com um pico em 36 horas. Somente a
contagem absoluta de neutrófilos recuperou após o reaquecimento no
grupo de hipotermia (veja figura 1 a seguir).
Mediana de contagem de leucócitos ao envolver os pacientes no estudo
Nesta tabela a mediana de contagem
de leucócitos ANTES em ambos
os grupos
Como podemos ver, sem diferenças
entre os grupos
Fig. 1. Mediana com intervalo interquartil para a contagem total de leucócitos circulantes
(WBC) (A), contagem absoluta de neutrófilos (ANC) (B), monócitos (C),e os linfócitos
(D) mais de 72 horas após o início da hipotermia terapêutica (H-azul) e
normotermia (N-vermelho) * p ≤ 0,01; NS = não significante.
 Nos recém-nascidos com hipotermia, aqueles que
morreram ou que tiveram severo comprometimento dos
escores mentais aos 12 meses apresentaram menor contagem
de leucócitos durante o processo de resfriamento com 36 h,
60 h e 72 h (figura 2).
 Os recém-nascidos com prognóstico ruim tiveram menor contagem de
leucócitos durante o processo de resfriamento com 12 e 36 h e em relação
aos normotérmicos (figura 3-A); os recém-nascidos resfriados com pior
desfecho neurológico, apresentaram muito mais contagem de leucócitos
abaixo de 10.000/mm3 (figura 3-B).
 A figura 4 mostra as mudanças ao longo do tempo no grupo de hipotermia:
mediana da IL-8 e contagem absoluta de neutrófilos (ANC) e (fig. 4A),
mediana da IL-6 e as contagens de ANC (fig. 4B), e mediana de MCP-1 e a
contagem de monócitos hipotermia (fig. 4C)
 No grupo hipotermia, elevados níveis de IL-8 sérica com 36 horas foram
associada à baixa ANC com36 horas (ρ = -0,65, p = 0,0019)
e baixa ANC em 36 horas, foi associada a uma maiores níveis séricos de IL-8
às 48 horas (ρ = -0,61, p = 0,0077).
 A IL-6 foi negativamente 9valor marginal) correlacionada com a ANC, com
menor ANC com 36h horas associado com maiores de IL-6 (ρ = -0,56, p =
0,013). Não foram observadas correlações de IL-6 e IL-8 dentro do grupo
normotérmico.
 Monócitos foram correlacionados com MCP-1 sérica , novamente
apenas para o grupo hipotermia. Contagens de monócitos às 24 horas
correlacionaram-se negativamente com a MCP-1 em 36 horas (ρ = -0,59,
p = 0,0039), e contagem de monócitos em 36 horas correlacionou-se negativamente com a MCP-1 a 12 horas (ρ = -0,53, p = 0,0006), 24 horas
(ρ = -0,61, p = 0,0039), e de 48 horas (ρ = -0,60, p = 0,0077)
DISCUSSÃO
 Leucócitos circulantes e monócitos respondem dentro de 30 -60
minutos após a oclusão da artéria cerebral média),
enquanto que o recrutamento de leucócitos da medula óssea leva
mais tempo, até 4 horas após o acidente vascular cerebral
experimental agudo.
 Embora a elevação precoce de leucócitos circulantes após insulto
hipóxico-isquêmico pode aumentar a lesão do sistema nervoso
central (SNC),a depressão da imunossupressão prolongada,
caracterizada por linfopenia e aumento da IL-10 plasmática, está
associada com paralisia imune e pior resultado em acidente
vascular cerebral e em ambos os modelos, animais e adultos
humanos, de lesão cerebral traumática
mesmo com hipotermia.
DISCUSSÃO
 Em animais com o acidente vascular cerebral
grave, leucopenia global sanguínea, baço e timo é
observada em 1, 3 e 7 dias. Importante, esta
leucopenia é acompanhada pelo crescimento
bacteriano patogênico no sangue e cargas elevadas
de bactérias nos pulmões 5 dias após a insulto
hipóxico-isquêmico em 60-100% dos animais
(Streptococcus, Staphylococcus, E. coli, Enterococcus).
DISCUSSÃO
 Em animais com lesão leve, sem bacteremia, foram observados
baixa colonização bacteriana.
 Em seres humanos adultos com acidente vascular cerebral,
contagem de linfócitos graves diminuiu nos dias 1 a 4, enquanto as
contagens de neutrófilos e monócitos aumentaram , mas foram
profundamente menores comparados aos pacientes com menor
infartos.
 Assim, existe uma forte evidência tanto em animais e os seres
humanos de que os números reduzidos de leucócitos em
circulação em lesão hipóxico-isquêmicia grave são clinicamente
importantes e correlacionar com o comprometimento
imunológico funcional
DISCUSSÃO
 Embora a modulação imune por temperatura é bem
documentada para a temperatura corporal ( hiper e hipotermia), existem
poucos dados em recém-nascidos depois de do insulto hipóxico-isquêmico,
particularmente com o uso da hipotermia terapêutica como tratamento
padrão para os recém-nascidos com encefalopatia hipóxico-isquêmica
moderada a grave.
 Os dados deste ensaio clínico randomizado de hipotermia são os primeiros
que associam baixos níveis de leucócitos circulantes com o tratamento de
hipotermia após insulto hipóxico-isquêmico neonatal.
 Dentro de 24 horas após início do resfriamentoi, maiores reduções de
leucócitos , foram observados em crianças tratadas com hipotermia sistêmica
a 33 ° C em comparação com os pacientes normotérmicos e a hipotermia
alterou o padrão esperado de mudanças no número de leucócitos e na
contagem absoluta de neutrófilos durante o período de tratamento, com um
forte componente relacionado ao tempo.
DISCUSSÃO
 Possíveis mecanismos para estes efeitos da hipotermia
incluem supressão da medula óssea e diminuição da produção de
leucócitos.
 A correlação negativa de alta IL-8 e baixos níveis da contagem
absoluta de neutrófilos circulantes em 36 horas, e alta MCP-1 e
baixa os níveis circulantes de monócitos ao longo do tempo em
indivíduos com hipotermia, dá apoio a esta hipótese. Um
mecanismo alternativo, seria o aumento da marginalização e do
extravasamento tecidual, como tem sido demonstrado em
modelos animais que examinou o extravasamento de neutrófilos
entre animais hipotérmicos e normotérmicos.
 Além disso, observou-se uma recuperação da contagem absoluta
de neutrófilos no grupo da hipotermia em 72 horas, sugerindo
uma “liberação" de neutrófilos retidos na medula óssea durante a
hipotermia, após o reaquecimento.
DISCUSSÃO
 Quanto à interação entre quimiocinas circulantes e
leucócitos observada neste estudo sugere que a
hipotermia, direta ou indiretamente regula ambos ,
talvez como um importante mecanismo de
neuroproteção.
 Além disso, como também a função de leucócitos
é remover citocinas de circulação,a redução de
leucócitos circulantes resulta em um maior número de
moléculas de quimiocinas disponível para interagir com
o SNC lesado
DISCUSSÃO
 Dados de estudos em animais sugerem que a
leucopenia relativa persistindo após o
reaquecimento está associada a resultados
adversos a longo prazo e pode indicar alteração
no sistema imunológico ou paralisia.
 Se a redução na contagem total de leucócitos
circulantes é um reflexo de lesão grave no SNC
ou se imunossupressão contínua realmente
prejudica a recuperação, está sendo investigado
atualmente.
DISCUSSÃO
 Uma desvantagem da imunossupressão pode facilitada a ocorrência de sepse,
que pode ser dificil de diagnosticar ao nascimento.
 A sepse neonatal é uma causa conhecida de encefalopatia no nascimento e pode
apresentar-se com um quadro clínico semelhante a síndrome hipóxicoisquêmica no início de seu curso.
 A hipotermia pode ter uma influência potencialmente negativa na sobrevida em
recém-nascidos
com sepse, se ainda imunossupressão é causada pelo tratamento com a
hipotermia.
 As taxas de infecção não aumentaram com o tratamento com hipotermia em
seis ensaios clínicos randomizados até 72 horas de hipotermia moderada em
neonatos a termo.
 No entanto, o número de leucócitos em série em neonatos hipotérmicos não
foram avaliados em detalhe nestes ensaios, e taxas de sepse (5-12%) são muito
baixas.
 Tanto a hipotermia e a gravidade da lesão em si pode alterar resposta imune,
especialmente da imunidade inata.
 Ensaios de maior duração do hipotermia deve incluir avaliações das mudanças na
contagem de leucócitos circulantes e grandes registros neonatais poderiam
controlar as taxas de sepse em recém-nascidos tratados com hipotermia para a
encefalopatia hipóxico-isquêmica
CONCLUSÃO
Relativa leucopenia em 60-72 horas correlacionou como um resultado
adverso no grupo da hipotermia
Os dados do presente estudo são consistentes com
imunossupressão sistêmica com o tratamento de hipotermia. Em
neonatos hipotérmicos, a persistência de menor número de leucócitos após o reaquecimento
é observado em lactente com mais grave lesão no
sistema nervoso central
Exames complementares
 Acometimento renal
 Solicitar de rotina EAS em todo paciente asfixiado.
 Na presença de edema ou oligúria solicitar eletrólitos, uréia,
creatinina.
 NTA: alterações de sódio, com elevação de K, Cr e U
 Calcular excreção fracionada de sódio (EFNa)
 EFNa= Na urinário/ Na sérico x100]


Ur urinária/ Ur sérica
Se > 2.5: oligúria de causa renal
Se < 2.5: oligúria pré-renal
Exames complementares
 Acometimento cardíaco:
 Solicitar CKMB e Cárdio troponinas I e/ou T
 Shastri e cl: forte correlação entre níveis de troponina I com
grau clínico de EHI e duração de suporte inotrópico nas
primeiras 36h de vida
 CKMB: S 75.7% e E 56.6%
 Detectável após 6h de insulto e com pico entre 12-18h
 Permanece no sangue por 6 a 10 dias
 Troponina-T cardíaca: S 97,3% e E 82,6%
Níveis de enzimas cardíacas em disfunção miocárdica em neonatos
com asfixia perinatal
Autor(es): Rajakumar PS et al. Apresentação: Carolina Ery, Isabela Silvério,
Paulo R. Margotto
Exames complementares
 Acometimento neurológico
 Ecografia transfontanela com doppler: PRECOCE – à procura
de hemorragias e, durante evoluçãoda doença, com fins
prognósticos
 TC e RNM: mostram melhor a magnitude do edema e as áreas
de isquemia
Prognóstico
Prognóstico
 Segundo Sarnat e Sarnat:
 100% dos RN do estágio 1 terão follow- up neurológico
normal;
 80% dos pertencentes ao estágio2 serão neurologicamente
normais; os anormais serão os que ficaram neste estágio por
mais de 5-7 dias.
 Encefalopatia grave (estágio 3) morrerão 50% enquanto a outra
metade desenvolverá seqüelas neurológicas graves
 Esta avaliação pode ser realizada ao nascer, mas deve ser
repetida com 72 horas, com o RN mais estável.
Resumindo...
 RN asfixiado:
Identificação precoce
Reanimação pronta e efetiva – MUITO IMPORTANTE
Cabeceira elevada, evitar manipulação da cabeça, ambiente calmo.
Cateterismo de vasos umbilicais
Dieta zero por 72 horas.
Manuseio hídrico individualizado de acordo com a PA, PVC e Na.
Manter a PAM adequada
Ventilação mecânica: Manter PCO2 e PO2 em valores normais.
Exames:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
1.
2.
3.
10.
11.
12.
CK-MB, TroponinaT e ecocardiograma, EAS
Ecografia Tranfontanela
Dosagem dos fatores de coagulação, plaquetas, TGO, TGP
Evitar a hipertermia.
Reconhecer e tratar precocemente as convulsões.
Hipotermia – Promissor!
Bibliografia
 Zaconetta, C.M. – Asfixia Perinatal, 2009 – Apresentando no
III Congresso do Centro-Oeste de Medicina Intensiva –
Acessado via www.paulomargotto.com.br em 05/08/2013
Asfixia perinatal: é um evento intraparto?
Autor(es): Carlos Zaconeta
 Rotinas Unidade Neonatal – Maternidade Frei Damião,
Março 2009 – acessado via internet
 Margotto, PR, Resende JG. Assistência ao recém-nascido de
risco. In. Margotto PR. Assistência ao Recém-Nascido de
Risco, ESCS, Brasília, 3ª Edição, 2013
Assistência ao recém-nascido na Sala de Parto
Autor(es): Paulo R. Margotto, Jefferson Guimarães Resende
 Moreira, M.E – Asfixia Perinatal, 2005 – acessado via
www.paulomargotto.com.br
Asfixia perinatal
Maria Elisabeth Moreira (RJ)
Asfixia Perinatal. Zaconeta CA, Gonçalves FC, Margotto PR. In. Margotto
PR. Assistência ao Recém-Nascido de Risco, ESCS, Brasília ,3aEdição
Asfixia perinatal
Autor(es): Carlos A. M. Zaconeta, Fabiano Cunha Gonçalves, Paulo R.
Margotto
OBRIGADO!
Dra. Nathalia M. Teles
Staffs e Médicos Residentes da Unidade de Neonatologia do HRAS
Meu profundo agradecimento pela
Homenagem do dia 22/8/2013!
Equipe de Neonatologistas do Hospital Materno Infantil de Brasília/
Hospital Regional da Asa Sul, incluindo os colegas Aposentados