Desenvolvimento neurológico de prematuros
com insuficiência respiratória grave descrito
em estudo randomizado de Óxido Nítrico
Inalatório
Hintz SR et al
Gustavo Santana Ferreira
Danila Araújo e Silva
Coordenação: Dr. Paulo R. Margotto
Escola Superior de Ciências da Saúde/SES/DF
www.paulomargotto.com.br
Introdução

O prognóstico de sobrevivência dos prematuros
aumentou consideravelmente com avanços no
cuidado perinatal e neonatal, porém os
resultados do desenvolvimento neurológico não
apresentam o mesmo progresso.
Introdução


Resultados cognitivos dentre 18 a 22 meses de
idade corrigida são descritos como piores ,
inalterados ou apresentam discreto progresso.
Necessita-se descobrir intervenções para
melhoras os resultados do desenvolvimento
neurológico
Introdução

Resultados de um estudo randomizado em um
único centro demonstrou que o tratamento com
óxido nítrico inalatório (iNO) reduziu
significantemente a morte, doença crônica
pulmonar e atraso no desenvolvimento de
crianças com 2 anos.
Introdução


Recente estudo multicêntrico de prematuros
tratados com iNO em menos de 48 horas
mostrou redução em morte ou displasia
broncopulmonar (DBP) em subgrupo dos
nascidos entre 1000 e 1250g
Outro estudo multicêntrico em prematuros
demonstrou uma maior taxa de sobrevivência
sem DBP em prematuros tratados com iNO após
7 dias de vida.
Objetivo

O estudo tem como objetivo demonstrar que o
uso de iNO não reduziria morte ou atraso do
desenvolvimento neurológico em crianças com
18 a 22 meses de idade corrigida.
Métodos


Realizado estudo multicêntrico, randomizado,
duplo cego ocorrido de 4 de janeiro de 2001 até
26 de setembro de 2006.
O resultado primário para análise é morte ou
BDP, sendo BDP definida como oxigenioterapia
com 36 semanas de idade gestacional.
Métodos


O estudo foi aprovado em todos os
centros participantes inclusive o
acompanhamento do desenvolvimento
neurológico pelo comitês de revisão
institucionais.
Consentimento livre e esclarecido foi
obtido dos pais ou guardiões legais.
Métodos

Critérios de inclusão no estudo:




<34 semanas de idade gestacional;
Peso ao nascimento entre 401 a 1500g;
Uso de ventilação mecânica;
Insuficiência respiratória severa ( definida por
critérios específicos);
Métodos


Uso de Surfactante pelo menos 4 horas antes de ter
se encontrado o índice de oxigenação (OI) para
entrada no estudo, sendo esse definido como OI ≥10
em 2 medidas consecutivas de gasometria arterial
com 30 minutos e 12 horas de diferença no máximo.
O critério de OI foi mudado durante o estudo: OI de
pelo menos 5 seguido de OI de pelo menos 7.5 com
diferença de 30 minutos a 24 horas, devido uma taxa
de mortalidade maior que a esperada em ambos os
grupos.
Métodos


Randomização do uso de iNO foi estratificada
de acordo com o centro e peso ao nascer (401750g, 751-1000g, 1001-1500g)
Foram colhidos dados demográficos, perinatais e
infantis, incluindo morbidades e tratamentos de
cada centro usando definições comuns aos
pesquisadores do estudo como descritos
anteriormente.
Métodos


O modo de ventilação não foi imposto pelo
estudo ou mesmo um fator de randomização.
O gás estudado foi iniciado a uma 5ppm e
poderia ser aumentado para 10ppm. A máxima
exposição do gás estudado foram 14 dias.
Métodos


A duração de exposição para o grupo iNO foi
76+73 horas (N= 210) e para o grupo placebo
foi 39+65 horas (N=208).
Recrutamento foi terminado em 95% do estudo
devido a maior incidência de Hemorragia
intraventricular (IVH) e Leucomalácia
periventricular (LPV) no grupo de iNO
Métodos


Análise final dos dados não demonstrou
diferença significativa na taxa de IVH ou PVL ou
na taxa de morte ou DBP entre os grupos
estudados.
Análise de subgrupos sugerem que o uso de iNO
está associado a redução da prevalência de
mortalidade ou BDP em bebês com peso
>1000g e aumento na prevalência de IVH e LPV
severos em neonatos ≤ 1000g
Métodos-acompanhamento


O primeiro resultado a ser visto no estudo era a
morte ou atraso neuropsicomotor (NDI) nos 18
a 22 meses de idade corrigida
NDI foi definida por moderada a severa
Encefalopatia não-progressiva infantil (CP),
cegueira bilateral, surdez, Escala de
desenvolvimento Infantil de Bayley (BSID) II
índice de desenvolvimento mental (MDI) ou
Indice de desenvolvimento psicomotor (PDI) <
70.
Métodos-acompanhamento


Morte foi definida por morte durante ou após a
hospitalização inicial no período de 18 a 22
meses de acompanhamento.
Resultados secundários incluem: morte ou
moderada a severa CP; NDI e seus componentes
no acompanhamento; “atraso isolado” definido
como MDI ou PDI <70 na ausência de CP,
cegueira ou surdez; “status não definido” como
MDI ou PDI ≥85 com ausência CP, surdez ou
cegueira.
Métodos- acompanhamento


Os elementos do acompanhamento foram
baseados no NICHD NRN estudo em
bebês de extremo baixo peso.
Todos os exames neurológicos foram
realizados por profissionais certificados e
treinados em um workshop anual com 2
dias de duração.
Métodos- acompanhamento


CP foi definida como doença não progressiva do
SNC caracterizada por alteração do tônus
muscular em pelo menos 1 extremidade e
controle anormal do movimento e postura.
CP moderada foi definida quando criança
conseguia sentar-se independentemente ou com
apoio, mas não era capaz de deambular de
forma independente.
Métodos-acompanhamento



CP severo significava incapacidade de deambular
ou sentar-se mesmo com apoio.
Perímetro cefálico e curvas de peso foram
corrigidas para prematuridade. Alterações visuais
e auditivas foram estabelecidas por meio de
entrevista, exame físico e relato médico em
prontuário.
Foram padronizados questionários para
informações sócio-econômicas.
Métodos-análise estatística

Características clínicas e resultados não
ajustáveis dos dois grupos foram
comparados utilizando-se o teste do quiquadrado e teste de Fisher para variáveis
categóricas, t teste pra variáveis contínuas
e Wilcoxon para medianas e intervalos de
confiança.
Métodos-análise estatística

Diferenças no tratamento para resultados
primários e secundários foram analisados
por risco relativo e Intervalo de confiança
a 95%, calculados por 2 Modelos de
regressão de Poisson. Porém apenas 1
modelo pode ser aplicado.
Resultados


Dos 420 pacientes inclusos no estudo, 109
pacientes do grupo iNO (52%) e 98
recebendo placebo (47%) faleceram antes
de completarem 18 a 22 semanas de
idade corrigida (p ajustado=27)
10 pacientes de cada grupo perderam o
seguimento;
Resultados


A taxa de seguimento dos sobreviventes
foi de 90% (91/101) nos pacientes do
grupo iNO e de 91% (102/112) no grupo
placebo.
O resultado primário foi capaz de ser
determinado em 198 (95%) dos pacientes
do grupo iNO e 200 que receberam
placebo (95%)
Resultados


Dentre todos os pacientes que os resultados
primários foram morte ou alterações de
desenvolvimento neurológico, não ocorreram
diferenças de características demográficas e
perinatais entre os grupos.
Não houveram diferenças significativas em
relação as características clinicas tardias
associadas a alteração do desenvolvimento
neurológico no seguimento de coorte.
Resultados


As taxas de mortalidade ou NDI foram elevadas
em ambos os grupos ( 78% no grupo iNO e
73% no grupo placebo), não havendo diferença
significativa entre eles. (RR ajustado 1.06; 95%
CI, 0.95-1.17; p=0,30)
As taxas de mortalidade e CP moderada e
severa não apresentaram diferenças
significativas nos grupos
Resultados


Nos grupos de seguimento não houve
diferenças significativas para risco de NDI,
MDI <70, PDI <70, surdez , cegueira,
atraso isolado ou status indefinido.
O RR (95% CI) para CP moderada a
severa foi 2.41 (95%CI, 1.01-5.75;
p=0.48)
Resultados


Foram feitas análises “post hoc” para explorar
os potenciais efeitos do peso ao nascer e modo
de ventilação (HFV-ventilação de alta frequênciavs convencional) nos resultados.
Bebês com peso de nascimento <1000g que
receberam iNO apresentaram risco maior de
morte e de CP
Resultados


A interação entre peso ao nascer e grupo de
tratamento em relação a morte foi significativa
(P=0.2)
Bebês que receberam iNO por meio de
ventilação convencional apresentaram maior
risco para morte (P=0.2) e para morte e CP
moderada a severa do que no grupo placebo
(P=0.2)
Resultados

A interação entre modo de ventilação e
tratamento foi significante (P= 0.4,) , mas
para morte ou CP moderado a grave em
seu seguimento não foi significante ( P
=0.22 e P =0.35 respectivamente). Não
houve relação entre peso ao nascer e
modo de ventilação em todo o estudo
(P=0.79)
Resultados


Subestratificando resultados com base no peso
ao nascer: Bebês com peso entre 401 a 750g ,
73% (69/94) do grupo iNO faleceu comparado
com 56% (55/99) do grupo placebo.
81% do grupo iNO faleceu ou apresentaram CP
moderado a grave CP, comparado a 62% do
grupo placebo (P=0.0039).
Discussão

Neste pequeno estudo piloto com o uso de
óxido nítrico inalatório em prematuros
pesando mais de 1500 gramas e com
menos de 34 semanas de idade
gestacional, com insuficiência respiratória
severa,não houve redução na taxa de
mortalidade e/ou DBP após o ajuste do
índice de oxigenação
Discussão


Esta informação deve ser considerada no
contexto dos resultados disponíveis de um
grande ensaio clínico randomizado sobre o
uso precoce de iNO em prematuros
Há pouca informação disponível a respeito
da utilização de iNO em prematuros com
mais de 1500g e abaixo de 34 semanas
Discussão


O estudo de Schreiber et al relata uma redução
de DBP e/ou mortalidade em prematuros abaixo
de 34 semanas dependentes de ventilação
mecânica
A análise de um subgrupo com peso de
nascimento superior a 1500g(n=27) demonstrou
maior taxa de sobrevivência entre aqueles
receberam iNO (100% vs 83%)
Discussão

Tanto o estudo da NICHD da rede de pesquisas
neonatais quanto o trabalho de Kinsella et al não
demonstraram redução na mortalidade e DBP
nos principais estudos apesar das significantes
diferenças dos tipos de estudos; entretanto a
análise baseada no peso ao nascer em ambos os
trabalhos revelou que recém-nascidos com mais
de 1000g foram beneficiados,apresentando
menores taxas de mortalidade e DBP.
Discussão


No resultado do estudo NICHD foi observada
uma significativa interação entre peso de
nascimento e tratamento
Recém-nascidos com menos de 1000g (N=316)
tiveram aumento nas taxas de DBP e/ou
mortalidade quando tratados com iNO, bem
como elevação nas taxas de hemorragia
intracraniana severa ou LPV
Discussão


Enquanto isso, prematuros pesando mais de
1000g(n=104) apresentaram redução
estatisticamente significativa nas taxas de DBP
e/ou mortalidade quando tratados com iNO
(50% vs 69% RR 0,72 ; intervalo de confiança
de 95%:0,54 a 0,96; p =0,03)
No estudo de Kinsella et al foi encontrada
significativa interação entre os intervalos de
peso ao nascer e o tratamento
Discussão



Prematuros com peso ao nascer entre 1000 e
1250g (n=129) tratados com iNO tiveram
reduções significativas nas taxas de mortalidade
e DBP
Estudos de Schreiber et al e Kinsella et al
demonstraram menores taxas de lesões
neurológicas
Mestan et al também relatam o efeito
neuroprotetor do iNO em seu estudo
retrospectivo, com melhora do desenvolvimento
neurológico nas crianças que usaram iNO
Discussão



O resultado do neurodesenvolvimento de
29 prematuros demonstrou que não houve
qualquer diferença na taxa de NDI
Entretanto esta não foi mais alta como
sugerido no estudo retrospectivo de Hintz
et al
Existem muitas limitações a esta análise,
sendo que a principal foi o pequeno
tamanho da amostra
Discussão


A seleção aplicada ao estudo PiNO (Preemie
Inhaled Nitric Oxide trial) no centro NICHD havia
sugerido que o número de bebês pesando mais
de 1500 g e que preenchessem os critérios de
seleção poderia ser baixo
Uma decisão foi incluir crianças com peso
superior a 1500g em um grupo paralelo e exigir
mais alto índice de oxigenação para associar a
casos graves de doença com o estudo principal
Discussão



Outra limitação foi a forma de administração do
iNO
Kinsella et al sugeriu que o efeito benéfico do
iNO no desenvolvimento pulmonar perinatal
poderia estar relacionado com seu uso
prolongado
Neste estudo o iNO foi usado durante curto
período e foi descontinuado em prematuros sem
melhora da oxigenação após o início do mesmo
Discussão


A gravidade da doença mensurada pelo
índice de oxigenação para esta coorte de
29 crianças pesando mais de 1500g e com
menos de 34 semanas de idade
gestacional foi notável
Embora 420 prematuros com menos de
1500g tenham sido acompanhados no
estudo principal por 2 anos e 9 meses,
apenas 29 com mais de 1500g foram
inscritos além desse período no estudo
Conclusão


A incidência de insuficiência respiratória grave
não responsiva ao uso de surfactante e cuidados
intensivos é incomum
Por isso, estudos com uso de iNO como terapia
de resgate para prematuros com mais de 1500g,
menos de 34 semanas e com grave insuficiência
respiratória serão de difícil execução
Conclusão


Não houve decréscimo significante nas
taxas de mortalidade e BPD após a
regulação de seu índice de oxigenação
Limitações no tamanho da amostra
dificultaram conclusões definitivas que
resguardassem os benefícios do
tratamento com iNO para estes
prematuros
Abstract
Objectives
We hypothesized that inhaled nitric oxide (iNO) would not decrease
death or neurodevelopmental impairment (NDI) in infants enrolled in
the National Institute of Child Health and Human Development
Preemie iNO Trial (PiNO) trial, nor improve neurodevelopmental
outcomes in the follow-up group.
Study design
Infants <34 weeks of age, weighing <1500 g, with severe
respiratory failure were enrolled in the multicenter, randomized,
controlled trial. NDI at 18 to 22 months corrected age was defined
as: moderate to severe cerebral palsy (CP; Mental Developmental
Index or Psychomotor score Developmental Index <70), blindness,
or deafness.
Results
Of 420 patients enrolled, 109 who received iNO (52%) and 98 who
received placebo (47%) died. The follow-up rate in survivors was
90%. iNO did not reduce death or NDI (78% versus 73%; relative
risk [RR], 1.07; 95% CI, 0.95-1.19), or NDI or Mental Developmental
Index <70 in the follow-up group. Moderate-severe CP was slightly
higher with iNO (RR, 2.41; 95% CI, 1.01-5.75), as was death or CP
in infants weighing <1000 g (RR, 1.22; 95% CI, 1.05-1.43).
Conclusions
In this extremely ill cohort, iNO did not reduce death or NDI or
improve neurodevelopmental outcomes. Routine iNO use in
premature infants should be limited to research settings until further
data are available.
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