Estudo randomizado e controlado de
transfusão restritiva versus liberal nos
recém-nascidos de extremo baixo peso
INTERNATO PEDIATRIA - HRAS
Escola Superior de Ciências da Saúde - ESCS/FEPECS/SES/DF
Giselle Maria Araujo Felix
Paulo César Montalvão de Albuquerque
Coordenação: Paulo R. Margotto
www.paulomargotto.com.br
JULHO/2007
THE PREMATURE INFANTS IN NEED OF TRANSFUSION
(PINT) STUDY: A RANDOMIZED, CONTROLLED TRIAL OF
A RESTRICTIVE (LOW) VERSUS LIBERAL (HIGH)
TRANSFUSION THRESHOLD FOR EXTREMELY LOW
BIRTH WEIGHT INFANTS
HARESH KIRPALANI, MSC, FRCP(UK),1 ROBIN K. WHYTE, MB, FRCP(C),1 CHAD ANDERSEN, MBBS,
FRACP, ELIZABETH V. ASZTALOS, MSC, FRCP(C), NANCY HEDDLE, MSC, MORRIS A. BLAJCHMAN, MD,
FRCP(C), ABRAHAM PELIOWSKI, MD, FRCP(C), ANGEL RIOS, MD, MEENA LACORTE, MD, ROBERT
CONNELLY, MD, FRCP(C), KEITH BARRINGTON, MB, FRCP(C), ROBIN S. ROBERTS, M.TECH, FOR THE PINT
INVESTIGATORS*
Pediatrics and Clinical Epidemiology and Biostatistics, McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada; Department
of Pediatrics, Dalhousie University and IWK Health Centre, Halifax, Nova Scotia, Canada; Mercy Hospital for Women,
Melbourne, Victoria, Australia; Sunnybrook and Women’s Health Science Center, University of Toronto, Toronto,
Ontario, Canada; Canadian Blood Services and Transfusion Medicine, Mc- Master University, Hamilton, Ontario,
Canada; Royal Alexandra Hospital, Edmonton, Alberta, Canada; Albany Medical Center, Albany, New York; Brooklyn
Hospital Center, Brooklyn, New York; Kingston General Hospital, Kingston, Ontario, Canada; McGill University,
Montreal, Quebec, Canada; and Clinical Trials Methodology Group, Clinical Epidemiology and Biostatistics, McMaster
University, Hamilton, Ontario, Canada.
The Journal of Pediatrics • September 2006
Introdução
• Recém-nascidos (RN) de extremo baixo peso
rapidamente tornam-se anêmicos devido a um sistema
hematopoietico imaturo levando a transfusão
sanguínea em 94% dos casos.
• Os riscos e os benefícios de uma transfusão em RN de
extremo baixo peso ainda não estão claros:
– limitando-se transfusões pode-se reduzir sua
associação com infecções ou sobrecarga de ferro.
– níveis baixos de hemoglobina podem resultar em
morbidades associadas a hipoxemia anêmica
crônica.
Objetivo
• Determinar se recém-nascidos de extremo baixo peso
transfundidos com níveis altos de hemoglobina versus
níveis mais baixos apresentam diferentes taxas de
sobrevivência, ou morbidade pós alta.
Material e métodos
Estudo populacional
• Consentimento informado preenchido pelos pais ou
responsáveis.
• RN foram randomizados e alocados em um dos dois
grupos de transfusão sangüínea, com maiores ou
menores níveis de hemoglobina.
• A seqüência oculta randomizada gerada por
computador foi estratificada por unidade de peso de
nascimento (<750g e 751 a 999g).
Material e métodos
Estudo populacional
• Participaram do estudo RN de 10 unidades de
cuidados intensivos neonatais do Canadá, EUA e
Austrália.
• Critérios de inclusão:
– peso de nascimento <1000 g
– idade gestacional <31 semanas
– <48 horas de vida
Material e métodos
Estudo populacional
• Critérios de exclusão:
– RN com cardiopatia cianótica
– RN considerados não viáveis
– RN com anemia congênita
– RN em choque
– RN transfundidos após 6 horas de vida
– RN em uso de eritropoetina
– Oposição dos pais a transfusão
– Historia familiar de anemia ou doença hemolítica
Material e métodos
Intervenção
• Os RN foram alocados em um algoritmo de baixos e
altos níveis de hemoglobina para transfusão.
• Este algoritmo foi desenvolvido por consensos entre os
locais participantes do estudo.
• Os níveis apropriados de hemoglobina foram ajustados
para amostras de sangue capilar ou arterial/venoso.
• Estes níveis foram baseados no fato de o RN estar
recebendo suporte ventilatório (ventilação mecânica,
CPAP, O2 suplementar).
Material e métodos
Material e métodos
Intervenção
• O protocolo não especificava como e com que
freqüência os valores de hemoglobina deveriam ser
determinados.
• Transfusão foi indicada sempre que a hemoglobina
manteve-se igual ou abaixo dos limiares previstos por
ambos os grupos.
• Era permitido aos neonatologistas realizar transfusão
sangüínea sem seguir o algoritmo em casos de
choque, sepse severa, distúrbios da coagulação,
cirurgias ou emergências.
• Todos os centros utilizaram suplementação de ferro de
acordo com suas diretrizes locais.
Material e métodos
Intervenção
• Quando necessária, as transfusões sangüíneas foram
realizadas até 6 horas após a obtenção dos valores de
hemoglobina.
• Todas as transfusões consistiram em bolsas com taxas
determinadas de 15ml/kg de acordo com a normal
local.
• O algoritmo de transfusão foi distribuído amplamente e
colocado nos locais de cuidados de cada paciente do
estudo.
• A coleta de dados limitou-se a transfusões, níveis de
hemoglobina indutoras de transfusão e níveis de
hemoglobina na alta médica.
Material e métodos
Coleta de dados
• Todos os dados foram coletados desde a entrada no
estudo até a alta, utilizando-se formatos específicos
desenvolvidos.
• A rotina de cuidados do RN de todas as unidades
participantes incluía ultra-sonografia de crânio na
primeira semana de vida e antes da alta, além de
exame da retina antes da alta.
Material e métodos
Primeira etapa
• Incluiu as principais morbidades clinicas relevantes
experimentadas antes da alta:
– retinopatia da prematuridade (ROP)
– displasia broncopulmonar (BPD)
– injúria cerebral
• A presença de ROP severa foi determinada por
oftalmologista que não fazia parte do grupo de
tratamento.
• A necessidade de O2 suplementar na BPD foi
determinada pelo médico atendente.
• A ultra-sonografia de crânio foi interpretada por 2
médicos que não conheciam o estudo.
Material e métodos
Segunda etapa
• Incluiu avaliação:
– níveis de hemoglobina
– número de transfusões
– número de doadores identificados
– pesos semanais e perímetro cefálico
– variação nos valores de ferritina sérica
– RN com enterocolite necrotizante ou apnéia
– uso de xantinas, doxapram ou corticóides
– culturas positivas para infecção
– tempos: O2, extubação e alta
Material e métodos
Tamanho da amostra e análise estatística
• O tamanho planejado para a amostra foi de 424 RN.
• A análise de cada etapa foi ajustada para cada unidade
e faixa de peso de nascimento utilizando o modelo de
regressão logística.
• A sobrevida foi estimada pela curva de Kaplan-Meier.
• Uma análise da eficácia do estudo foi conduzida e
exigia um valor de p<0,001 para parar o experimento.
Resultados
• 795 RN foram registrados para entrar no estudo de
Janeiro/2000 a Fevereiro/2003, dos quais 694 foram
selecionados e 451 foram randomizados
• O termo de consentimento não foi obtido em 136 RN e
os pais de 107 RN não estavam disponíveis para
participar.
• 223 RN foram alocados no grupo restrito e 228 RN no
grupo liberal. Os 2 grupos eram semelhantes.
• A curva de Kaplan-Meier não mostrou diferença
significativa entre os 2 grupos.
Resultados
Resultados
Resultados
Resultados
Discussão
• O grupo com níveis altos de hemoglobina apresentava
níveis médios de 10 mg/dl mais elevados que o grupo
de baixos níveis nas primeiras 4 semanas de vida–
diferença que desapareceu ao longo da internação.
• Essa diferença se dissipou ao longo do período de
internação pelo crescimento dos recém-nascidos e
menor necessidade de coletas de sangue. Além disso,
apesar de as transfusões pré-determinadas serem
menos recorrentes no grupo de baixos níveis de
hemoglobina, elas são mais freqüentes por
necessidades clínicas nesse grupo.
Discussão
• Não houve diferenças estatísticas ou clínicas entre os
dois grupos nos principais resultados estudados
(Primary Outcomes), que avaliaram riscos de morte ou
de sobrevida com complicações importantes.
• O estudo foi de tamanho suficiente para detectar uma
diferença absoluta de 15% e poder de 90%. Apesar
disso, o intervalo de confiança de 95%, variou entre
-3,7% ( a favor do grupo de baixos níveis) e 9,2% (a
favor do de altos níveis). A diferença corrigida de 2,7%,
(favorecendo o grupo de altos níveis), parece ser, no
entanto, o valor real do intervalo de confiança.
Discussão
• Não houve diferença significativa com 2 estudos
prévios que avaliaram parâmetros semelhantes em
transfusões precoces. Um deles usando terapia
adjuvante com eritropoetina. E outro, em que restrição
de transfusões não teve influência na ocorrência de
retinopatia da prematuridade.
• Em outro estudo similar, porém menor (n= 100) de Bell
et al., foram encontradas diferenças significativas a
favor do grupo de alto limiar de hemoglobina nos
parâmetros de Hemorragia Intraventricular e
Leucomalácia Periventricular. No presente estudo não
foram observadas diferenças no parâmetro “Dano
Cerebral”, entre os dois grupos.
Discussão
• Esses achados discrepantes podem ser atribuídos ao
acaso; a diferenças de protocolos de alocação ou
medidas de resultados.
• Outros estudos com pacientes mais estáveis, também
não evidenciaram diferenças significativas entre os
grupos.
• Apesar de alguns estudos menores, não
randomizados, sugerirem a transfusão precoce para
prevenir apnéia, acelerar o ganho de peso ou aumentar
oxigenação em crianças ventiladas, este ensaio clínico
não evidenciou diferenças significativas nos
parâmetros avaliados nos resultados secundários
(Secondary Outcomes), entre os dois grupos.
Discussão
• Os resultados secundários não evidenciaram prejuízo
aos recém nascidos tratados com o limiar menor de
hemoglobina.
• A falta de significância estatística no que diz respeito à
apnéia, é consistente com resultados encontrados em
outros estudos objetivos onde não foi demonstrada
relação entre valores de hemoglobina e gravidade do
quadro.
Discussão
• Tentativas prévias de diminuir o número de transfusões
baseava-se em três estratégias: minimizar perdas nas
coletas de sangue; uso de eritropoetina ou se ater a
transfusões de acordo com Guidelines. Tendo o uso
precoce da eritropoetina sido considerado uma
decepção após resultados clínicos desanimadores.
• O presente estudo trabalhou com limites de
hemoglobina dentro dos Guidelines atuais e da prática
clínica, já que ainda não há segurança para maior
variação desses valores.
• Apesar do estudo apresentar um algoritmo para
transfusões, transfusões por necessidade clínica
também ocorreram, principalmente no grupo de baixos
níveis, podendo ter influenciado nos resultados.
Discussão
• O estudo não avaliou estatisticamente a presença de
infecções relacionadas a transfusão, porém foi
presumida uma freqüência diminuída no grupo de
baixos níveis de hemoglobina.
• Os presentes achados mostram evidências que valores
de hemoglobina podem ser baixados e mantidos para,
até 10g/L, sem necessidade de transfusões seriadas
sem aumentar o risco de morte ou morbidades
neonatais graves (Primary Outcomes).
• Estudos futuros serão necessários para avaliar outros
parâmetros avaliados nos resultados secundários
(Secondary Outcomes).
Conclusão
• Em recém nascidos com muito baixo peso, a
manutenção de níveis mais altos de hemoglobina
acarreta em maior número de transfusões, mas confere
pequena evidência de benefício.
ABSTRACT
•
•
•
•
Objective To determine whether extremely low birth weight infants (ELBW)
transfused at lower hemoglobin thresholds versus higher thresholds have
different rates of survival or morbidity at discharge.
Study design Infants weighing <1000 g birth weight were randomly
assigned within 48 hours of birth to a transfusion algorithm of either low or
high hemoglobin transfusion thresholds. The composite primary outcome
was death before home discharge or survival with any of either severe
retinopathy, bronchopulmonary dysplasia, or brain injury on cranial
ultrasound. Morbidity outcomes were assessed, blinded to allocation.
Results Four hundred fifty-one infants were randomly assigned to low (n =
223) or high (n = 228) hemoglobin thresholds. Groups were similar, with
mean birth weight of 770 g and gestational age of 26 weeks. Fewer infants
received one or more transfusions in the low threshold group (89% low
versus 95% high, P = .037). Rates of the primary outcome were 74.0% in
the low threshold group and 69.7% in the high (P = .25; risk difference,
2.7%; 95% CI –3.7% to 9.2%). There were no statistically significant
differences between groups in any secondary outcome.
Conclusions In extremely low birth weight infants, maintaining a higher
hemoglobin level results in more infants receiving transfusions but confers
little evidence of benefit.
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Consultem também:
• Estratégias de transfusão para pacientes
em Unidades de Cuidados Intensivos
Pediátricas
Autor: Lacroix J et al. Apresentação: Mila Maia
Consultem também:
• HEMODERIVADOS
Autor(es): Samiro Assreuy
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