Tratamento da sepse neonatal com imunoglobulina
intravenosa
Apresentação: Liana de Medeiros Machado(R3-UTIPediátrica)
Geraldo Magela Fernandes 9R3-Neonatologia
Coordenação; Joseleide de Castro/Paulo R. Margotto
Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF
www.paulomargotto.com.br
TREATMENT OF NEONATAL SEPSIS WITH INTRAVENOUS IMMUNE GLOBULIN


Infecção é a maior causa de morte em neonatos.
Infecção e inflamação neonatal estão associadas
com diversas complicações:
› Dano cerebral e incapacidade, principalmente em
prematuros

Imunoglobulina IgG polivalente pode ajudar a
prevenir ou tratar infecções
› Prematuros – níveis mais baixos de IgG sérico

Mecanismos imunomoduladores
› Realce da atividade de opsonização, ativação do
complemento, citotoxicidade dependente de anticorpo,
melhoria da quimioluminescência neutrofílica e downregulation da citocinas inflamatórias.
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
Potenciais
benefícios
da
imunoglobulina
intravenosa têm suporte em vários ensaios clínicos
randomizados.
Revisão sistemática de 19 ensaios: mais de 5000 pré-termos ou com
baixo peso ao nascer - uso profilático de imunoglobulina intravenosa
reduziu a taxa de infecção tardia em 3%, sem redução significativa nas
taxas de morte e efeitos adversos
› Revisão sistemática de sete ensaios de terapia adjuvante com
imunoglobulina intravenosa - 338 recém-nascidos de qualquer idade
gestacional com sepse suspeita ou comprovada não mostrou diferença
na mortalidade
› Outras duas revisões sistemáticas - a terapia adjuvante com
imunoglobulina intravenosa reduziu a mortalidade (não confiáveis pela
qualidade do estudo)
›
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
O estudo foi conduzido de acordo com o
protocolo do INIS e aprovado pelo comitê de
ética em pesquisa de cada hospital local e
nacional

Crianças elegíveis:
› Em uso de antibióticos para tratamento de infecção
grave comprovada ou suspeita, com:
 Peso de nascimento inferior a 1.500 g
 Evidência de infecção em cultura de sangue, líquido
cefalorraquidiano ou fluido corporal normalmente estéril
 Necessidade de suporte respiratório por tubo endotraqueal
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
Critérios de exclusão:
› Administração prévia de imunoglobulina intravenosa
› Contra-indicação


Consentimento informado por escrito foi obtido de
um dos pais
Crianças foram aleatoriamente designados de
forma cega para receber imunoglobulina
intravenosa ou placebo
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
Grupo que recebeu imunoglobulina intravenosa:
› Infusão intravenosa de imunoglobulina na dose de 500
mg (10 ml) por quilograma de peso corporal foi
administrado e repetido após 48 horas

Grupo controle:
› Infusão intravenosa de um volume idêntico de placebo
foi administrado e repetido após 48 horas
› Na Europa e na Argentina, as duas infusões pareciam
idênticos, eram incolores e havia espuma de agitação
› Na Austrália e Nova Zelândia, seringas e os tubos foram
protegidas com fita adesiva amarela

A imunoglobulina intravenosa ou placebo foi
infundida de acordo com as instruções do
fabricante por um período de 4 a 6 horas
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
Desfecho
primário:
taxa
de
morte
ou
incapacidade grave na idade de 2 anos, com
ajuste para idade gestacional
› Incapacidade grave - avaliada por meio de questionários
enviados aos pais da criança e profissionais de saúde.
› Definida de acordo com critérios pré-especificados nos
seguintes domínios: função neuromotor, convulsões,
função auditiva, de comunicação, função visual, função
cognitiva e outras deficiências físicas
› Função cognitiva foi avaliada com base em relatos dos
pais com o uso do Relatório para Pais de Crianças
Habilidades - Revisado (PARCA-R)
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
Desfecho
primário:
taxa
de
morte
ou
incapacidade grave na idade de 2 anos, com
ajuste para idade gestacional
› Incapacidade grave - avaliada por meio de questionários
enviados aos pais da criança e profissionais de saúde.
› Definida de acordo com critérios pré-especificados nos
seguintes domínios: função neuromotor, convulsões,
função auditiva, de comunicação, função visual, função
cognitiva e outras deficiências físicas
› Função cognitiva foi avaliada com base em relatos dos
pais com o uso do Relatório para Pais de Crianças
Habilidades - Revisado (PARCA-R)
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
Resultados secundários a curto prazo:
› Taxa de mortalidade antes da alta hospitalar
› Doença pulmonar crônica (definida como dependência
›
›
›
›
›

de oxigênio 28 dias após o nascimento)
Anormalidade cerebral maior
Cultura positiva relevante após o início do estudo
Pneumonia
Enterocolite necrosante
Tempo de permanência hospitalar
A longo prazo (até 2 anos com ajuste para a
idade gestacional):
› Taxas de mortalidade e incapacidade menor
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



A estimativa do tamanho da amostra original foi baseada
em um intervalo de taxas para o resultado primário, porque
não há dados disponíveis
Determinação: inscrição de 5.000 bebês e as taxas de
evento entre 15 e 30% daria poder de 90% para determinar
uma redução relativa do risco de morte ou incapacidade
grave de 14 a 25%
Foram analisados todos os dados de acordo com os grupos
designados, independentemente de qualquer desvio do
protocolo
Resultados sobre incapacidade são apresentados para as
crianças que sobreviveram e para quem dados de follow-up
estavam disponíveis
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
Para dar conta do número de comparações, os intervalos
de confiança de 99% foram utilizados para análises de
subgrupos

Valor de P menor que 0,05 foi considerado para indicar
significância estatística (0,01 para as análises de subgrupo)
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
Análises de subgrupo pré-especificado para o resultado
primário de acordo com as seguintes variáveis:
›
›
›
›
›
›
›
›
›
›
peso (<1.500 g versus ≥ 1500 g)
tamanho para a idade gestacional (<10 vs ≥ percentil 10)
idade gestacional ao nascimento (<26 semanas, 26-27 semanas, 28-29
semanas, ou ≥ 30 semanas)
sexo masculino versus feminino
presença ou ausência de corioamnionite materna
nível de proteína C-reativa materna (≤ 80 mg por litro [normal] vs> 80 mg
por litros [elevado])
duração da ruptura da membrana (<24 horas, 24 a <48 horas, e ≥ 48
horas)
risco de morte
tipo de infecção (início precoce, aparecimento tardio , ou início após a
cirurgia)
fonte de imunoglobulina intravenosa ou com placebo (Argentina vs
Europa ou Austrália ou Nova Zelândia)
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
Reunião dos dados independentes e de
acompanhamento de segurança em dezembro
de 2005 - os dados de 2003 crianças foram
analisados
› Comitê de julgamento foi informado de que o resultado
primário foi substancialmente mais freqüente do que o
estimado no protocolo
› Matrícula de 3.500 crianças daria uma potência de 90%
para determinar uma redução do risco relativo de 14%
› Esta meta do tamanho da amostra-nova foi adotada
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
De outubro de 2001 a setembro de 2007
› Total de 3.493 crianças
› 113 hospitais
› 1.454 bebês do Reino Unido
› 1043 da Austrália
› 480 da Argentina
› 355 da Nova Zelândia
› 52 da Sérvia
› 42 da Grécia
› 33 da Dinamarca
› 20 da Bélgica
› 14 Irlanda
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Crianças envolvidas e desfechos
IVIG: imunoglobulina intravenosa
TREATMENT OF NEONATAL SEPSIS WITH INTRAVENOUS IMMUNE GLOBULIN
Características das crianças
(continuação)
TREATMENT OF NEONATAL SEPSIS WITH INTRAVENOUS IMMUNE GLOBULIN




Total de 98,3% das crianças receberam a primeira
perfusão completo
93,5% receberam uma segunda perfusão
completo
2,3% dos recém-nascidos morreram entre a
primeira
perfusão
e
a
segunda
infusão
programada
Apenas 18 crianças (0,5%) não receberam
qualquer intervenção
Principais desfechos
(continuação)
TREATMENT OF NEONATAL SEPSIS WITH INTRAVENOUS IMMUNE GLOBULIN

Na análise de subgrupos do resultado primário,
não houve nenhuma evidência que os resultados
com
imunoglobulina
intravenosa
diferiu
significativamente daqueles com placebo em
qualquer subgrupo pré-especificado

Não houve diferenças significativas entre os grupos
para qualquer desfecho secundário
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
Um total de 22 eventos adversos foram
relatados
› 12
no grupo que recebeu imunoglobulina
intravenosa (incluindo duas mortes)
› 10 no grupo placebo (incluindo 4 mortes)
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
Não houve diferença no desfecho primário de
morte ou incapacidade grave até 2 anos de
idade entre 3493 crianças com suspeita ou
confirmação de sepse neonatal que receberam
imunoglobulina intravenosa imune ou placebo
durante um período de 48 horas
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
Não houve diferença entre os grupos nos
componentes individuais do desfecho primário ou
em outros sete pré-especificados desfechos
secundários, nem houve evidência de benefício
ou dano em 28 análises de subgrupo préplanejado de acordo com fatores de risco para
gravidade da doença
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


Resultados mostram claramente que a globulina
imune intravenosa não alcançou o resultado nas
melhorias que foram postuladas.
Um estudo maior seria necessário para mostrar,
mesmo pequenas diferenças
Não foi possível determinar com precisão a
proporção de crianças elegíveis que foram
recrutados para participar do estudo
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

Crianças eram elegíveis se foram julgados como
tendo infecção suspeita ou comprovada grave, e
estabelecer limites para entrada no estudo variou
de acordo com o centro clínico e avaliação
individual
Evidência microbiológica não era necessária
› À espera de confirmação microbiológica pode ter sido
inadequado, se tivesse havido uma chance de que o
tratamento com imunoglobulina intravenosa no início da
sepse suspeita poderia ser eficaz
TREATMENT OF NEONATAL SEPSIS WITH INTRAVENOUS IMMUNE GLOBULIN


Revisão
Cochrane
sobre
imunoglobulina
intravenosa em recém-nascidos com infecção
suspeita ou comprovada posteriormente incluiram
10 ensaios de qualidade variável realizadas em
oito países
Mortalidade foi reduzida em pacientes com
suspeita clínica de infecção em 7 ensaios
envolvendo 378 bebês (risco relativo, 0,58; IC 95%,
0,38 a 0,89) e entre os pacientes com infecção
comprovada posteriormente em 7 ensaios
envolvendo 262 pacientes (risco relativo, 0,55, IC
95%, 0,31 a 0,98)
TREATMENT OF NEONATAL SEPSIS WITH INTRAVENOUS IMMUNE GLOBULIN
Estudo semelhante aos ensaios anteriores com
relação à dose de imunoglobulina intravenosa
utilizada e as características das crianças no
momento da apresentação com sepse clínica
 Conformidade com o protocolo era alta
 Critérios de inclusão foram suficientemente amplos
para incluir todos os grupos de crianças para
quem um benefício do tratamento podia ser
aventado

TREATMENT OF NEONATAL SEPSIS WITH INTRAVENOUS IMMUNE GLOBULIN


Em três dos estudos anteriores, as crianças
receberam uma preparação de imunoglobulina
intravenosa que foi enriquecida com IgM, por isso
pode-se argumentar que o nosso estudo não
exclui
um
benefício
com
preparações
enriquecidas imunoglobulina
No entanto, estes três estudos eram pequenos, e
dois deles não foram randomizados, placebocontrolado, ou cegos.
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



Característica importante do estudo foi a
avaliação de incapacidade mais tardiamente,
bem como mortalidade precoce
Informações sobre o resultado de 2 anos estava
disponível para 97% das crianças sobreviventes.
Foi usado um padrão aceito para definir
incapacidade grave e relatos dos pais sobre o
desenvolvimento das crianças para avaliar a
capacidade cognitiva
PARCA-R foi bem validado
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


Não houve diferença significativa entre os grupos
em qualquer medida da função do sistema
nervoso central, mesmo quando a análise foi
restrita aos recém-nascidos prematuros entre 26 e
29 semanas de gestação
Aproximadamente dois terços de todos os recémnascidos que foram incluídos no estudo tinham
uma idade gestacional inferior a 30 semanas ao
nascimento
Não foi observada diferença significativa entre os
grupos nas taxas de dependência de oxigênio aos
28 dias
Analises de subgrupos de taxas de morte ou grande desabilidade
aos 2 anos de idade (desfecho primário)
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

Constatação que o uso da imunoglobulina IgG
polivalente não foi associada com diferenças
significativas no risco de complicações graves ou
outros efeitos adversos em recém-nascidos com
sepse suspeita ou comprovada
A profilaxia e tratamento da sepse neonatal
continuam a ser uma prioridade global, e há uma
necessidade de intensificar os testes de
intervenções promissoras em grandes estudos
internacionais
USO DA IMUNOGLOBULINA NA SEPSE
N Engl J Med 2011;365:1201-1211
Morte ou desabilidade aos 2 anos: RR:,1,0 (0,92-1,08)
Mensagem!
A terapia com a imunoglobulina intravenosa não tem efeito no
prognóstico
dos recém-nascidos com sepse suspeita ou comprovada
Dra. Liana, Dr. Paulo R. Margotto, Dra Ana Márcia, Dra Marcela,
Dr. Geraldo e Dra. Débora Cristiny