Síndrome de Cornelia de Lange Seminário de Genética II – 2010.1 Carolina Marques – 20071130015 Primeiramente descrita por Vrolik em 1849: “caso extremo de oligodactilia” Brachmann, em 1916, deu uma descrição detalhada da síndrome contendo monodactilia simétrica, reforço antecubital, nanismo, costelas cervicais e hirsutismo Em 1933, Cornelia de Lange, uma pediatra holandesa, descreveu duas meninas com características semelhantes e deu nome à síndrome Sigla CdLS (Cornelia de Lange Syndrome) Prevalência de 1:62 000 a 1:45 000 Prevalência difícil de ser estimada pois indivíduos com caracterização leve são subdiagnosticados Afeta igualmente os sexos feminino e masculino Herança autossômica dominante ou ligada ao X Mutação de novo (maioria) – esporádico Mutação nos genes NIPBL (5p13.1) – Nipped-B-like protein (50%) Missense (fenótipo leve) – 22% Frameshift (43%), Nonsense (20%), Splice-site (15%) SMC1A (Xp11.22-p11.21) – Proteína de manutenção estrutural dos cromossomos 1A – só 2 mutações descritas Deleção de 3 nucleotídeos, levando a deleção de 1 aminoácido Missense SMC3 (10q25) – poucas publicações, forma leve 35% desconhecido Penetrância completa NIPBL; desconhecida para SMC1A NIPBL, ou delangina, é uma proteína envolvida na coesão das cromátides-irmãs e regulação das interações amplificador-promotor de longo alcance Mutações vão gerar haploinsuficiência e proteínas alteradas, defeitos na união das cromátides-irmãs e desregulação de vários genes inibitórios Proteína SMC1A é homóloga de Smc1, componente central do complexo coesina, que forma heterodímero com Smc3, desempenhando papel crítico nas mesmas vias de NIPBL Escape da inativação do X Proteína alterada, mas aparentemente intacta Mecanismos similares a NIPBL Van Allen et. al Tipo I (Clássica) alteração do esqueleto facial, deficiência do crescimento intra-uterino, moderado a profundo retardo psicomotor e as principais malformações que resultam em incapacidade grave ou morte Tipo II (Leve) características faciais semelhantes e menores anormalidades que na clássica, porém essas mudanças podem se desenvolver ou serem parcialmente expressas. Ligeiro retardo psicomotor, ausência de más formações maiores, problemas comportamentais têm grande importância. Pode representar a maioria dos afetados Tipo III manifestações fenotípicas relacionadas com alterações cromossômicas ou exposições teratogênicas Microcefalia perímetro cefálico < percentil 2 Sinofidria (confluência) e sobrancelhas arqueadas (98%) Cílios longos e espessos Orelhas com implantação baixa, posteriormente rotadas e/ou com hirsutismo Ponte nasal deprimida ou alargada, ponta do nariz arrebitada com narinas antevertidas e proeminência lateral Filtro longo, “drip” no lábio superior, cantos labiais rebaixados Palato ogival (alto e arqueado) com fissuras (30%) Dentes pequenos e amplamente espaçados, com atraso na erupção Micrognatia (80%), esporas mandibulares (42%) Pescoço curto Forma clássica Alterações no crescimento e desenvolvimento Restrição do crescimento intrauterino simétrico estatura e peso médios < percentil 5 durante toda a vida Anormalidades severas em extremidades oligodactilia, micromelia, clinodactilia do 5⁰ dedo, polegares proximais, sinostose radioulnar (MMSS – 25%); sindactilia (MMII – 80%) Retardo mental severo QI médio 53 Alterações neuropsiquiátricas Comportamento autístico Agressividade contra si mesmos e terceiros Convulsões (25%) Intolerância à temperatura, redução da sensibilidade dolorosa (raros) Alterações gastrointestinais Refluxo gastroesofágico (quase 100%) Outras (mais raras): estenose de piloro, má rotação intestinal, hérnias Alterações otorrinolaringológicas Perda de audição neurosensorial (80%), 45% profundas Alterações oftalmológicas Ptose (50%), miopia (60%), nistagmo (37%) Outros problemas oculares: glaucoma, estenose do ducto nasolacrimal, microcórnea, astigmatismo, atrofia óptica, coloboma, estrabismo e proptose Alterações genitourinárias Criptorquidia (73% do sexo masculino) Hipoplasia genital (57%) Anormalidades renais, principalmente refluxo vesicoureteral (12%) Alterações cardiovasculares Cardiopatias congênitas (25%) defeitos no septo ventricular, defeitos no septo atrial, estenose pulmonar, tetralogia de Fallot, síndrome do coração esquerdo hipoplásico e valva aórtica tricúspide (em ordem descendente de acometimento) Outras alterações Grito de baixa frequência (75%) tende a desaparecer na infância tardia Trombocitopenia (rara) Cutis marmorata (60%) Mamilos e umbigo hipoplásicos (50%) Prega palmar única Hipertricose Forma leve Clínico Aparência crâniofacial (> 95%) Falha de crescimento (> 95%) Retardo mental (> 95%) Anormalidades límbicas (> 95%) Hirsutismo (> 80%) Teste genético molecular Gene NIPBL (50%) e SMC1A (baixa porcentagem) Confirmatório e pré-natal Scanning de mutações/análise sequencial FISH – sem microdeleções em 5p13 em NIPBL negativos Cariótipo normal na maioria – alguns com alterações no cromossomo 3 Pré-natal Análise de DNA de células fetais obtidas por amniocentese (15-18 semanas) ou amostra de vilosidade coriônica (10-12 semanas) Gestações de alto risco para mutação NIPBL Ultrassonografia Aumento da translucência nucal no 1⁰ trimestre Falência de crescimento, tipicamente vista no 2⁰ trimestre Padrão facial: micrognatia, lábio superior proeminente, ponte nasal deprimida PAPP-A pode estar baixa no 1⁰ e 2⁰ trimestre PGD Duplicação parcial de 3q Deleções no cromossomo 2q31 Síndrome de Fryns Síndrome do alcoolismo fetal Multidisciplinar Refluxo gastroesofágico: tratamento radical, considerar fundoplicação se severo Má rotação intestinal: cirurgia Desenvolvimento débil: fórmulas suplementares e/ou tubo de gastrostomia Defeitos nas extremidades: cirurgia, se houver incapacidade ou imobilidade Criptorquidia: orquidopexia Refluxo vesicoureteral: antibiótico profilático e acompanhamento Terapia ocupacional, fonoaudiologia, ensino de novas formas de comunicação Tratamento padrão para Perda auditiva Defeitos cardíacos Convulsões Miopia, estrabismo, glaucoma, ptose Avaliações regulares Dependente do manejo dos defeitos e prevenção das complicações Expectativa de vida similar à da população geral, com um pequeno descréscimo visto em estudo Autossômica dominante (NIPBL) Pais < 1% afetados, 99% mutações “de novo” Irmãos risco dependente dos pais; se um dos pais for afetado, é de 50%; se não, é de 1,5% devido à possibilidade de mosaicismo germinativo Filhos 50% Ligada ao X (SMC1A) Pais pai de filho afetado não é afetado nem portador, mãe de filha afetada tem mutação ou mosaicismo. Se há vários casos na família, a mãe é portadora ou tem mosaicismo. Se só houver um afetado, pode ser mutação “de novo” Irmãos depende do estado portador da mãe; se for afetada, o risco é de 50%, com irmãos afetados e irmãs portadoras. Filhos no caso de pai afetado, 100% para as filhas e 0 para os filhos Obrigada! Sites acessados entre 27/05 e 06/06/2010 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=cdls http://www.cdlsusa.org/ http://www.apcdaracatuba.com.br/revista/Volume_30_01_2009/PDF%27S/10_n ovo.pdf http://ghr.nlm.nih.gov/condition=cornelia-de-lange-syndrome http://albertosequeira.com/index2.php?option=com_content&do_pdf=1&id=11 http://dicionariodesindromes.blogspot.com/2010/02/sindrome-de-cornelia-delange.html