Severa hipertensão pulmonar com ibuprofeno L-lisina em dois neonatos pré-termos Pediatrics: originally published online April 9, 2012 Apresentação: Paula Fernandes Oliveira Coordenação: Paulo R. Margotto www.paulomargotto.com.br Brasília, 12 de maio de 2012 Internato - ESCS - Hospital Regional da Asa Sul (HRAS) Introdução •Persistência do canal arterial (PCA) é comum em recém-nascidos prematuros •Consequências: Devido ao aumento de fluxo pulmonar Congestão pulmonar Insuficiência cardíaca Hemorragia cardíaca Doença pulmonar crônica Devido ao sequestro de sangue da circulação sistêmica pela PCA Insuficiência renal Enterocolite necrotizante Leucomalácia periventricular Introdução Tratamento variável Indometacina x Ibuprofeno Igualmente efetivos para fechamento da PCA * Ibuprofeno: Menos sequelas Menor risco de enterocolite necrosante Relato de Caso Caso 1 Bebê gemelar de 24 semanas e 4 dias Parto cesárea por apresentação pélvica Peso ao nascer de 690 g Apgar 2, 6 e 7 Mãe com 33 anos, não realizou pré-natal Diabetes gestacional Exame toxicológico de urina positivo para cocaína Caso 1 Recebeu 1 dose de betametasona antes do parto Dia 1: Recém-nascido (RN) submetido a ventilação mecânica e terapia com surfactante Dia 4: Ecocardiograma: Anatomia intracardíaca normal, leve achatamento septal, forame oval patente, ausência de regurgitação tricúspide, PCA de tamanho moderado, retorno venoso pulmonar aumentado compatível com fluxo no canal da esquerda para direita. RN estável com ventilação convencional com FIO de 0,4 2 Caso 1 Foi tratado com 3 doses de ibuprofeno com intervalo de 24h entre elas Após 3ª dose, apresentou evento hipoxêmico e hipotensão, necessitando de vários bolus de dopamina e dobutamina e ventilação oscilatória de alta frequência Iniciado óxido nítrico inalatório sem melhora Colhida hemocultura e iniciada antibioticoterapia empírica * Hemocultura negativa! Caso 1 Dia 9: Ecocardiograma: Manteve em uso de ventilação oscilatória de alta frequência, óxido nítrico, dopamina, dobutamina e dexametasona Dia 13 Hipertensão pulmonar severa, pressão sistólica do ventrículo direito suprassistêmica, dilatação do átrio e ventrículo direitos, shunt da direita para esquerda pelo forame oval, regurgitação tricúspide moderada, achatamento septal severo, pequeno shunt da direita para esquerda pelo canal arterial Iniciado sildenafil sem melhora Dia 14 Evoluiu para óbito. Relato de Caso Caso 2 Bebê de 26 semana e 3 dias, PIG, 439 g Mãe de 20 anos com pré-eclâmpsia e síndrome HELLP Parto cesárea por apresentação pélvica incompleta (modo de pés) Caso 2 Intubado na sala de parto Apgar 2, 6 e 8 Colocado em ventilação oscilatória de alta frequência e recebeu 3 doses de surfactante Permaneceu estável em ventilação oscilatória até o quinto dia Caso 2 Dia 5: Ecocardiograma PCA grande, shunt da esquerda para direita com baixa velocidade predizendo pressão da artéria pulmonar próxima à sistêmica, forame oval patente com shunt da esquerda para direita, regurgitação tricúspide moderada, achatamento septal moderado Tratado com ibuprofeno (3 doses) Após 2ª dose iniciou hipoxemia e hipotensão, necessitando de reposição volêmica vigorosa, vasopressores e suporte ventilatório crescente Sem melhora evoluiu com acidose metabólica persistente e anúria Caso 2 Dia 8 : Ecocardiograma: Severa hipertensão pulmonar, pressão sistólica do ventrículo direito suprassistêmica, shunt da direita para esquerda pelo forame oval e fluxo de artéria pulmonar diminuído. Regurgitação tricúspide discreta que não podia ser quantificada. Severa dilatação de ventrículo direito com moderada a severa hipocinesia. Iniciada prostaglandina resultando em melhora da pressão, acidose e débito urinário Permaneceu estável por 2 dias Caso 2 Dia 11 Queda súbita da pressão arterial que não respondeu a volume e vasopressores, evoluindo para óbito Discussão Ibuprofeno vem sendo usado no lugar da indometacina para tratar PCA por possuir menos efeitos colaterais. Ensaios clínicos mostraram efetividade equivalente. Porém os presentes autores observaram 2 casos com hipertensão pulmonar severa após ibuprofeno, sem resposta a terapia medicamentosa. Discussão O único fator de risco dos casos, foi a exposição intra-útero a cocaína do 1º RN(a exposição à cocaína é um fator de risco para a hipertensão pulmonar) Ambos possuíam resistência vascular pulmonar aumentada no primeiro ecocardiograma: Porém no caso 1 o shunt no canal era da esquerda para direita associado a retorno venoso pulmonar aumentado para átrio esquerdo. No caso 2 isso provavelmente se deveria a hipoxemia crônica intra-útero devido a pré-eclampsia materna. Discussão Foi decidido tratar o PCA, apesar da resistência vascular pulmonar aumentada devido ao grande tamanho do canal, shunt da esquerda para direita contínuo e risco de sobrecarga de volume para o coração esquerdo. Gournay et al(2004) Foram relatados 3 casos de hipertensão pulmonar associada ao uso profilático de ibuprofeno, parcialmente atribuídos a alta resistência vascular pulmonar. Discussão Atrasar o tratamento pode ter prevenido o desenvolvimento de hipertensão pulmonar nos pacientes. Contudo sucesso do tratamento farmacológico do PCA é reduzido após o 7º dia e o tratamento cirúrgico está associado a outras morbidades e complicações. Discussão Os presentes autores observaram severa hipertensão pulmonar após o uso do ibuprofeno O fechamento do PCA piorou o estado clinico dos pacientes. No contexto de severa hipertensão pulmonar, o shunt direita-esquerda através do ductus permite manter o débito cardíaco direito e descompressão do ventrículo direito sistêmico (circulação fetal) O fechamento do shunt da direita para esquerda com o ibuprofeno mostrou reversão do contorno septal ventricular normal, indicando pressão ventricular direita suprasistêmica Consequeência deste fato: fluxo sanguíneo pulmonar reduzido e insuficiência ventricular levando a hipoxemia e hipotensão intratáveis. Discussão No 2º RN houve a tentativa de abertura do canal com prostaglandina. Foi observado melhora na pressão, oxigenação e acidose metabólica, provavelmente graças a melhora do fluxo sistêmico pela abertura do canal ou ação vasodilatadora direta das prostaglandinas. Discussão Revisão da Literatura: Gournay et al (3 casos de hipertensão pulmonar com o uso de ibuprofeno) (2004) Ensaio clínico randomizado usando profilaxia com ibuprofeno para PCA em pré-termos. O estudo foi interrompido após 3 episódios de hipoxemia refratária com hipertensão pulmonar após a primeira dose. Foram aventadas outras explicações, como: -a administração precoce de ibuprofeno pode ter prevenido a diminuição normal da resistência vascular pulmonar -o uso da tromethamine (tris-hydroxymethyl-aminomethane) como solução tampão na preparação do ibuprofeno que pode ter causado precipitação precipitado e microembolização nos pulmões. Discussão Revisão da Literatura: Mosca Série et al (2002): de casos com 227 pé-termos com PCA, tratados com ibruprofeno L-lysine 3 RN desenvolveram hipertensão pulmonar moderada que resolveu com óxido nítrico. Discussão Revisão da Literatura: Bellini et al (2006): Relato 1 RN de 32 semanas que desenvolveu hipertensão pulmonar após a o uso de ibuprofeno L-lysine Foi observado hipoxemia severa após a segunda dose, e ecocardiograma mostrou fechamento do canal arterial e severa hipertensão pulmonar que respondeu a óxido nítrico. Discussão Revisão da Literatura: Adamska Ensaio et al(2005): clínico comparando a eficácia do ibuprofeno e indometacina no tratamento da PCA. 1 dos 16 casos no grupo do ibuprofeno desenvolveu hipertensão pulmonar, necessitando interromper o tratamento. Discussão Revisão da Literatura: Aranda et al(2009): Ensaio clínico randomizado usando placebo e ibuprofeno Llysine para tratamento precoce (até 72h) de PCA. Foi observado hipertensão pulmonar em 2 casos do grupo do ibuprofeno e 1 caso no grupo placebo. Discussão Revisão da Literatura: Vários estudos compararam a indometacina e o ibuprofeno para tratamento da PCA, mas não foi incluída a hipertensão pulmonar como um resultado (referencias 12 e 13) Discussão Revisão da Literatura: Katakam et al(2010): Estudo retrospectivo com uma amostra limitada. Foi visto uma mortalidade aumentada no grupo do ibuprofeno (duas vezes maior que no grupo da indometacina) (17,2% vs 9,2%, p=0.19)*. As causas das mortes não foram relatadas. *não significativo Discussão A realização de estudos maiores, prospectivos e randomizados é necessária para investigar a relação entre tratamento com ibuprofeno, hipertensão pulmonar e mortalidade. Discussão Ambas drogas, indometacina e ibuprofeno foram vistos como eficazes no tratamento da PCA. A Hipertensão pulmonar deve ser considerada um efeito adverso raro porém grave do ibuprofeno (tanto preparações com tromethamine ou L-lysine), caso o RN evolua com hipoxemia e hipotensão após administração da droga. Discussão Em função do risco menor de enterocolite necrosante, Ohisson et al numa revisão recente pela Cochrane recomendou o uso do ibuprofeno para tratamento da PCA. Ibuprofeno também tem sido preferido em prétermos com função renal anormal. No entanto, os clínicos devem contrabalançar este benefício do ibuprofeno com um possível efeito fatal da hipertensão pulmonar Discussão Ibuprofeno deve ser usado com cautela na presença de resistência vascular pulmonar aumentada e outros fatores de risco como uso materno de cocaína e insuficiência placentária crônica. O uso de prostaglandinas na tentativa de reabrir o canal deve ser considerado se, após o uso do ibuprofeno, RN evoluir com hipertensão pulmonar associada a hipotensão e hipoxemia refratárias. Discussão Recentemente, o tratamento da PCA em pré-termos tem se tornado controverso. Em função da falta de benefícios do tratamento, efeitos colaterais importantes e altas taxas de fechamento espontâneo, uma conduta mais conservadora é defendida por alguns especialistas no tratamento da PCA em pré-termos. Observações - (Dr.Paulo R. Margotto) Quanto à hipertensão pulmonar e uso do ibuprofeno endovenoso:Clicar o que sabíamos em 2004? aqui! O USO DO IBUPROFENO NO FECHAMENTO DO CANAL ARTERIAL EM RN PRÉ-TERMO Jacob Aranda (Canadá) Quanto à hipertensão pulmonar persistente do RN e o uso do ibuprofeno: a ocorrência de hipertensão pulmonar persistente HPP do RN foi relatado após a administração de ibuprofeno tamponado com THAM (trishydroxymetyl aminomethane), levando ao término precoce do ensaio. Tal fato não foi observado com o ibuprofeno lysine. Parece haver uma diferença entre estas duas drogas. Estamos estudando para tentarmos entender. Gournay e cl (2002; 2004) coordenaram estudo randomizado, duplo cego com grupo placebo para a avaliação do uso profilático do ibuprofeno em RN pré-termos (abaixo de 28 semanas de idade gestacional); os RN foram randomizados para receber 3 doses de ibuprofeno ou placebo dentro de 6 horas de vida; após o dia 3, o DAP sintomático foi tratado com ibuprofeno curativo, indometacina ou cirurgia. O objetivo final do estudo foi a avaliação da necessidade cirurgia para o fechamento do DAP. Os achados deste estudo pararam prematuramente após o envolvimento de 135 RN devido a 3 casos de severa hipertensão pulmonar no grupo profilático. A hipoxemia resolveu rapidamente com o uso do óxido nítrico inalado Em 2009, Aranda et al relataram 2 casos de hipertensão pulmonar com o uso do ibuprofeno L-lysine emum estudo randomizado, duplo cego e placebo controlado com o uso de ibuprofeno endovenoso (L-lysine) para o fechamaneto do canal arterial (detectado pelo ecocardiograma) dentro das primeiras 72 horas nos pré-termos extremos (500g a 1000g) A randomized, double-blind, placebo-controlled trial on intravenous ibuprofen L-lysine for the early closure of nonsymptomatic patent ductus arteriosus within 72 hours of birth in extremely low-birth-weight infants. Aranda JV, Clyman R, Cox B, Van Overmeire B, Wozniak P, Sosenko I, Carlo WA, Ward RM, Shalwitz R, Baggs G, Seth A, Darko L. Am J Perinatol. 2009 Mar;26(3):235-45 Não há relato de hipertensão pulmonar com o uso do ibuprofeno oral Avaliação do uso do ibuprofeno oral em recém-nascidos prematuros com persistência do canal arterial (Tema Livre apresentado no 34o Congresso Brasileiro de Pediatria-8-12/outubro de 2009, Brasília) Autor(es): Alessandra de Cássia G. Moreira, Fernanda Miranda de Oliveira, Paulo Roberto Margotto (estudo realizado na Unidade de Neonatologia do HRAS também não evidenciou esta complicação) Ibuprofeno oral versus venoso para o fechamento do canal arterial:ensaio controlado radomizado em recém-nascidos de extremo baixo peso Autor(es): Erdeve O, Yurttutan S et al. Apresentação: Camila Venturim; Laura Teixeira ; Sarah Ribeiro Issy; Paulo R. Margotto Eficácia e segurança do ibuprofeno oral versus ibuprofeno venoso nos recém-nascidos pré-termos de muito baixo peso com persistência do canal arterial Autor(es): Tulin Gokmen, Omer Erdeve, Nahide Altug, Serife Suna Oguz, Nurdan Uras, and Ugur Dilmen. Realizado por Paulo R. Margotto Persistência do Canal Arterial (PCA) Autor(es): Viviana I. Sampietro Serafin, Alessandra, Alessandra de Cássia Gonçalves Moreira, Paulo R. Margotto Portanto, ao usar o ibuprofeno endovenoso para o fechamento do canal arterial, estar atento a ocorrência de hipertensão pulmonar , o que NÃO PARECE OCORRER com o ibuprofeno oral. As evidências mostram que a conduta mais conservadora é a mais racional OBRIGADA! Paula Fernandes Saúde da Criança – ESCS –Grupo D -Turma VII (12/3/2012)
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