ARTIGO DE MONOGRAFIA APRESENTADO COMO CONCLUSÃO DA
RESIDÊNCIA MÉDICA EM PEDIATRIA DO HOSPITAL REGIONAL DA ASA
SUL(HRAS)/HOSPITAL MATERNO INFANTIL DE BRASÍLIA (HMIB)
Fabiana de Luccas dos Santos
Orientadora: Dra Maristela Estevão Barbosa
Brasília , 29 de novembro de 2012
www.paulomargotto.com.br
Introdução

Hipoglicemia no período neonatal – diversas
causas.

Se os episódios são recorrentes e de difícil
manejo, estender as hipóteses diagnósticas.

Hiperinsulinismo
 Congênito;
 Associado a síndromes e doenças metabólicas, etc.
Causas de hipoglicemia hiperinsulinêmica
Hiperinsulinismo congênito (modo de herança):
ABCC8 (autossômico recessivo e dominante)
KCNJ11 (autossômico recessivo e dominante)
GLUD1 (dominante)
GCK (dominante)
HADH (recessivo)
HNF4A (dominante)
SLC16A1 (induzido pelo exercício) (dominante)
Secundário a (usualmente transitório):
Diabetes mellitus materno (gestacional e insulino-dependente)
Restrição do crescimento intra-uterino
Asfixia perinatal
Isoimunização Rh
Condições metabólicas:
Desordens congênitas da glicosilação (CDG), tipo 1 a/b/d
Tirosinemia tipo 1
Associado a síndromes:
Beckwith- Wiedemann
Soto
Kabuki
Usher
Timothy
Costello
Trissomia do 13
Turner mosaic
Síndrome de hipoventilação central
Outras causas:
Síndrome dumping
Insulinoma (esporádico ou associado a MEN tipo 1)
Mutações no gene do receptor da insulina
HH factícia (Munchausen por procuração)
Introdução

A principal causa de hipoglicemia recorrente no
período neonatal e infância é a hipoglicemia
hiperinsulinêmica persistente da infância (HHPI).

Nível de insulina inapropriadamente alto, que não
responde a variações da glicemia. A insulina é
secretada mesmo em vigência de hipoglicemia.

Potenciais danos neurológicos, exigindo urgência
no diagnóstico e manejo da doença.
Introdução

Inicialmente descrita em 1937, recebe várias
denominações
 Hiperinsulismo congênito, nesidioblastose, HHPI.

Desordem genética: formas hereditárias e
esporádicas.

Variabilidade clínica
 Início dos sintomas;
 Tipo de lesões;
 Alteração genética determinante.
Introdução

3 casos de pacientes em seguimento
ambulatorial no HMIB e HCB.

Alertar ao pediatra sobre o diagnóstico
precoce e tratamento adequado.

Normatização da conduta- redução da
mortalidade.
Caso 1

Sexo masculino, natural do Paraná, sem
intercorrências perinatais.

Aos 4 meses iniciou com crises
convulsivas.

Internado para investigação no Paraná. Foi
observado hipoglicemia e hipotonia
generalizada.
Caso 1

Iniciada infusão de altas taxas de glicose (TIG):
resposta insatisfatória.

Teste do glucagon:
 glicemia sérica de 12,5 mg%
 insulina paradoxalmente aumentada 65,31 uU/ml
 cortisol e GH consumidos
 resposta inadequada ao glucagon.
Caso 1

Tratamento: prednisolona e somatotropina
(Paraná). Brasília: prednisolona.

Aos 7 anos recorrência das convulsões.
Apresentava atraso do DNPM, em uso de
prednisolona e com Síndrome de Cushing.

Reiniciado GH, com redução do corticosteróide.

Iniciou seguimento no HMIB. Solicitado
diazóxido à SES-DF.
Caso 1

Liberação do diazóxido: 6 anos após o
início do seguimento em Brasília.

Atualmente com 18 anos, em seguimento
ambulatorial e em uso de diazóxido 100
mg/dia, com bom controle glicêmico,
atraso do DNPM e baixa estatura.
Caso 2

Sexo feminino, mãe apresentou DMG,
parto cesariana (DCP- GIG)

Iniciou com crises convulsivas nas
primeiras horas de vida associado a
hipoglicemia refratária e hepatomegalia.

Internada no HMIB aos 50 dias
Caso 2

Transferida para UCIP em uso de
hidrocortisona, glucagon, adrenalina e TIG
alta.

Ecocardiograma (1 mês de vida):
 hipertrofia septal assimétrica sem sinais de
obstrução da via de saída do VE.
Caso 2

Internação prolongada, com manejo
adequado da hipoglicemia com
prednisolona e somatotropina.

Alta aos 6 meses, aguardando diazóxido, o
qual foi liberado aos 11 meses.
Caso 2

Fornecimento interrompido aos 22 meses.
Manteve níveis glicêmicos adequados.

Atualmente com 4 anos, em
acompanhamento em nosso serviço, sem
medicações para HHPI, com leve atraso
do DNPM.
Caso 3

Sexo feminino, sem intercorrências
perinatais, GIG.

Crises convulsivas e hipoglicemia de difícil
manejo nas primeiras 24h de vida.

Dieta, hidrocortisona e altas TIGs.
Caso 3

Com 1 mês de vida:
 Acompanhamento com endocrinologia pediátrica;
 Iniciado octreotide IV (5 mcg/Kg/dia)

Bom controle glicêmico
 Solicitado diazóxido;
 Iniciado somatotropina (0,35 UI/Kg/dia) e
prednisolona (2 mg/Kg/dia);
 Alta aos 2 meses de vida.
Caso 3

Aos 5 meses iniciado diazóxido.

1 ano e 5 meses: apresentava bom
controle glicêmico, suspensa a medicação.

Atualmente com 3 anos, em seguimento
ambulatorial, sem medicações e com
DNPM adequado.
Discussão

Glicose:
 Principal fonte de energia do organismo;
 Essencial ao metabolismo cerebral.

Organismo dispõe de complexo
mecanismo para manutenção da
normoglicemia.
Células beta
Ativa a glicogênese
Liberação da
insulina
-Inibe gliconeogênese;
-Estimula consumo de glicose pelas células;
- Estimula síntese de lipídeos e proteínas;
- Inibe lipólise ( ác graxos livres e corpos cetônicos).
Redução da
glicemia
Discussão

Hiperinsulinismo:
 Doença heterogênea clínica, genética e
histologicamente;
 Alterações pancreáticas focais ou difusas;

Incidência:
 População geral: 1/ 30.000-50.000 nascidos vivos;
 Populações com elevada consanguineidade:
1/ 2.500 nascidos vivos;
 Brasil: poucos dados.
Discussão

Genes frequentemente envolvidos:
 ABCC8: ATP- binding cassete subfamília C membro 8- SUR 1;
 KCNJ 11: retificador intrínseco do canal de potássio subfamília
J 11 membros- KIR 6.2;
 GLUD 1: glutamato desidrogenase 1;
 GCK: glucoquinase;
 HADH: hidroxiacil-coenzima A desidrogenase;
 HNF4A: fator nuclear do hepatócito 4A;
 SLC16A1: soluto transportador subfamília 16, membro 1.
Célula beta pancreática
K+
Ca+²
Canal de cálcio
SUR
Canal de potássio
- 4 canais retificadores de K+ (KIR 6.2)
- 4 receptores 1 da sulfoniluréia (SUR -1)
CÉLULA β
Adaptado de: Hipoglicemia na infância. Silva, RMS. 2004.
Célula beta pancreática
K+
Ca+²
K+
Ca+²
SUR
↑ GLICOSE
G6P
↑ ATP/ADP
Glucoquinase
CÉLULA β
Adaptado de: Hipoglicemia na infância. Silva, RMS. 2004.
INSULINA
Forma genética
KATP- HI
Gene
Cromossomo
Herança
ABCC8 (KIR6.2) 11p5
AR: Difuso
KCNJ11 (SUR 1)
Dissomia
parental: doença
focal
Quadro clínico
Tratamento
Hipoglicemia severa; não
Pancreatectomia ou
responsivo à terapia clínica terapia “conservadora”
com octreotide e
alimentações frequentes
Dominante
ABCC8
11p5
AD
KATP- HI
GDH-HI
KCNJ11
GLUD-1
Hipoglicemia discreta;
responsivo ao diazóxido
10q
AD
(HI/HA)
Glutamato
desidrogenase
Hipoglicemias de jejum e Diazóxido
pós-prandial; menos severa
que KATP- HI; sensível à
proteína; hiperamonemia
assintomática
GK-HI
GCK
7p
AD
Fenótipo variável: pode
Diazóxido;
variar de fácil tratamento
pancreatectomia
com terapia clínica a muito
difícil controle
4q
AR
Hipoglicemia discreta a
severa; perfil anormal de
acilcarnitina
1p
AD
Hipoglicemia induzida pelo Ingestão de carboidratos
exercício, especialmente
durante o exercício;
anaeróbico
exercícios limitados
Glucoquinase
SCHAD-HI
HADH
Mecanismo
desconhecido
MCT1 (EIHI)
SLC16A1
Transportador
piruvato/ lactato
Diazóxido
Diazóxido
Quadro clínico

Manifestações iniciam principalmente no
período neonatal e primeiro ano de vida.

Quadro clínico variável:
 Hipoglicemia (< 50 mg/dl);
 Convulsões;
 Sucção débil;
 Hipotonia;
 Palidez;
 Letargia/ irritabilidade
Quadro clínico

Hiperinsulinismo:
 Cardiomiopatia hipertrófica;
 Hepatomegalia.

Instalação após jejum ou atividade física;

Hipoglicemia habitualmente não corrigida
pela alimentação VO, necessitando de
glicose IV em altas taxas.
Diagnóstico

Coletar exames no momento da hipoglicemia:
 Glicemia
 Cetonemia
 Ácidos graxos livres
 Amônia (avaliar síndrome HI/ HA)
 Insulina
 Peptídeo C
 Cortisol
 Hormônio do crescimento
 Hidroxibutirilcarnitina
 3- hidroxiglutarato urinário
Diagnóstico
Glasser et al., 1999 propuseram os seguintes
critérios diagnósticos:
Glicemias < 48 mg/dl;
2) Níveis de insulina não suprimidos durante a
hipoglicemia;
3) Corpos cetônicos e ác. graxos inapropriadamente
baixos;
4)
da glicemia > 30 mg/dl após glucagon 0,03 mg/Kg;
5) Necessidade de TIG > 15 mg/Kg/min para manutenção
da normoglicemia;
6) Ausência de cetonúria.
1)
Diagnóstico

Após o estabelecimento do diagnóstico
laboratorial, testes genéticos podem ser
realizados;
 Brasil.

Exames de imagem
 Úteis na diferenciação entre doença focal e
difusa;
 Determinante na escolha da terapêutica.
Discussão

Resultados parcialmente satisfatórios:
 Coleta trans-hepática de sangue venoso portal para
dosagem de insulina;
 Estimulação arterial seletiva com cálcio.

18F- DOPA PET scan
 Ilhotas convertem L-DOPA em dopamina. A captação
é > nas células com alto índice de secreção de
insulina;
 Diferenciação entre lesão focal e difusa;
 Sensibilidade 88-94% e especificidade 100%.
Tratamento

Neonatos com QC grave:
 Acesso venoso central;
 TIG alta 10-15 mg/ Kg/min
 Se acesso não disponível:
○ Glucagon SC ou IM (0,5-1 mg)
Glucagon:
- Disponibiliza estoques
hepáticos de glicogênio;
- Estimula:
-- gliconeogênese;
-- cetogênese;
-- lipólise.
Tratamento

Somatostatina (EV 0,5 µg/Kg/h) ou seu análogo
octreotide (5-20 µg/Kg/dia) auxiliam no manejo
temporário da doença.
SUR
K+
GK
G6P
Ca+²
↑ ATP/ADP
CÉLULA β
Adaptado de: Hipoglicemia na infância. Silva, RMS. 2004.
INSULINA
Tratamento

Pilar do tratamento clínico: diazóxido (5-20
mg/Kg/dia).
 Mantém os canais KATP abertos, evitando a despolarização.
O diazóxido é, em princípio, efetivo em todas
K+
Ca+²
as formas, exceto nas formas causadas
devido disfunção
dos canais de KATP.
SUR
Efeitos adversos:
K+
Ca+²
- Hirsutismo
- Retenção hídrica
↑ ATP/ADP
G6P
- EfeitosGKhematólógicos
CÉLULA β
INSULINA
Tratamento

Corticosteróides:

gliconeogênese
Nifedipina
(0,5-2 mg/Kg/dia)

GK
SUR
K+
G6P
Ca+²
↑ ATP/ADP
CÉLULA β
Adaptado de: Hipoglicemia na infância. Silva, RMS. 2004.
INSULINA
Tratamento

Cirúrgico
 Lesão focal:
○ Excisão da lesão
 Lesão difusa e falha terapêutica:
○ Pancreatectomia quase total
Diagnóstico estabelecido de HHPI
Responsivo ao diazóxido
Não responsivo ao diazóxido
Avaliar tolerância ao
jejum e variações
Acompanhamento:
-Requer análise genética com base no
fenótipo
-Considerar retirada do diazóxido intrahospitalar quando dose < 5 mg/Kg/dia
- Monitorização regular do crescimento e
desenvolvimento
Adaptado de: Kapoor RR, et al. Hyperinsulinaemic
hypoglycaemia. Arch Dis Child 2099; 94(6):450457.
Diagnóstico estabelecido de HHPI
Não responsivo ao diazóxido
Análise genética dos genes ABCC8 KCNJ11
Doença difusa geneticamente confirmada
Não
Adaptado de: Kapoor RR, et al. Hyperinsulinaemic hypoglycaemia. Arch Dis Child 2099; 94(6):450-457.
Sim
Doença difusa geneticamente confirmada
Não
Sim
18F-DOPA PET scan
Doença focal
Doença difusa
Remoção da lesão focal
Acompanhamento:
- Monitorização regular do
crescimento e
desenvolvimento
neuropsicomotor
Adaptado de: Kapoor RR, et al. Hyperinsulinaemic hypoglycaemia. Arch Dis
Child 2099; 94(6):450-457.
Doença difusa geneticamente confirmada
Não
Doença difusa
Sim
- Dieta hipercalórica/ porções
frequentes
- Terapia com octreotide
- Pancreatectomia quase total
Acompanhamento:
- Aconselhamento genético
- Crescimento e DNPM
- Após pancreatectomia quase total:
- Manejo do diabetes mellitus
- Função exócrina pancreática
Adaptado de: Kapoor RR, et al. Hyperinsulinaemic hypoglycaemia. Arch Dis Child 2099; 94(6):450-457.
Discussão
Ampla rede de apoio
 Monitorar

 Controle glicêmico rigoroso;
 Crescimento;
 Desenvolvimento neurológico;
 Rever pacientes a cada 1-2 anos.

Pediatra:
 Atenção ao diagnóstico;
 Manejo adequado modifica o prognóstico e
melhora a qualidade de vida.
Discussão

No Brasil:
 O diagnóstico complementar é deficitários e de
difícil acesso;
 O tratamento ainda não está normatizado.

É necessário:
 Padronizar condutas (redução da
morbimortalidade);
 Melhorar a qualidade de vida dos pacientes e
familiares.