Surfactante profilático ou seletivo precoce
combinado com CPAPnasal nos recém-nascidos
prematuros extremos
(ESTUDO CURPAP)
Prophylactic or Early Selective Surfactant Combined
With nCPAP in Very Preterm Infants
Fabrizio Sandri et al
Pediatrics. 2010 Jun;125(6):e1402-9
ESCS
Apresentação:
Anne Freitas Cardoso
Maurício Carvalho Nieto
Paula Ribeiro Gontijo
Coordenação: Paulo R. Margotto
Brasília, 10 de agosto de 2010
Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF
www.paulomargotto.com.br
HRAS
Doutorandos Anne, Maurício e Paula
Introdução
 Síndrome do desconforto respiratório (SDR)
 Contribui com a morbimortalidade em recémnascidos (RN) muito prematuros e associa-se com
a ventilação mecânica (VM) que é o principal
determinante da displasia broncopulmonar (DBP)
 Surfactante
 mudanças na história natural da SDR

Redução relativa de 30% a 65% do risco de
pneumotórax e até 40% de redução da mortalidade
neonatal
Introdução
 Ensaios randomizados controlados (ERCs) têm
demonstrado que a profilaxia ou terapia precoce de
surfactante comparado com o surfactante de resgate
atrasado, apresentam melhores resultados para recémnascidos prematuros de alto risco.
 CPAP nasal (CPAPn) é uma importante forma de suporte
respiratório, de primeira linha em recém-nascidos
 utilizado como alternativa para intubação e VM em
prematuros extremos
Introdução
 Estudos observacionais e de coorte têm mostrado que
CPAPn seguido de intubação, a administração de
surfactante e a VM somente se houver critérios de falha do
nCPAP
 Redução da necessidade de VM e da incidência de DBP sem
aumento na mortalidade
 Poucos ERCs compararam intubação/VM com CPAP nasal
precoce ou diferentes tipos de CPAP nasal, e não
destacaram diferenças significativas
Introdução
 Intubação breve para a administração de
surfactante em recém-nascidos em CPAP nasal Intubação-Surfactante-Extubação (InSurE)
 Redução da necessidade de VM na primeira
semana de vida quando utilizada precocemente na
SDR
 Grande maioria dos estudos

baixo número de prematuros extremos
Introdução
 Surfactante profilático e CPAPn na sala de parto foram
identificados como práticas potencialmente benéficas
 Redução de danos pulmonares
 No entanto, não há estudos randomizados e controlados
comparando surfactante profilático com CPAPn precoce
nos RN pré-termos de maior risco para SDR.
 Recentemente foi publicado o estudo COIN (CPAP logo
após o nascimento ou intubação): em ambos os grupos, o
surfactante foi administrado somente nos ventilados com
altos requerimentos de oxigênio e não foram extubados
imediatamente para o CPAPn.
Objetivo
 Comparar:
-a administração de surfactante profilático
seguido por nCPAP (intuba-surfactante-extuba
para CPAPnasal)
COM
-CPAPnasal precoce seguido por surfactante
precoce seletivo.
REDUZ A NECESSIDADE DE VM NOS PRIMEIROS 5 DIAS?
Métodos
Desenho
 Estudo fase IV, multicêntrico, internacional, aberto,




randomizado e controlado.
Aprovado pelos Comitês de Ética independentes, de
acordo com as exigências de cada país participante.
Incluídos: RN com idade gestacional (IG)IG de 25
semanas e 0 dias a 28 semanas e 6 dias
Critérios de exclusão:
 Asfixia perinatal grave ou Apgar de 5min < 3,
intubação orotraqueal (IOT) para reanimação ou
insuficiência respiratória, distúrbios genéticos
conhecidos, condições potenciais de risco de vida
não relacionadas à prematuridade e ruptura
prematura de membranas > 3 semanas.
O consentimento informado foi obtido antes do parto
Métodos
Randomização
 Crianças elegíveis foram randomizados
imediatamente após o nascimento
 Estratificação por IG
 25 a 26 semanas e 27 a 28 semanas
 RN foram distribuídos a 1 de 2 grupos de
tratamento dentro de um dos dois estratos na
proporção de 1:1.
 Gêmeos: ambos os irmãos foram alocados para o
mesmo grupo de tratamento.
Métodos
Intervenção
 Utilizada pressão positiva com o sistema em uso
em cada sala de parto (bolsa dependente de fluxo
ou sistema em "T") para estabilizar os RN em
ambos os grupos após o nascimento.
 Crianças reuniam todos os critérios de inclusão
foram aleatoriamente alocadas, e o tratamento
iniciado dentro de 30 minutos do nascimento.
Intervenção
 Grupo do surfactante profilático:
 Intubados para a administração de uma dose de
alfa poractant (CUROSURFR) de 200 mg/kg
 Posição do tubo confirmada pela ausculta
 Durante a administração de surfactante, crianças
foram ventiladas manualmente para facilitar sua
distribuição
 Dentro de 1 hora, se possível, extubados para
CPAPn, se drive respiratório estivesse presente
 VM


Falha do CPAPn
Ausência de drive respiratório
Intervenção
 Grupo do CPAPn
 Estabilizados em CPAP apenas
 Falha do CPAP nasal, e após radiografia de tórax

Início de surfactante precoce seletivo em uma dose de
200 mg/kg.
 Posteriormente, as crianças foram tratadas como
no grupo do surfactante profilático
Intervenção
 Durante estabilização e transporte para UTI neo foi






permitido qualquer dispositivo CPAP de acordo com a
prática de cada serviço (Infant Flow System foi
preferido)
Pressão inicial de 6-7 cm H2O, em ambos os grupos
Segunda dose e doses adicionais de surfactante,100
mg/kg, puderam ser administradas a crianças que
estavam em VM
Realizada monitorização contínua pela oximetria de
pulso , e registros em intervalos regulares da FiO2, dos
resultados clínicos (complicações habituais da
prematuridade), CPAP nasal, e das pressões da VM
Avaliados os escores de risco para os bebês
Registradas as medicação utilizadas
concomitantemente durante 5 dias após o início do
tratamento.
Eventos clínicos adversos e resultados foram avaliados
até o final de estudo, coma a morte, ou a alta
hospitalar.
Métodos
Definição de falha do nCPAP
 Mais de um dos seguintes critérios:
 FiO2 > 0,4 no CPAPn para manter a saturação de
oxigênio de 85 a 92% por no mínimo 30 minutos, a
menos que ocorresse uma rápida deterioração
clínica
 Mais de 4 episódios de apnéia/hora ou > 2
episódios/hora quando ventilação com bolsa e
máscara era necessária
 Acidose respiratória : PaCO2 > 65 mm Hg e pH <
7.2 em gasometria arterial ou de amostra capilar
Métodos
Indicação de retirada da VM
 Extubação  CPAP




Bom drive respiratório
FiO2 < 0,4 para manter SatO2 entre 85% e 92%
Pressões relativamente baixas do ventilador
 MAP ( mean airways pressure- pressão média das vias
aéreas) < ou igual a 7 e < ou igual a 8 cm H2O em
ventilação mecânica convencional e ventilação de alta
freqüência oscilatória, respectivamente
PaCO2 < 65mmHg, pH > ou igual a 7,2
Métodos
Desfecho primário: necessidade de VM dentro dos primeiros 5
dias de vida
 RN não podiam ser extubados dentro de uma hora após a
administração de surfactante ou quando preenchiam os critérios de
falha nCPAP após a extubação foram considerados ter alcançado o
objetivo primário
 Desfecho secundário :
 Morte
 Sobrevivência em ar ambiente, com oxigênio, e em suporte
respiratório aos 28 dias de vida e com IGPC* de 36 semanas
 Incidência de DBP
 Escape de ar
 Hemorragia pulmonar
*IGPC: idade gestacional
 Hemorragia intraventricular
pós-concepção
 Persistência do canal arterial
 Retinopatia da prematuridade
 Enterocolite necrosante
 Leucomalácia periventricular cística
 Sepse
 Tempo de internação
 Duração total de VM
 Uso de esteróides sistêmicos pós-natal
 Necessidade de doses adicionais de surfactante e surfactante seletivo
no grupo CPAP

Métodos
Amostra
 A partir de dados dos centros participantes estimou-se que
50% dos RN com IG de 25 a 28 semanas exigiria VM
 Cálculo da amostra com base no fato do surfactante
profilático reduzir esse resultado para
30%.
 Poder de 80% e uma significância de 0,05


93 crianças em cada grupo
Assumindo taxa de abandono de 12%


104 crianças por grupo
Amostra total consistiu de 208 participantes
Métodos
Análise estatística
 Análise primária:
 Teste Cochran-Mantel-Haenszel (CMH teste)
 Risco relativo (RR), intervalos de confiança
95% (IC), e valores P são relatados
 Regressão logística utilizando
covariáveis, incluindo o tratamento, estrato,
sexo, raça, tipo de parto, peso ao nascer, esteróides
no pré-natal, e gêmeos
Métodos
Análise estatística
 Análise secundária:
 Teste Cochran-Mantel-Haenszel para dados proporcionais
 Análise de covariância para dados contínuos
 Realizada análise de normalidade dos dados
 Dados anormalmente distribuídos  transformação adequada

Sem transformações adequadas  dados analisados usando
o teste Rank-sum Wilcoxon
 Risco relativo (RR), intervalos de confiança 95% (IC), e
valores P são relatados
Resultados
Sem diferenças entre os grupos quanto as características clínicas e demográficas
Resultados
Sem diferenças significativas quanto a morte e o tipo de
Sobrevivência entre os grupos
Resultados
Sem diferenças significativas para qualquer desfecho secundário entre os grupos
Discussão
 CPAP precoce, uso de surfactante e VM são
intervenções estabelecidas para o tratamento da
SDR neonatal.
 Esses métodos se complementam, mas a
estratégia ideal ainda não foi confirmada.
Discussão
 Em neonatos pré-termo respirando
espontaneamente, não houve diferença em
relação à necessidade de VM nos primeiros 5 dias
de vida entre os que foram tratados com CPAP e
surfactante profilático nos primeiros 30 minutos
de vida e aqueles que utilizaram surfactante
seletivo precocemente
Discussão
 Surfactante profilático nos primeiros 15 minutos
de vida reduziu a mortalidade comparado com
tratamento tardio com surfactante. No entanto
estes ensaios foram realizados quando se usava
pouco corticosteróide pré-natal (20%)
No presente estudo, 96-98% das gestantes
receberam corticosteróide de pré-natal  Seria
uma das razões por não ter ocorrido diferença
entre os 2 grupos?
Discussão
 A extubação foi recomendada o mais
precocemente possível após a administração
do surfactante.
 No entanto, a duração precisa da intubação
não foi registrada.
 O limite de 1 hora  parece ser seguro.
Discussão
 Uma revisão sistemática de estudos que
comparavam InSurE com o uso selecionado
tardio de surfactante seguido por VM mostrou
necessidade reduzida de VM em neonatos
tratados com a abordagem anterior.
 São necessários mais estudos randomizados e
controlados para comparar essas duas
abordagens.
Discussão
 Um estudo retrospectivo recente (Booth C et al,
2006) mostrou que a maioria dos RN < 28
semanas de IG que foram inicialmente intubados,
receberam surfactante e foram posteriormente
colocados em CPAP poderiam ser mantidos em
CPAP apenas.
Discussão
 Como não houve diferença significativa entre os 2
grupos estudados, os achados do presente estudo
sugerem que neonatos entre 25-28 semanas de
IG, respirando espontanemante, podem ser
colocados inicialmente em CPAP e receberem
surfactante posteriormente apenas em caso de
SDR (48,5%).
Discussão
 CURPAP:
 48,5% do grupo CPAPn foram intubados para
receber surfactante, mas a VM foi necessária
somente em 33%, porque 15,5%  extubados
com sucesso, evitando VM nos primeiros 5 dias
de vida
 Assim: 1/3 dos RN intubados para surfactante
puderam ser extubados para CPAPn
 Ensaio COIN:
 46% dos RN entre 25-28 sem randomizados para
CPAP a nascer  VM nos primeiros 5 dias de
vida
Discussão
 Principais razões para VM:
 Aumento da necessidade de oxigênio (FiO2 >40%)
 Apnéia
 Algumas UTIs neonatais utilizam uma estratégia
mais conservadora, iniciando VM quando há
necessidade de FiO2 > 60%.
 Mais estudos são necessários.
Discussão
 78-79% dos neonatos de ambos os grupos
sobreviveram sem oxigênio suplementar ou
suporte respiratório até 36 semanas de
IGPC.
-Incidência de displasia broncopulmonar
moderada/severa:
-Grupo do Surfactante profilático: 14,3%
-Grupo do CPAP: 11,7%
(bem inferior ao relatado na literatura:30%)
 COIN trial: Pior resultado, no entanto há
várias diferenças entre este estudo e o
CURPAP:
Discussão
 Ensaio COIN:
-Surfactante era administrado somente quando a
FiO2 >60%
-Não houve extubação imediata para o CPAPnasal
-O surfactante não foi administrado a todos RN
intubados e assim, o uso de surfactante foi menor
em relação ao estudo CURPAP (38,5% X 48,5%)
Discussão
 Estudos prévios reportaram um aumento na
incidência de pneumotórax nos tratados com
CPAP em comparação àqueles em VM ou não
tratados.
 Surfactante profilático ou o uso de surfactante
precoce Menor risco de pneumotórax (Stevens
TP)
 Pneumotórax:
 CURPAP:3,8%
InSurE 6,7%
 CPAP na sala de parto  1%
 COIN trial:
 CPAP na Sala de Parto  9,1%

Discussão
 CURPAP:
 Administração de surfactante: 4h de vida
 VM: 33%
 COIN trial:
 Administração de surfactante: 6,6h de vida
 VM: 46%
Discussão
 Neonatos tratados com surfactante profilático
tendem a ter um risco aumentado de
pneumotórax comparados com grupo do CPAP
(6,7% x 1%)  Sem significância estatística.
 Um estudo recente concluiu que apenas os
fatores presentes no dia do extravasamento de
ar pulmonar estavam associados com o
pneumotórax de forma independente (Kinger G
et al)
Discussão
 As incidência de outras complicações
relativas à prematuridade não foram
significativamente diferentes entre o 2
grupos e não diferiram substancialmente
daquelas encontradas no ensaio COIN.
 A frequência relativamente alta de sepse na
população estudada pode ser atribuída aos
critérios usados para definir esta entidade.
Conclusões
 CPAPnasal pode ser iniciado, logo após o
nascimento, em neonatos com 25-28
semanas de IG respirando
espontaneamente.
 Surfactante deve ser administrado uma vez
que sinais de SDR desenvolvam-se.
 Com essa estratégia:
>50% dos RN vão necessitar apenas de
CPAP; 48,5% de intubação e surfactante
e aproximadamente 1/3 vão necessitar de
VM nos 5 primeiros dias de vida
Conclusões
 O uso de corticóide pré-natal foi muito alto no
presente estudo; em outras circunstâncias, os
resultados podem ser diferentes.
Referências
ABSTRACT
O QUE ESTE ESTUDO ACRESCENTA?
O que se sabe a respeito deste assunto:surfactante profilático e CPAP nasal
Na Sala de Parto são práticas benéficas para reduzir a lesão pulmonar nos RN
pré-termos Uma breve intubação pra administrar surfactante nos RN pré-termos
no CPAP nasal reduz a necessidade de ventilação mecânica quando usado
precocemente na Síndrome do Desconforto Respiratório (doença da membrana hialina)
O que este estudo acrescenta: RN pré-termos respirando espontaneamente que são
tratados com CPAP Nasal, surfactante profilático administrado dentro de 30 minutos
de vida não é superior à administração seletiva e precoce de surfactante em termos
de necessidade de ventilação mecânica nos primeiros 5 dias de vida
Obrigado!
Ddo Maurício, Dda. Paula, Dr. Paulo R. Margotto e Dda. Anne
Consultem também:
7o Simpósio Internacional de Neonatologia do Rio de
Janeiro (24-26/6/2010): CPAP - O Estado da Arte em
2010
Autor(es): Augusto Sola (EUA). Realizado por Paulo R.
Margotto
CPAP versus SURFACTANTE precoce nos recémnascidos extremamente pré-termos
Autor(es): SUPPORT Study Group of the Eunice Kennedy
Shriver. Apresentação:Daniele Muniz, Fabiana Santos,
Hellen Oliveira, Paulo R. Margotto
A estratégia com CPAP resultou:
Menor índice de intubação
Redução na necessidade de corticóide pós- natal
Menor duração da ventilação sem o aumento do risco de
desfechos adversos neonatais
 Permite-se a consideração do uso de CPAP como uma alternativa
à rotina de intubação e uso de surfactante em RN pré-termo




COIN TRIAL: CPAP ou intubação na sala de parto para
pré-termos
Autor(es): Colin Morley (Austrália). Realizado por Paulo R.
Margotto
Seiscentos e dez recém-nascidos (RN) com idade gestacional (IG) entre
25-28 semanas foram envolvidas aleatoriamente para CPAP ou intubação e
ventilação no 5º minuto de vida. Os resultados foram acompanhados com 28
dias, 36 semanas de IG e antes da alta.
Com 36 semanas de IG 34% dos 307 do grupo CPAP tinham morrido ou
apresentavam DBP comparados com 39% do grupo intubação/ventilação
(Odds ratio favorecendo o CPAP, 0,8; 95% de intervalo de confiança, 0,581,12; p=0,19). Com 28 dias havia um risco menor de morrer ou de precisar de
oxigênio no grupo CPAP (Odds ratio, 0.63; 95% CI, 0,46-0,88; p=0,006).
Houve uma pequena diferença, principalmente na mortalidade. No grupo
CPAP 46% foram intubados nos primeiros 5 dias de vida e a necessidade de
surfactante foi a metade em relação ao outro grupo. A incidência de
pneumotórax foi de 9% no grupo CPAP e 3% no outro grupo
intubação/ventilação (p< 0,001). Não houve outros efeitos adversos sérios. O
grupo CPAP teve menos dias de ventilação.
COMENTÁRIO:
Dr. Paulo R. Margotto
O CPAP, segundo Rigatto, constitui uma das maiores estratégias que revolucionou a
mortalidade por doença da membrana hialina (aumentou a sobrevida de 12,5% para 80%!). Pelas
suas propriedades (melhora da ventilação, melhora da ventilação/perfusão, recrutamento de alvéolos)
tornou-se uma poderosa estratégia no manuseio dos RN pré-termos com doença da membrana
hialina. No manuseio destes RN todos buscamos a menor incidência da displasia broncopulmonar,
hoje considerada uma doença do desenvolvimento. Já que a ventilação mecânica atrasa a
alveolarização, então evitá-la ou diminuir o seu tempo de uso, pensar-se ia ser o caminho a seguir.
Para isto, combinar duas poderosas estratégias precocemente (CPAP+ surfactante) poderia constituir
talvez a bala de prata para a displasia broncopulmonar (dependência de O2 com 36 semanas de idade
pós-concepção). No entanto, à luz das evidências atuais, principalmente a partir dos resultados do
estudo CURPAP não demonstrou este desfecho, embora neste estudo a incidência de displasia
broncopulmonar foi pequena em ambos os grupos.
No entanto, acreditamos que o CPAP seja um tratamento apropriado para os bebês prétermos que respiram espontaneamente, por ser menos invasivo e quando for possível obter avaliação
da gravidade do quadro clinico (relação a/A, RX de tórax) nas primeiras horas de vida, intubar,
administrar o surfactante e após um período de estabilização, extubar para o CPAP nasal. O uso de
corticosteróide pré-natal (está em 50% nos RN assistidos na nossa Unidade, segundo
Margotto e cl-estudo submetido), uso do menor tempo possível da ventilação mecânica, a rigorosa
monitorização da saturação de oxigênio para evitar a hiperoxemia, uso da xantina e a restrição de
líquidos são marcos para uma melhor prática na prevenção da displasia broncopulmonar.
Temos usado o INSURE (intubação-surfactante-extubção) na Unidade de Neonatologia do
Hospital Regional da Asa Sul, porém falta a avaliação dos nossos resultados. Agora fica a pergunta:
quantos recém-nascidos, principalmente nos Hospitais Públicos terão um RX de tórax feito nas
primeiras horas de vida, ainda na Sala de Parto, para que pudéssemos administrar o surfactante
somente nos casos de doença da membrana hialina antes de 2 horas?