DPOC
Aplicabilidade Prática no Manejo e
Mensuração da Inflamação na DPOC
Emilio Pizzichini
NUPAIVA Asthma Research Center
Hospital Universitário da UFSC
Florianópolis, Santa Catarina, BRASIL
20 de Abril, 2012 – 11:20 hs.
OBJETIVOS DA APRESENTAÇÃO
 Resumir
o
estado
atual
da
fenotipagem na DPOC usando a
inflamometria
como
domínio
principal.
 Definição / Importância
 Uso na DPOC (Estável / Exacerbação)
Nas Doenças das Vias Aéreas (DPOC,
Asma) os Sintomas são inespecíficos……
Sintomas
Limitação
Embora
Variável
no
Fluxo Aéreo
Limitação
a DPOC
seja
uma
doença
Inflamação
Crônica no
Fluxo Aéreo
inflamatória nós seguimos os pacientes
utilizando apenas
marcadores indiretos da
Hiperresponsividade
das Vias Aéreas
inflamação!
Hargreave FE. Eur Respir J 2006; 28: 264–7
Métodos para avaliar o componente
inflamatório na DPOC


Sangue




Escarro induzido
Broncoscopia (BAL –
biópsias)
Breath condensate
Eletronic nose
HRCT
Inflamometria na Prática
Clínica!
Freddy Hargreave
Inflamação na DPOC
Non-Eos
Eos
100
100
75
10
50
1.0
25
0.1
Neutrófilos, %
Eosinófilos, %
Estável
0
Controles
Asma Fumantes
DPOC
Adaptado de Pizzichini et al, JACI, 1996
Normal
Br Não-eosinofílica
Bronquite do fumante
Br Eosinofílica
FENÓTIPO CLÍNICO
… é um atributo único ou combinado da doença que
caracteriza diferenças entre indivíduos com DPOC e se
traduz
em
desfechos
clinicamente
importantes
(sintomas, exacerbações, resposta ao tratamento,
taxa de progressão ou óbito)
DPOC vs FENÓTIPOS
Fenótipos
Desfechos
Inflamatórios
Temporários
Genetica
Ambientais
Permanentes
Adquiridos
Disponível
na
Prática Clínica
Sintomas
Desfechos fisiológicos (limitação ao fluxo de ar)
O Paradigma do Futuro: Os 4 P’s
Transformar a Medicina Curativa em Preventiva
Preditiva
Personalizada
Preventiva
Participativa
Era da Medicina de Precisão
DPOC ESTÁVEL
ECLIPSE: Características
Alocação dos
participantes
3290 Subjects were recruited
544 (16%) Subjects were excluded
2 lost to follow-up
10 protocol violation
16 subjects withdrew consent
445 Did not fulfil entry criteria
2 Non-compliance
69 Other
Exacerbações
2164 COPD
subjects* (COPD)
2 GOLD Category I
Inflamação
337 Smoking
controls (SC)
954 GOLD
911 GOLD
Category II
Category III
*One subject had a confirmed diagnosis of COPD but could not be
assigned to a GOLD Category
ECLIPSE Baseline data
245 Non-smoking
controls (NSC)
296 GOLD Category
IV
Agusti et al. Resp Res 2010
HX Exac: melhor preditor isolado de futuras exacerbações
Year 1
Year 2
Year 3
Exacerbations in the following year
23%
6%
2%
0 20 40 60 80 100
6%
3%
2%
Patients with no exacerbation
Patients with 1 exacerbation
Patients with ≥2 exacerbations
0 20 40 60 80 100
0
20 40 60 80 100
Percent
2%
2%
1%
0 20 40 60 80 100
5%
3%
1%
0 20 40 60 80 100
0 20 40 60 80 100
0
20 40 60 80 100
Percent
0
20 40 60 80 100
Percent
3%
2%
2%
2%
2%
3%
0 20 40 60 80 100
2%
1%
1%
0 20 40 60 80 100
N=1679 patients who
completed the 3-year study
The percentages at right denote the proportions of all
patients with no exacerbations, one exacerbation, or two
or more exacerbations
Hurst et al. N Engl J Med 2010
2%
2%
3%
0
20 40 60 80
Percent
0 20 40 60 80 100
100
0 20 40 60 80 100
1%
4%
12%
O exacerbador frequente representa um fenótipo
estável na DPOC – independe da gravidade
 A proporção de participantes que apresenta > 2 exacerbações aumenta ano a ano.
 A população estável fornece dados para o entendimento da causa do fenótipo.
≥2
Exacerb./Yr
>=2
ex/a
1>
Exacerb./Yr
1 ex/a
100%
00
Exacerb./Yr
ex/a
23
79
63
80%
778
117
60%
409
40%
210
296
20%
492
0%
Year 1
Ano 1
ECLIPSE 3 year data
Year 2
Ano 2
Year 3
Ano 3
Hurst et al. N Engl J Med 2010
Mortalidade vs Inflammatory
Biomarkers (ECLIPSE)
 Idade
 BODE
 Hospitalizações

Este paper demonstrou que
biomarcadores
aos
 IL-6
 Neutrófilos sangue
 PCR
 Fibrinogênio
a adição de um painel de
 Proteina D surfactante
desfechos
clínicos
aumenta
B et all. AJRCCM
capacidade de prever Celli
a mortalidade
. 2012; in press.
a
Efeito dos esteróides orais no perfil
inflamatório do escarro induzido da DPOC
Paciente DPOC (n = 8);
645.1 anos;
VEF1 = 48% previsto
80
VEF1=1.20 L
VEF1=1.27 L
VEF1=1.30 L
60
Macrófagos
TCC
(% total) 40
Neutrófiloss
Eosinófilos
20
0
Basal
Placebo
Prednisolona
(30 mg daily x 14 d)
Keatings et al, Am J Resp Crit Care Med 1997
% dos pacientes com DPOC estável com
eosinofilia no escarro ( >3%)
100
DPOC Estável
75
%
50
25
0
Pizzichini
Brightling
Leigh
1998
2000
2007
Quality of life, score
Quality of life, score
Efeito da Prednisona em pacientes com DPOC
25
3%
< 3%
20
15
0.6
0.4
0.2
0.0
0.25
VEF1
1.3
VEF1
0.8
1.2
1.1
0.20
0.15
0.10
0.05
0.00
1.0
-0.05
Basal
Placebo Prednisona
< 1.3
1.3 - 4.5
> 4.5
Eosinófilos no escarro %
Pizzichini E et al. AJRCCM 1998; 158:1511-17.
Brightling CD et al. Lancet 2000; 356:1480-5.
Eosinófilos no escarro, %
Efeito dos CI na bronquite eosinofilica
15
Eosinofílicos
10
Não-eosinofílicos
5
*
Estes achados foram acompanhados por:
*
0
Melhora significativa
no
VEF
pós-BD
(Eos)
1
Basal
Placebo Budesonida Prednisona
Leigh R et al.da
ERJ;HRQL
2006; 26:1-8.
Melhora
– CRQ (Eos)
Δ Escore de Dispnéia
Δ no Escore de Dispnéia do CRQ
**
1.0
**
0.75
0.50
0.25
Eosinofílicos
Não-eosinofílicos
0
Placebo
Budesonida
Prednisona
Leigh R et al. ERJ; 2006; 26:1-8.
Efeitos do controle da eosinofilia do escarro
e exacerbações graves da DPOC
Admissões (número)
Siva 20
2007 Eur Respir J
15
hospitalares
10
Tradicional n=20
Menos exacerbações graves
Menos admissões
Mesma dose de esteróides
Escarro n=8*
5
Em pacientes com DPOC moderado-grave e
0
*p=0.037
estáveis
eosinofílica é
0 almejando
2
4
6
8a inflamação
12
Tempo (meses)
capaz de discriminar respondedores
CI!
Siva et aos
al. ERJ
2007
DPOC EXACERBADA
Biologic Clusters vs Exacerbations
N = 145 pacientes
182 exacerbações
86 pacientes
Bl CXCL10
Bafadhel etSp
al.IL-1B
AJRCCMBlood
184: Eos
662-71; 2011.
Bactéria
Eosinófilos
Vírus
Pauciinflamatória
Exacerbação Eosinofílica
Prednisona para exacerbações da DPOC?
Eosinofilia sérica para
direcionar o tratamento
com corticosteróides na
exacerbação da DPOC:
Um ensaio randomizado
e placebo controlado
AJRCCM in press: Online
Em 23 de março 2012.
Efeito da Prednisona no CRQ e VEF1
Braço Eos Sg
Braço Standardt
Qualidade de Vida (CRQ)
AJRCCM in press: Online
Em 23 de março 2012.
VEF1
RCT em eos no sangue e DPOC
A
identificação de fenótipos tratamento
responsivos das exacerbações da DPOC
reforça a heterogeneidade que existe na DPOC
e pode evitar prejuízos adicionais neste grupo
já vulnerável de indivíduos . A generalização
destes achados precisa ser investigada
Conclusões
 A inflamação das vias aéreas na DPOC é
heterogênea e clusters de respondedores
são observáveis.
 A determinação do padrão inflamatório é
importante para personalizar, predizer,
prevenir e participar o cuidado da saúde
respiratória.
 Manejo fenótipo-específico será importante
na melhor avaliação e uso de novos
tratamentos.
“ Lord Kelvin, 1891