Síndrome de
Cornelia de Lange
Seminário de Genética II – 2010.1
Carolina Marques – 20071130015
Primeiramente descrita por Vrolik em 1849: “caso extremo
de oligodactilia”
Brachmann, em 1916, deu uma descrição detalhada da
síndrome contendo monodactilia simétrica, reforço
antecubital, nanismo, costelas cervicais e hirsutismo
Em 1933, Cornelia de Lange, uma pediatra
holandesa, descreveu duas meninas com
características semelhantes e deu nome à
síndrome
Sigla CdLS (Cornelia de Lange Syndrome)
Prevalência de 1:62 000 a 1:45 000
Prevalência difícil de ser estimada pois indivíduos com
caracterização leve são subdiagnosticados
Afeta igualmente os sexos feminino e masculino
Herança autossômica dominante ou ligada ao X
Mutação de novo (maioria) – esporádico
Mutação nos genes
NIPBL (5p13.1) – Nipped-B-like protein (50%)
Missense (fenótipo leve) – 22%
Frameshift (43%), Nonsense (20%), Splice-site (15%)
SMC1A (Xp11.22-p11.21) – Proteína de manutenção estrutural dos
cromossomos 1A – só 2 mutações descritas
Deleção de 3 nucleotídeos, levando a deleção de 1 aminoácido
Missense
SMC3 (10q25) – poucas publicações, forma leve
35% desconhecido
Penetrância completa NIPBL; desconhecida para SMC1A
NIPBL, ou delangina, é uma proteína envolvida na coesão
das cromátides-irmãs e regulação das interações
amplificador-promotor de longo alcance
Mutações vão gerar haploinsuficiência e proteínas alteradas, defeitos
na união das cromátides-irmãs e desregulação de vários genes
inibitórios
Proteína SMC1A é homóloga de Smc1, componente central
do complexo coesina, que forma heterodímero com Smc3,
desempenhando papel crítico nas mesmas vias de NIPBL
Escape da inativação do X
Proteína alterada, mas aparentemente intacta
Mecanismos similares a NIPBL
Van Allen et. al
Tipo I (Clássica)  alteração do esqueleto facial, deficiência
do crescimento intra-uterino, moderado a profundo retardo
psicomotor e as principais malformações que resultam em
incapacidade grave ou morte
Tipo II (Leve)  características faciais semelhantes e menores
anormalidades que na clássica, porém essas mudanças
podem se desenvolver ou serem parcialmente expressas.
Ligeiro retardo psicomotor, ausência de más formações
maiores, problemas comportamentais têm grande
importância. Pode representar a maioria dos afetados
Tipo III  manifestações fenotípicas relacionadas com
alterações cromossômicas ou exposições teratogênicas
Microcefalia  perímetro cefálico < percentil 2
Sinofidria (confluência) e sobrancelhas arqueadas (98%)
Cílios longos e espessos
Orelhas com implantação baixa, posteriormente rotadas e/ou com
hirsutismo
Ponte nasal deprimida ou alargada, ponta do nariz arrebitada com
narinas antevertidas e proeminência lateral
Filtro longo, “drip” no lábio superior, cantos labiais rebaixados
Palato ogival (alto e arqueado) com fissuras (30%)
Dentes pequenos e amplamente espaçados, com atraso na erupção
Micrognatia (80%), esporas mandibulares (42%)
Pescoço curto
Forma clássica
Alterações no crescimento e desenvolvimento
Restrição do crescimento intrauterino simétrico  estatura e peso
médios < percentil 5 durante toda a vida
Anormalidades severas em extremidades  oligodactilia, micromelia,
clinodactilia do 5⁰ dedo, polegares proximais, sinostose radioulnar
(MMSS – 25%); sindactilia (MMII – 80%)
Retardo mental severo  QI médio 53
Alterações neuropsiquiátricas
Comportamento autístico
Agressividade contra si mesmos e terceiros
Convulsões (25%)
Intolerância à temperatura, redução da sensibilidade dolorosa (raros)
Alterações gastrointestinais
Refluxo gastroesofágico (quase 100%)
Outras (mais raras): estenose de piloro, má rotação intestinal, hérnias
Alterações otorrinolaringológicas
Perda de audição neurosensorial (80%), 45% profundas
Alterações oftalmológicas
Ptose (50%), miopia (60%), nistagmo (37%)
Outros problemas oculares: glaucoma, estenose do ducto nasolacrimal,
microcórnea, astigmatismo, atrofia óptica, coloboma, estrabismo e
proptose
Alterações genitourinárias
Criptorquidia (73% do sexo masculino)
Hipoplasia genital (57%)
Anormalidades renais, principalmente refluxo vesicoureteral (12%)
Alterações cardiovasculares
Cardiopatias congênitas (25%)  defeitos no septo ventricular,
defeitos no septo atrial, estenose pulmonar, tetralogia de Fallot,
síndrome do coração esquerdo hipoplásico e valva aórtica tricúspide
(em ordem descendente de acometimento)
Outras alterações
Grito de baixa frequência (75%)  tende a desaparecer na infância
tardia
Trombocitopenia (rara)
Cutis marmorata (60%)
Mamilos e umbigo hipoplásicos (50%)
Prega palmar única
Hipertricose
Forma leve
Clínico
Aparência crâniofacial (> 95%)
Falha de crescimento (> 95%)
Retardo mental (> 95%)
Anormalidades límbicas (> 95%)
Hirsutismo (> 80%)
Teste genético molecular
Gene NIPBL (50%) e SMC1A (baixa porcentagem)
Confirmatório e pré-natal
Scanning de mutações/análise sequencial
FISH – sem microdeleções em 5p13 em NIPBL negativos
Cariótipo normal na maioria – alguns com alterações no
cromossomo 3
Pré-natal
Análise de DNA de células fetais obtidas por amniocentese (15-18
semanas) ou amostra de vilosidade coriônica (10-12 semanas)
Gestações de alto risco para mutação NIPBL
Ultrassonografia
Aumento da translucência nucal no 1⁰ trimestre
Falência de crescimento, tipicamente vista no 2⁰ trimestre
Padrão facial: micrognatia, lábio superior proeminente, ponte
nasal deprimida
PAPP-A pode estar baixa no 1⁰ e 2⁰ trimestre
PGD
Duplicação parcial de 3q
Deleções no cromossomo 2q31
Síndrome de Fryns
Síndrome do alcoolismo fetal
Multidisciplinar
Refluxo gastroesofágico: tratamento radical, considerar
fundoplicação se severo
Má rotação intestinal: cirurgia
Desenvolvimento débil: fórmulas suplementares e/ou tubo
de gastrostomia
Defeitos nas extremidades: cirurgia, se houver incapacidade
ou imobilidade
Criptorquidia: orquidopexia
Refluxo vesicoureteral: antibiótico profilático e
acompanhamento
Terapia ocupacional, fonoaudiologia, ensino de novas
formas de comunicação
Tratamento padrão para
Perda auditiva
Defeitos cardíacos
Convulsões
Miopia, estrabismo, glaucoma, ptose
Avaliações regulares
Dependente do manejo dos defeitos e prevenção das
complicações
Expectativa de vida similar à da população geral, com um
pequeno descréscimo visto em estudo
Autossômica dominante (NIPBL)
Pais  < 1% afetados, 99% mutações “de novo”
Irmãos  risco dependente dos pais; se um dos pais for afetado, é de
50%; se não, é de 1,5% devido à possibilidade de mosaicismo
germinativo
Filhos  50%
Ligada ao X (SMC1A)
Pais  pai de filho afetado não é afetado nem portador, mãe de filha
afetada tem mutação ou mosaicismo. Se há vários casos na família, a
mãe é portadora ou tem mosaicismo. Se só houver um afetado, pode
ser mutação “de novo”
Irmãos  depende do estado portador da mãe; se for afetada, o risco
é de 50%, com irmãos afetados e irmãs portadoras.
Filhos  no caso de pai afetado, 100% para as filhas e 0 para os filhos
Obrigada!
Sites acessados entre 27/05 e 06/06/2010
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=cdls
http://www.cdlsusa.org/
http://www.apcdaracatuba.com.br/revista/Volume_30_01_2009/PDF%27S/10_n
ovo.pdf
http://ghr.nlm.nih.gov/condition=cornelia-de-lange-syndrome
http://albertosequeira.com/index2.php?option=com_content&do_pdf=1&id=11
http://dicionariodesindromes.blogspot.com/2010/02/sindrome-de-cornelia-delange.html