Simpósio Doenças Respiratórias
A Diferença Está nos Desfechos
Inflamação: elo comum entre
asma e DPOC.
Emilio Pizzichini
NUPAIVA Asthma Research Center
Hospital Universitário da UFSC
Florianópolis, Santa Catarina, BRASIL
23 de Novembro de 2008
Objetivos da Apresentação
 Doenças inflamatórias das vias aéreas:
tempo para um novo conceito.
 O componente inflamatório das vias
aéreas
como
o
elo
comum
patogênese da asma e da DPOC.
na
Componentes das Doenças das Vias Aéreas
Sintomas
Por quê se preocupar com a inflamação das Vias
Limitação
Aéreas?
Limitação
variável
crônica
- Componente
centralInflamação
na gênese dos sintomas
no
fluxo
no fluxo
-aéreo
Pobre correlação com os sintomas e função das
VAs
aéreo
- Difícil de ser reconhecida e avaliada apenas pela clinica
- A natureza da Hiperresponsividade
bronquite determina a resposta ao tto
das Vias Aéreas
HARGREAVE, FE and PARAMESWARAN, K. ERJ 2006; 28: 264-7
Caracteristicas da Bronquite nas Doenças
Respiratórias
Asma
DPOC
5,3 (4,5)*
9,8 (9,3)
8,8 (6,8)
Neutrófilos % 32,1 (25,5)
27,5 (23,2)
58,6 (24,0)*
36,8 (22,5)
Eosinófilos % 3,0 (10,8)*
0,7 (3,2)
1,0 (2,0)
0,5 (3,7)
Macrófagos % 51,0 (34,2)
59,0 (28,5)
35,1 (20,0)*
54,1 (20,0)
3,3 (2,1)
2,8 (4,0)
4,0 (4,2)
CTC x 106/mg
Linfócitos %
#
9,6 (7,0)
Tosse crônica Bronquiectasias
3,5 (4,0)
Resultados expressos como mediana e amplitude do interquartil
* Diferença significativa (p < 0,05) em relação a todos os outros grupos
Moritz P et al. J Bras Pneumol, Dez 08
Heterogeneidade da bronquite
% do tipo de bronquite em relação ao total
Contagem celular
normal = 28
Br Eos
Eos ==3636
Br
Contagem
Normal celular
cell
normal = 15
counts=15
Br Eos = 35
EB=35
Br Ne trivial
Trivial NB=16
= 16
Br Ne trivial
= 16
Br Eos Ne
= 16
Br Ne = 14
Stable
(n=1026)
Asmaasthma
estável
(n = 1026)
Valores Normais
CCT < 106/g
Ne < 64%
Eo < 1.1%
EBNB=13
Br Eos Ne
= 13
NB=21
Br Ne = 21
Exacerbated
asthma (n=166)
Asma exacerbada
(n = 166)
Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: A361.
D’SILVA L, et al. AJRCCM 2008; 177: A361
D’SILVA L, et al. RESPIR MED 2007; 101: 2217-20.
Definição de asma
Asma é uma condição inflamatória crônica das vias aéreas
com a contribuição de muitas células e elementos celulares.
A inflamação crônica está associada a hiperresponsividade
das vias aéreas que leva a episódios recurrentes de sibílos,
Asma é uma doença inflamatória!
dispnéia, opressão torácica, e tosse, particularmente a noite
ou no inicio da manhã.
Discutir
os fundamentos fisiopatológicos
Estes episódios em geral estão associados a obstrução
que suportam
o tratamento
variável, porém
disseminada das
vias aéreas que é com
freqüência reversível
espontaneamente
com o tratamento.
antiinflamatório
daouAsma!
Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica
 É uma doença prevenível e tratável caracterizada por
limitação ao fluxo ar das vias aéreas a qual não é
completamente reversível
 A limitação ao fluxo de ar é usualmente progressiva e
está associada a um resposta inflamatória anormal dos
DPOC
é umatóxicas
doença
inflamatória!
pulmões
à partículas
inaladas
 DPOC tem importantes conseqüências sistêmicas que
também respondem à terapêutica
Discutir os fundamentos fisiopatológicos
 A DPOC engloba duas doenças: a bronquite crônica e o
que
suportam o tratamento
enfisema
pulmonar
ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004; 23: 932-46
antiinflamatório
da DPOC!
II Consenso Brasileiro sobre DPOC SBPT 2004
IVA é o componente da bronquite
das doenças das vias aéreas
Sintomas
Asma
Bronquite
Hiperresponsividade
das Vias Aéreas
HARGREAVE, FE and PARAMESWARAN, K. ERJ 2006; 28: 264-7
DPOC
Inflamação na Asma e DPOC
ASMA
Alérgeno
Mastócitos
Neutrófilo
Cels Ep
Cels CD4+
(Th2)
Eosinófilo
Broncoconstricção
HRVA
DPOC
Tabagismo
MoEosinófilo
Alv
Cels Ep
Cels CD8+ Neutrófilo
(Tc1)
Estr pequenas vias aéreas
Destruição alveolar
Limitação ao fluxo aéreo
Reversível
Irreversível
Objetivos da Apresentação
 Doenças inflamatórias das vias aéreas:
tempo para um novo conceito.
 O componente inflamatório das vias
aéreas
como
o
elo
comum
patogênese da asma e da DPOC.
na
Alvos
terapêuticos
no tratamento
da
Inflamação
na Asma
e DPOC
bronquite da asma
Inflamação
aguda
Inflamação
crônica
broncoconstricção
edema
secreções
tosse
Remodelamento
das vias aéreas
recrutamento cel.
dano epitelial
alterações
estruturais prec.
K Rabe – Eur Respir J, 2002.
Proliferação cel
aumento da
matrix EC
P Howarth Berlin 1999
Na asma, eosinófilos acima de >3%
Predizem o benefício do uso de CI
Eos <3%
Eos >3%
Sintomas VAS mm
43.8
46.9
VEF1 %
69.0
74.0
PFE amp % média
20.5
19.2
1.6
0.8
Δ Sintomas VAS mm
-0.7
-24.4
Δ CP20 dose dobrada
0.0
2.1
-1.6
-7.1
CP20 mg/ml
Δ Eos no escarro (vezes)
PAVORD I, et al. Lancet 1999; 353: 2213-4
Resposta da Inflamação a intervenções
Eosinófilos no escarro(%)
50
Inflamação
aguda
40
P < 0.05 em relação as
outras intervenções
30
20
*
10
0
Basal
Final
Seguimento
1 sem
3 sem
Infiltrado celular
edema
Lim Fl Aéreo
Salmeterol
Placebo
BDP
RCT
BDP aberta
Turner M et al. Can Respir J 1998; 5:261-8.
Controle da eosinofilia do escarro
Reduz exacerbações eosinofílicas
1.0
Eosinofílicas
Não-eosinofílicas
1.0
RR= 0.28, p= 0.01
(número médio)
Exacerbações
0.8
RR= 1.07, p= 0.82
Estratégia Clínica (26)
0.8
0.6
0.6
0.4
0.4
Inflamação
aguda 0.2
Estratégia do
escarro (6) 0.2
0.0
0.0
Recrutam. celular 0
Alter estruturais
exacerbações
200
400
600
800
EC (37)
EE (33)
0
200
400
Dias após dose mínima de manutenção
JAYARAM L, et al. ERJ 2006; 27:483-94
600
800
Imunidade vs. Efeito do Tratamento
Allergens
Imunidade
Adquirida
Particulates, Pollutants, Virus,
Endotoxin, Bacteria
IgE
Activated TH2 Cells
ICS
TLR
Imunidade
Inata
Macrophages and Epithelial Cells
X
Eosinophilic
Asthma
Neutrophilic
Asthma
Ativação de células inflamatórias
X LABA
Hiperresponsividade
Sinergismo entre CEI e ß2-Agonistas
Glicocorticóides
ß2-Agonistas
Receptor ß
Como poderiamos traduzir
estas
Receptores
mudanças na inflamometria em algo
Glicocorticóides
mensurável
para Broncodilatatação
os pacientes?
Efeito
anti-inflamatory
2
 β receptor expression
 Receptores corticóides
• Glucocorticoid
effect on ß2-agonist receptor
 β receptor
attachment
 Nuclear cell response
Desfechos
centrados
no paciente!
 Tolerance (downr)
β receptor)
• ß2-agonist
effect
on glucocorticoid
receptor
 Anti-inflamatory
effect
2
2
Qualidade de Vida
2
P.J Barnes, Eur Respir J; 29: 587-595, 2007
I. Conclusões: ASMA
 A asma é uma doença inflamatória.
 O processo inflamatório na asma é heterogêneo.
 O uso de corticosteróides isolados ou em
associação são a opção preferida para controlar o
componente de bronquite da asma.
 O controle deste componente reduz a ocorrência
de exacerbações e melhora a qualidade de vida
dos asmáticos.
Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica
% de eosinofilia no escarro
% de participantes
100
DPOC estáveis
40% dos DPOC
75
50
25
0
Pizzichini
Brightling
Leigh
1998
2000
2005
Na DPOC, eosinófilos no escarro >3%
Preve o benefício com corticóide inalatório
0.15
Δ VEF1
pós bd (L)
0.10
0.05
0.00
eos
<3%
*
#
*
#
**
#
**
#
eos
≥3%
1.00
Δ Escore
Dispnéia
0.75
0.50
0.25
0.00
Placebo
Budesonida
LEIGH R, et al. ERJ 2006; 27: 964-71
Prednisona
Efeito do controle da inflamação eosinofílica vs.
exacerbações graves de DPOC
Admissões (número)
Menos exacerbações graves
Tradicional n = 20
20
Menos admissões hospitalares
15
Mesma dose de esteróides
10
Escarro n = 8*
5
Em pacientes com DPOC moderado-grave e estáveis
0
*p=0.037
almejando
eosinofílica
é capaz de
0
2 a inflamação
4
6
8
12
Temporespondedores
(meses)
discriminar
aos CI!
Siva et , et al. Eur Respir J 2007.
Rápido declíneo no VEF1 está associado ao
aumento dos percentuais de neutrófilos no escarro
*
Neutrófilos (%)
100
90
80
70
60
50
40
0
> 30
* p < 0.01
20 - 30
Declíneo do VEF1 (ml/ano)
Stanescu et al. Thorax 1996
< 20
Impacto dos CEI nos neutrófilos
Aumento nos
neutrófilos
Neutrófilos
inalterados
1 entre 8
estudos
4 entre 8
estudos
Em pacientes com DPOC
moderado-grave
e estáveis a
Redução
nos
neutrófilos
entre
8 estudos
associação de CEI e LABAé capaz 3de
interferir
na
respota inata e diminuir a inflamação neutrofílica!
II. Conclusões: DPOC
 A DPOC é uma doença inflamatória.
 O processo inflamatório heterogêneo afeta os
pulmões e todo o organismo.
 O uso de corticosteróides isolados ou em
associação são a opção preferida para controlar
a bronquite da DPOC.
 O controle deste componente reduz a ocorrência
de exacerbações e melhora a qualidade de vida
dos pacientes com DPOC.
Florianópolis na Primavera de 2009
I Simpósio LUSOBRASILEIRO de Doenças das Vias Aéres – 9 a 12 de outubro 2009
Resposta da Inflamação a intervenções
Eosinófilos no escarro, %
25
Placebo
MTK, 10
20
FTC, 250
15
10
Inflamação
aguda
*
*
5
*
*
0
Dia
0
7
14
28
*
56
Infiltrado celular
edema
Lim Fl Aéreo
Pizzichini MMM et al. Eur Respir J 2002; 20; 93s.
Programa aulas de 25 min
Delineamento do Estudo
DPOC
Run-In
FTC/Salm 50/500μg 2 xs/dia
*
Placebo 2 xs/dia
Semana:
-4
Screening
-1
0
4
8
13
Final da fase
duplo-cega
Randomização
* Qquer uso prévio de ICS/OCS retirado por 4 sem.
12
= Biópsia
Barnes N et al. Am J Respir Crit Care Med 2008.
= Escarro
Escore Global do CRQ
Δ do Escore Global do CRQ (unidades)
Eosinofílicos
4.0
Não-eosinofílicos
*
*
3.0
#
2.0
1.0
0
Placebo
Budesonida
Prednisona
Leigh R et al. ERJ; 2006; 26:1-8.
DPOC: Descontinuar FT vs Exacerbações
COPE Study
Van der Valk P et al. AJRCCM 2002; 166: 1358-63.
Efeito do tiotropium em marcadores inflamatórios do
escarro
Powrie DJ et al.
E Respir J 2007; 30: 472-8
Allergens
Acquired
Immunity
Particulates, Pollutants, Virus,
Endotoxin, Bacteria
IgE
Activated TH2 Cells
ICS
TLR
Macrophages and Epithelial Cells
X
Eosinophilic
Asthma
Neutrophilic
Asthma
Inflammatory cell activation
X LABA
hyperresponsiveness
Innate
Immunity
Efeito da combinação Salm/Flut no percentual de
neutrófilos do escarro, %
∆ Neutrófilos no Escarro, (%)
Placebo (n = 60)
FTC/Salm (n = 51)
p = 0.04*
86
84
82
80
78
76
74
0
Basal
Sem 8 Sem 13
* Ajustada para multiplicidade (p = 0.01 não ajust)
Basal
Barnes N et al. Am J Respir Crit Care Med 2008.
Sem 8
Sem 13