Miocardiopatia hipertrófica nos neonatos
com hiperinsulinismo congênito
Hypertrophic cardiomyopathy in neonates with
congenital hyperinsulinism
Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2013;98:F351–F354
TingTing Huang, Andrea Kelly, Susan A et a
(Pennsylvania, USA)
Apresentação: Clerisson da Silva Pinheiro/Bruno Rodrigues Lima/
Gláucia Franco Souza
Coordenação´: Paulo R. Margotto
Escola Superior de Ciências da Saúde
Hospital Regional da Asa Su/SES/DF
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 3 de agosto de 2013
O que já conhecido a respeito deste tema
A miocardiopatia hipertrófica (MCH) é uma
comorbidade bem reconhecida em recém-nascidos de
mães diabéticas, mas apenas tem sido relatada em
cinco recém-nascidos com hiperinsulinismo congênito
até agora.
Hiperinsulinismo congênito é um distúrbio de
hipoglicemia decorrente de mutações em
genes da via de secreção de insulina, a maioria
mutações dos canais KATP (comumente SUR1 e
Kir6.2)
INTRODUÇÃO

A miocardiopatia hipertrófica (MCH) é uma complicação bem
reconhecida em filhos de mães diabéticas e é atribuído a um
aumento compensatório na secreção de insulina fetal.
 As características incluem espessamento de um ou ambas as
paredes ventriculares, incluindo o septo interventricular e
disfunção sistólica e diastólica podem também estar presentes.

Esta complicação cardíaca em filhos de mães diabéticas foi
também
referida como hipertrofia ventricular patológica para evitar
confusão com a forma autossômica dominante da MCH

Enquanto CMH em recém-nascidos de mães diabéticas é
reversível e, frequentemente, leve ou assintomática, pode ser
grave e levar a
morte fetal e neonatal.

Muitas crianças mais sintomáticas requerem apenas cuidados de
suporte, com suplementação de oxigênio, mas β bloqueadoresadrenérgicos tais como o propranolol podem ser necessários para

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Semelhante aos recém-nascidos de diabéticas, às crianças com
hiperinsulinismo congênito tem excessiva secreção de insulina
intrauterina, são frequentemente grandes para a idade
gestacional e apresentam hipoglicemia nos dias de vida
Nos recém-nascidos com hiperinsulinismo congênito este
excesso de secreção de insulina não é devido a hiperglicemia.
Em vez disso, decorre de defeitos genéticos nas vias que regulam
a secreção de insulina.
A forma mais comum de hiperinsulinismo congênito é devido a
mutações nos genes que codificam para a célula-β (KATP)
do canal de potássio sensível ao ATP composto pelo receptor de
sulfoniluréia 1 (SUR1) e mutação dos canais de potássio
(Kir6.2).
Estes mutações podem causar doença difusa (na qual todos as
células-β do pâncreas são afetadas) ou doença focal (em
que um clono isolado de células-β hipersecreta insulina )
Ambas as formas são geralmente resistentes ao
tratamento com o agonista do canal KATP,
diazóxido, e requerem pancreatectomia.
Dadas as semelhanças entre crianças com
hiperinsulinismo congênito e crianças de diabéticas
a ocorrência de MCH em crianças com
hiperinsulinismo congênito não é inesperado.
 Além disso, a hipoglicemia severa do hiperinsulinismo
congênito frequentemente requer a utilização de
grandes volumes de fluido e medicações como o
diazoxido que poderia teoricamente desmascarar a
MCH assintomática

De fato, desde a década de 1980, MCH tem sido
relatada em cinco recém-nascidos com
hiperinsulinismo incluindo 2 crianças com
hiperinsulinismo transitório induzido pelo
estresse perinatal
 Esta literatura provavelmente subestima a
ocorrência de MCH em recém-nascidos com
hiperinsulinismo congênito,
 Reconhecimento da MCH como comorbidade
potencial no hiperinsulinismo congênito não tem
sido valorizado e é crucial para o manuseio
seguro destas crianças
.

OBJETIVO DESTE ESTUDO

Este estudo foi realizado para definir a extensão
das complicações cardíacas na população com
hiperinsulinismo congênito para identificar
possíveis fatores de risco que podem ser
usados para identificação de pacientes de risco e
elaboração de diretrizes de triagem.
MÉTODO
Retrospectiva revisão de prontuários de crianças,
com idade < 3 meses, com o hiperinsulinismo
congênito gerido pelo Hospital da criança da
Philadelphia, ao longo de um período de 3,5 ano
(fevereiro de 2000 a maio de 2004).
 Dados: Idade gestacional, peso ao nascer,idade do
diagnóstico da hipoglicemia (glicose sanguínea
≤50mg%), medicações (diazóxido, octreotide,
glucagom, corticosteróide) formas de
hiperinsulinismo, insulina plasmática no
momento da hipoglicemia, os resultados do
ecocardiograma, complicações cardíacas e
respiratórias.
 as crianças incluídas foram aquelas com
hipoglicemia na primeira semana de vida
(quando a CMH se manifesta) e posteriormente

MÉTODO
Formas de hiperinsulinismo:
crianças que necessitaram pancreatectomia
foram classificadas como casos cirúrgicos: focal ou
difusa dependendo da patologia final.
 Crianças que não requerem pancreatectomia
foram classificados como hiperinsulinismo
congênito diazóxido-responsíveis

MÉTODO
Análise estatística
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Média/mediana com intervalos interquartis, de acordo com
a distribuição das variáveis contínuas
Análise de variância ou Kruskal-Wallis foram aplicados
dependendo da normalidade da distribuição, para
comparação de múltiplos grupos
Test-t ou Wilcoxon dependendo da normalidade, para
comparar variáveis contínuas entre grupos MCH e não
MCH
Teste de Fischer para comparar a presença/ou ausência de
miocardiopatia entre as formas de hiperinsulinismo
Regressão linear multivariada foi usada na identificação de
fatores de risco para a presença de cardiomiopatia
Analise feita pelo Stat V.90
O estudo foi aprovado pelo The Childrens´s Hospital of
Philadelphia Institutional Review Board
RESULTADOS
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Um total de 68 crianças foram incluídas no estudo. As
características dos pacientes estão resumidas na tabela 1 .
A hipoglicemia foi detectada na maioria dos lactentes no
primeiro dia de vida.
O diagnóstico de hiperinsulinismo foi efetuado em média na
idade de 3 semanas.
Como é típico do hiperinsulinismo, as concentrações de
insulina no momento da hipoglicemia foram modestamente
elevadas, apesar de muitos pacientes apresentarem níveis
abaixo do limite de detecção.
Em média, os pacientes com hiperinsulinismo congênito
foram tratados com doses máximas eficazes de diazóxido
(15 mg / kg / dia) e octreotide (20 mcg / kg / dia).
Antes de seu encaminhamento para o Hospital de estudo,
muitos pacientes com hiperinsulismo cirúrgico (difuso ou
focal) foram tratadas com glicocorticóides exógenos.
Tabela 1. Características dos pacientes
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Vinte e cinco pacientes tinham ecocardiograma realizado
para várias indicações: sopro, cardiomegalia identificada no
radiografia de tórax, dificuldade respiratória e arritmia.
Dez dos 25 pacientes (40%) que tinham ecocardiogramas
realizados foram identicados com MCH (tabela 2). Quatro
tiveram dificuldade respiratória e requereram diuréticos
ou propranolol; dois exigiram ventilação mecânica
Todos os 10 nasceram grandes para idade gestacional e
exigiram pancreatectomia para qualquer hiperinsulinismo
focal ou difusa após falha do tratamento com diazóxido e
octreotide.
Sete dos 10 tinham sido tratados com glicocorticóides para
hipoglicemia.
Após o tratamento do hiperinsulinismo e antes da alta
a MCH tinha melhorado / resolvido em todas as 10 criança
O ecocardiograma (ECO) foram realizadas em 2 de 10
pacientes com hiperinsulinismo diazoxido sensível, mas
também não tinha miocardiopatia dilatada (tabela 1)
Tabela 2.Pacientes KATP com miocardiopatia hipertrófica

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Fatores de risco para MCH foram então procurados. Desde
que a MCH foi diagnosticada apenas em pacientes que
necessitaram de pancreatectomia, pacientes com CMH
foram comparados com os doentes que necessitam de
pancreatectomia, mas que não eram suspeitos como tendo
MCH (n = 48).
Como mostrado na tabela 2, a idade gestacional foi menor
no grupo com MCH ((p = 0,02). Nenhuma outra diferença
foi encontrada, mesmo depois do ajuste para a idade
gestacional
mas o peso ao nascer aproximou-se da significância
estatística (p = 0,06).
Como mostrado na tabela 3, entre a 10 crianças com MCH
H, 8 tinham análise genética e todos apresentavam
mutações dos canais KATP (sete teve mutações em ABCC8
e um deles tinha uma mutação no KCNJ11).
Houve 15 pacientes que tinham ecocardiograma
realizado, mas que não apresentam MCH; 14 deles tiveram
análise genética, 13 tiveram mutações KATP mutações de
todos os canais (ABCC8).
Tabela 3. Análise genética
DISCUSSÃO
Neste estudo, a MCH sintomática foi identificada em
aproximadamente 15% (IC de 6% a 23% a 95%) de
lactentes com hiperinsulinismo Todas as 10 crianças
afetadas tinham a forma de canal KATP de
hiperinsulinismo e, apresentaram falho do tratamento
médico , necessitando de pancreatectomia.
 Enquanto a MCH eventualmente resolveu em todos os
casos, às vezes podem ocorrer severas complicações
com o manuseio do hiperinsulinismo.

Em recém-nascidos de mães diabéticas,pensa-se
que a MCH é ocorre a partir dos efeitos do
excesso de insulina. A descoberta de uma MCH
muito semelhante em recém-nascidos com
hiperinsulinismo congênito é consistente com um
papel causal para hiperinsulinemia fetal nesta
anormalidade cardíaca
 Os mecanismos pelos quais a insulina provoca
hipertrofia ventricular não foram descritos, mas
o coração é um importante alvo de insulina e
expressão de receptores de insulina funcionais
pelos cardiomiócitos é comparável com outras
células sensíveis à insulina .
 Glicogênio-sintetase-quinase-3ß regula
negativamente a hipertrofia cardíaca. Uma vez
que a expressão desta enzima é inibida pela
insulina, é um mecanismo potencial para MCH
no feto hiperinsulinêmico.
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A frequência de miocardiopatia assintomática no
hiperinsulinismo congênito cardiopatia não é conhecida,
mas, como nos lactentes do diabético, a miocardiopatia pode
não ser reconhecida.
Os cuidados clínicos necessários para esses pacientes com
hiperinsulinismo congênito provável coloca-os em risco de
desmascarar disfunção cardíaca.
Por exemplo, as taxas muito altas de fluidos intravenosos
são frequentemente necessárias para controlar a
hipoglicemia em hiperinsulinismo KATP e pode levar à
sobrecarga do fluido.
Diazóxido, comumente usado para tratar hiperinsulinismo,
pode causar retenção de líquidos, agravando assim um
estado fluido já sobrecarregado.
Além disso, apesar da sua inefetividade no
tratamento do hiperinsulinismo, os corticosteróides
são frequentemente prescritos para crianças com
hipoglicemia e também foram implicados no
desenvolvimento da MCH
O achado de MCH apenas em doentes que
necessitem pancreatectomia na presente série,
sugere que quanto mais grave o
hiperinsulinismo, mais provável é a ocorrência
de uma perturbação do crescimento dos
cardiomiócitos.
 No entanto, as concentrações de insulina no
momento do diagnóstico não conseguiram prever
a presença de MCH.
 Da mesma forma, o peso ao nascer não previu
presença de hipertrofia ventricular, embora a
insulina é presumida ser a causa da crescimento
fetal excessivo em crianças com hiperinsulinismo
congênito, embora tenha sido sugerido (p =
0,063).
 Canais KATP podem desempenhar um papel-chave
no acoplamento do estado de energia intracelular
para a atividade elétrica e são expressos na
maioria dos tecidos excitáveis, incluindo o

Em condições basais, canais KATP são fechados em
cardiomiócitos e apenas ativados com uma razão ATP / ADP
reduzido, como ocorre no contexto de estresse metabólico
 Ao impedir a entrada excessiva de cálcio e contração, esta
ativação do canal é considerada cardioprotetor.
 Em contraste com células pancreáticas β que expressam Kir6.2
e SUR1, Kir6.2 e SUR2A são considerados subunidades do
canal KATP fisiologicamente relevante no coração.
 Mutações na codificação do gene SUR2 têm sido relatada
como causador de uma cardiomiopatia dilatada.
 Uma vez que apenas 1 um paciente com CMH no presente
estudo teve uma mutação KCNJ11, a maioria dos pacientes
com hiperinsulinismo KATPo tem mutações ABCC8 e não
houve diferença de canal mutação KATP entre pacientes com
CMH (8/10) dos pacientes vs que tinham ecocardiograma
realizado, mas não CMH (13/15), deficiente atividade do canal
KATP em cardiomiócitos é improvável que seja responsável
hipertrofia ventricular
em recém-nascidos com hiperinsulinismo congênito.
Assim,
O hiperinsulinismo fetal permanece o fator mediador
provável;após
o tratamento do hiperinsulinismo, a MCH melhorou/resolveu /
em todos os lactentes.

Limitações do estudo
 Este estudo tem várias limitações. Desde que a ecocardiografia foi
realizada apenas em pacientes sintomáticos, a incidência de MCH em
recém-nascidos com hiperinsulinismo congênito é provável que tenha
sido subestimada.
 No entanto, 15% de todos os lactentes com hiperinsulinismo congênito
tinham MCH. A incidência foi de 17% (IC de 25% para 7% 95%), se
apenas os pacientes que exigiram pancreatectomia estivessem incluídos
 Comparar com os recém-nascidos de diabéticas é difícil, uma vez que
poucos estudos prospectivos realizaram ecocardiograma em filhos de
mães diabéticas.
 Num estudo de 1980, um terço de 45 recém-nascidos de mães diabéticas
tiveram septal hipertrofia ventricular ou septal
 No entanto, este valor provavelmente sobrestima a incidência de
MCH, dado que metade dessas crianças foram recrutadas com base em
sua admissão na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal.
 No entanto em estudo retrospectivo de 87 crianças de mães diabéticas
que estavam internadas numa Unidade neonatal ou cujas mães estavam
na Unidade Perinatal, 12 tinham hipertrofia ventricular (13%), dois dos
quais morreu.
Limitações do estudo

Além disso, sete dos 10 pacientes com MCH
foram tratados com corticosteróide antes de
transferir para o Hospital de estudo e
corticosteróides podem ter desempenhado um
papel na CMH , embora eles tenham sido
tratados menos de um mês.
Embora o tamanho da amostra pode ser
relativamente pequeno, ela representa um
dos maiores grupos de crianças com
hiperinsulinismo no mundo, e os resultados
são generalizáveis
à população de hiperinsulinismo congênito.
Portanto!
Em resumo, o presente estudo mostra que a
miocardiopatia hipertrófica não é incomum em
recém-nascidos com hiperinsulinismo congênito.
 Crianças com grave hiperinsulinismo exigindo
pancreatectomia são particularmente de risco.
 Ecocardiograma de rotina e eletrocardiograma do
recém-nascido com hiperinsulinismo congênito,
particularmente auscultado sopro ou
dificuldades respiratórias, deve ser considerado.

O que este estudo acrescenta
▸ a miocardiopatia hipertrófica é relativamente comum em recém-
nascidos com hiperinsulinismo congênito.
▸ Crianças com hiperinsulinismo grave que requerem
pancreatectomia estão particularmente em risco.
▸ Ecocardiografia de rotina e eletrocardiograma para crianças com
hiperinsulinismo congênito, particularmente se auscultado sopro
ou dificuldades respiratórias, deve ser considerado.
ABSTRACT
Portanto.....Dr. Paulo R. Margotto
Já é do nosso conhecimento a ocorrência desta condição nos recémnascidos de diabéticas (excesso de insulina fetal em resposta a
hiperglicemia!), porém tem sido descrita também ocorrer nos RN com
hiperinsulinismo congênito (desde 1980, foi descrito em 5 casos!), um
distúrbio de hipoglicemia decorrente de mutações em genes da via de
secreção de insulina, a maioria mutações dos canais KATP (comumente
SUR1 e Kir6.2) ou seja, o excesso de insulina não decorre da hiperglicemia
e sim devido a defeitos genéticos nas vias que regulam a secreção de
insulina. Os autores (da Pennsylvania, EUA) descrevem 10 casos, todos
com forma de canal KATP de hiperinsulinismo. Os mecanismos pelos
quais a insulina provoca hipertrofia ventricular não foram descritos, mas
o coração é um importante alvo de insulina e expressão de receptores de
insulina funcionais pelos cardiomiócitos é comparável com outras células
sensíveis à insulina. A glicogênio-sintetase-quinase-3ß regula
negativamente a hipertrofia cardíaca e ma vez que a expressão desta
enzima é inibida pela insulina, é um mecanismo potencial para
miocardiopatia hipertrófica no feto hiperinsulinêmico. Apesar da sua
inefetividade no tratamento do hiperinsulinismo, os corticosteróides são
frequentemente prescritos para crianças com hipoglicemia e também
foram implicados no desenvolvimento da CMH (7 de 10 foram tratados
antes de serem referidos!). Com o tratamento do hiperinsulinismo a MCH
melhorou/resolveu em todos os pacientes. Considerar a realização do
ecocardiograma nestes recém-nascidos.

Consultem também!
Dr. Paulo R. Margotto
Estudando juntos!
Distúrbios cardiológicos
Autor(es): Elysio Moraes Garcia
(capítulo do Livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco,ESCS. Brasília, 2013
Editado por Paulo R. Margotto
CARDIOMIOPATIA HIPERTRÓFICA
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Causa obstrução na via de saída do ventrículo esquerdo em 10 a 20% dos casos. Há
aumento do tamanho e do nº de miócitos; não há excesso de glicogênio como se
pensava.
A hipertrofia ocorre devido à hiperinsulinemia. O septo interventricular é mais
hipertrofiado do que a parede posterior do ventrículo esquerdo (hipertrofia septal
assimétrica)
Há risco maior para a persistência do padrão de circulação fetal devido a maior
incidência de hipoglicemia, asfixia perinatal, dificuldade respiratória e policitemia
nestes RN.
Clínica da Cardiomiopatia hipertrófica
Taquidispnéia desde o nascimento, pletora, cianose discreta, taquicardia (>160bpm),
ICC em 5-10%, sopro sistólico em borda esternal esquerda baixa (obstrução da via de
saída ventricular esquerda ou por cardiopatia congênita associada).
RX: Cardiomegalia variável, trama vascular pulmonar normal ou discretamente
aumentada por congestão venosa pulmonar.
ECG: Normal ou com QT longo (devido ao aumento do ST) devido a hipocalcemia.
Ocasionalmente: há sobrecarga ventricular direita, sobrecarga ventricular esquerda,
sobrecarga biventricular.
ECO: Hipertrofia septal assimétrica relacionada com a severidade do Diabete
materno. Há contratilidade aumentada do ventrículo esquerdo, obstrução da via de
saída do ventrículo esquerdo (por movimento sistólico do folheto anterior da válvula
mitral em 50% dos casos e ondulação na valva aórtico). Raramente há dilatação do
ventrículo esquerdo com diminuição da contratilidade do mesmo.
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Tratamento
Suporte geral: Hidratação venosa, corrigir hipoglicemia,
hipocalcemia, suporte ventilatório se indicado.
A hipertrofia do ventrículo esquerdo se resolve em 6 a 12
meses.
Agente -bloqueador (Propranolol): melhora a obstrução da
via saída ventricular esquerda. Dose do Propanolol:
ORAL: 1 a 5 mg/kg/dia divididos de 6/6 horas ou 8/8 horas
Apresentação: Inderal: 1 comprimido = 10 mg = 1mg
Nota: em situações emergenciais, usar endovenoso:
Metroprolol (SelokenR):0,1-0,2mg/kg e 2x com aumento
progressivo até 0,9mg/kg/dia. Apresentação: ampola de 5
ml com 5mg.
Digital é contra-indicado (piora a obstrução da via saída
ventricular esquerda)
AnátomoClinica:Miocardiopatia hipertrófica
Autor(es): Jalal Nasser, Sueli R. Falcão, Marcos E.A.Segura, Paulo
R. Margotto
Caso Clinico:
Alex Corcino Rodrigo Lim,
Miocardiopatia hipertrófica Sueli R. Falcão
no recém-nascido
Hipertrofia idiopática do septo interventricular é
encontrada em 10-35% desses recém-nascidos
(RN).
 Provável fisiopatogenia: hiperinsulinismo fetal,
receptores de insulina ↑ no coração do feto.
 Esses RN mostram evidência de insuficiência
cardíaca, espessamento assimétrico do septo
interventricular e movimento sistólico anterior
da válvula mitral.

Caso Clinico: Repercussões do corticosteróides no coração
(link sobre o Uso de corticosteróides na displasia
broncopulmonar)
Autor(es): Jalal Riad Nasser
Mecanismos de ação dos corticosteróides no
coração
 Aumentos no nível de cortisol materno no final da
gestaçãoaumento na parede do VE e VD, e
aumenta a espessura do coração fetal em ovelhas;
 Cortisolaumento do peso cardíaco através da
proliferação de miócitos;
 Possível ação dos GLICOCORTICÓIDES nos
receptores de mineralocorticóide (MR) e
receptores de glicocorticóides (GR), abundantes
no final da gestação de fetos de ovelhas;
GR: sofre alteração conformacional após ativação,
se transloca para o núcleo inicia transcrição de
genes específicos hipertrofia dos cardiomiócitos;
 Estudos avaliaram as mudanças quantitativas
em diferentes cadeias pesadas de miosina (MHC)
em ratos durante o uso de dexametasona;
 Aumento da alfa-MHC e diminuição da betaMHC;
 Alguns estudos em ratos recém-nascidos implicou
mudanças em canais de cálcio na patogênese da
cardiomiopatia hipertrófica;
 Um aumento na transcrição do RNA codificador
do canal de cálcio, subunidade C, foi reportado.

DISTURBIOS METABÓLICOS
Autor(es): Paulo R Margotto / Albaneyde F Formiga
(capítulo do Livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco,ESCS. Brasília, 2013
Editado por Paulo R. Margotto
HIPOGLICEMIA ASSINTOMÁTICA:
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Perfusão venosa com Glicose, na velocidade de 4-8 mg/Kg/min (RN prematuro: 4-6mg/Kg/min
Importante: no tratamento da Hipoglicemia reduzir os gastos energéticos (tratar a septicemia,
corrigir a acidose, propiciar ambiente térmico neutro).
Se a glicemia sanguínea persistir menor que 50 mg% após 6 horas do início da infusão de glicose,
não obrigatoriamente implica na necessidade de aumentar a concentração de Glicose, e sim a taxa
de infusão da mesma. Se a glicemia persistir menor que 50 mg%, 6 horas após, introduzir
Hidrocortisona (aumenta a glicemia por indução das enzimas gliconeogênicas), na dose de
10mg/kg/dia –12/12 horas, EV, durante 2 a 3 dias ou Prednisona: 2 mg/kg/dia – VO, podendo ser
suspenso abruptamente. Não havendo resposta, Glucagon (aumenta a glicemia por mobilizar
glicogênio hepático): ataque: 0,2 mg/kg/dose - EV ou IM (máximo: 1 mg) e manutenção: 2 a 10
mcg/kg/h. O uso do glucagon pode fazer com que a glicose suba muito rapidamente, com
aumento da produção de insulina e o problema não se resolve. Há risco de hiponatremia e
trombocitopenia. Se persistir a hipoglicemia: Diazóxido: 10 – 15mg/kg/dia – VO –
8/8 horas (suprime a secreção pancreática de insulina): indicado nos
casos de hiperinsulinismo grave, como adenoma de pâncreas.

Desmame: fazer em 12 a 24 horas, na dependência do risco e de acordo com a aceitação da dieta:
sucção ou gavagem sem resíduo gástrico. Para os RN onde a taxa hídrica venosa não esteja
influenciando a cota hídrica diária, este desmame poderá ser feito por gotejamento (utilizando
regra de três simples), por exemplo:13,7ml/h  TIG = 5,5
X  TIG = 4,5
X = 11,2ml/h
OBRIGADO!
Ddo Clerisson da Silva Pinheiro, Ddo Bruno Rodrigues Lima, Dr. Paulo R.
Margotto, Dda Gláucia Franco Souza
ESCS 2013! O ORGULHO DE SER ESCS!