Princípios de ação dos fármacos
Receptores e transdução
Administração
oral
i.m.
s.c.
i.v.
absorção
Fármaco na
circulação sistêmica
Fármaco no sítio
de ação
Efeito farmacológico
Resposta clínica
distribuição
biotransformação
excreção
Farmacocinética
Farmacodinâmica
Farmacodinâmica
Mecanismo de ação
Histórico
- John Langley (1878) - “substância receptiva”
- Paul Ehrlich (1905) – receptor
Receptores
Sítio de ligação da adrenalina
HO
C
HO
- OOC
Ser OH
+
C NH4
Asp
106
188
Ser OH
192
OH
Phe
163
OH
Ligação
de hidrogênio
Ser
Ser
Ligação iônica
O
O
- OOC
HO
C
HO
OH
Phe
Van der Waals
C N+
Asp
Afinidade
– capacidade de “encaixe” ao sítio do receptor
Cinética da interação
fármaco-receptor
Cinética da interação ligante - receptor
L+R
k1
k2
LR
Isoterma de Langmuir
Receptores
ocupados
Conc. fármaco
Teoria da ocupação – Clark (1933)
% Receptores
ocupados
%Efeito
100
100
Conc.
Conc.
Efeito é proporcional ao número de receptores ocupados
L+R
LR
estímulo
Atividade intrínseca
efeito
- Ariëns (1954) - atividade intrínseca
- Stephenson (1956) - eficácia
Atividade intrínseca
capacidade do fármaco produzir alteração
conformacional no receptor
alteração conformacional
estímulo
Alterações intracelulares
Efeito farmacológico
Classificação dos fármacos
• Agonistas plenos - AI = 1
• Agonistas parciais - 0 < AI < 1
• Antagonistas - AI = 0
- Changeux & Karlin (1967)
“Modelo dos dois estados”
Modelo dos dois estados
Ri
F.Ri
Ra
F.Ra
AGONISTA (A)
Ri
Ra
A
A.Ri
A.Ra
AGONISTA PARCIAL (AP)
Ri
Ra
AP
AP
AP.Ri
AP.Ra
ANTAGONISTA (T)
Ri
Ra
T
T
T.Ri
T.Ra
AGONISTA INVERSO (I)
Ri
Ra
I
I
I.Ri
I.Ra
Tipos de receptores
1
2
3
4
Efetor
Proteína G
A
Y
B
Y P
1 - receptor intracelular
2 - receptor com atividade tirosina quinase
3 - canal iônico
4 - receptor ligado à proteína G
Transdução
Receptores intra-celulares
(citoplasmáticos)
Receptor de esteróide
Membrana citoplasmática
hsp90
hsp90
transcrição gênica
Sítio de interação com DNA
Canais iônicos
Receptor nicotínico
Receptor GABAérgico
Canal de cloreto
Canal iônico - Receptor GABAérgico
ClCl
Cl-
Cl
-
Cl-
Extra-celular
Intra-celular
Cl-
Cl-
Cl-
ClGABA
Cl
-
Cl-
GABA
Tirosina Quinase
Y
Y
Y
P
Y
S
P
S
ATP
ADP
P
Receptores ligados a
segundos mensageiros
Proteína G
efetor
proteínas
transportadoras
Segundos mensageiros
enzimas
Proteínas quinases
canais iônicos
Fatores de transcrição
receptores
Proteína G - adenilil ciclase
Proteína
transportadora
Canal iônico
G
AC
ATP
AMPc
PKA
enzimas
CREB-P
DNA
Proteína G - Fosfolipase C
PLC


PIP2
DAG

IP3
Ca2+
CaM-E*
PKC
Fosforilação
Regulação dos receptores
•
•
•
•
Síntese/degradação
Fosforilação
Localização na célula (internalização)
Acoplamento com efetores
Regulação dos receptores
- Dessensibilização
- Supersensibilidade
EFEITOS
DESEJÁVEL
TERAPÊUTICO
INDESEJÁVEL
COLATERAL
ADVERSO
OU
TÓXICO
receptor
1. F + R
2. F + R
3. F
FR
efetor
efeito
X
Terapêutico
Adverso
X
Terapêutico
Y
Adverso
FR1
X
Terapêutico
FR2
Y
FR
Adverso
EFEITOS
Conc. Plasmática de salicilato (mg/dl)
80
60
40
20
Efeitos adversos severos: alcalose respiratória,
acidose metabólica, insuficiência renal e respiratória,
colapso cardiovascular
Faixa terapêutica - febre reumática
(efeitos adversos: náusea, vômito, hiperventilação)
Faixa terapêutica - anti-inflamatório
(efeitos adversos: vertigem, cefaléia, perda da
audição)
Faixa terapêutica - analgésico, antipirético e
anti-agregante (efeitos adversos: intolerância gástrica)