Monografia apresentada como requisito para
conclusão da Residência Médica em Pediatria
Geral
Estudo descritivo e coorte histórica de um surto de
Candida parapsilosis na UTI Neonatal do Hospital
Materno Infantil de Brasília
Hospital Materno Infantil de Brasília/SES/DF
Apresentadora: Aissa Rodriguez Saroza
Orientador: Felipe Teixeira de Mello Freitas
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 22 de novembro de 2013
• O recém-nascido admitido em UTI neonatal está exposto à situações
que levam a ruptura de barreiras de defesa constituídas por pele e
mucosas. O uso de cateter venoso central, ventilação pulmonar
mecânica, o jejum prolongado, a nutrição parenteral total,
antimicrobianos de amplo espectro, os corticoides são alguns deles.
• Em abril de 2013 foi detectado pela CCIH do HMIB, 4 casos de
recém-nascidos com culturas positivas para Candida parapsilosis,
procedentes da UTI Neonatal.
• Existem poucos dados na literatura brasileira e estrangeira ao respeito
de surtos de Candida parapsilosis e em todos estes estudos é
reconhecida a dificuldade de encontrar a fonte de infeção. É
conhecida a alta virulência deste micro-organismo, sobretudo nos
recém-nascidos prematuros e de muito baixo peso ao nascer, fato que
motivou a realização do presente trabalho.
As leveduras do gênero Candidas spp fazem parte do reino
fungi; Divisão Deuteromycotina; Classe Deuteromycetes;
Ordem Cryptococcales; Gênero Candidas.
Candida parapsilosis é uma espécie de C. não albicans e é
responsável por 7% a 15% das candidemias na maioria das séries
publicadas nos EUA e Europa.
Prolifera-se em soluções contendo glicose, tem grande
capacidade de produzir biofilme e frequentemente coloniza a
pele.
Vários estudos estabelecem claramente uma associação entre a
utilização de CVC e maior ocorrência de fungemia por Candida
parapislosis.
2.1 Objetivo Geral:
- Realizar estudo descritivo e uma coorte retrospectiva de um surto de
Candida parapsilosis na UTI neonatal do Hospital Materno Infantil de
Brasília em abril de 2013.
2.2 Objetivos Específicos:
- Descrever o surto acontecido na UTIN do HMIB em tempo, lugar e
pessoas e estabelecer hipóteses plausíveis que expliquem este evento.
- Descrever as características epidemiológicas principais do
microrganismo envolvido neste estudo.
- Reconhecer os principais fatores de risco relacionados à sepse por
Candida parapsilosis na UTI neonatal.
- Rever as ações do Núcleo da CCIH para reconhecimento precoce de
surtos, investigação e tomada de medidas oportunas de controle e
prevenção.
• Inicialmente foi realizada uma revisão das culturas para fungos
entre os anos de 2001 a 2013 no HMIB, mediante busca na
base de dados da CCIH.
• O período de estudo foi definido entre o dia 8 a 21 de abril de
2013, período que compreende cinco dias antes e cinco dias
depois do aparecimento de casos confirmados de candidemia
por Candida parapsilosis.
• A população estudada foi dividida em dois grupos de acordo
com o desfecho estudado e ter hemoculturas negativa ou
positiva.
• Os dados foram colhidos dos prontuários destes pacientes,
mediante uma ficha padronizada de coleta de dados (Anexo 1).
• As seguintes variáveis foram analisadas:
1. IG<35 semanas,
2. peso ao nascimento <1500 gramas,
3. tempo de internação>17 dias,
4. tempo de uso de CVC>13 dias,
5. tempo de VM>5 dias,
6. uso de NPT,
7. anomalias de TGI,
8. uso de corticoides,
9. cirurgias de grande porte,
10. uso de vancomicina,
11. uso de meropenem,
12. uso de cefepime,
13. uso de piperacilina-tazobactam.
• Na análise das variáveis contínuas tempo de internação, uso
de CVC e tempo de uso da VM foram usados o test t de
Student e Mann Whitney, quando indicados.
• Para a comparação dos dois grupos, consideramos o risco
relativo como medida de associação e utilizamos um intervalo
de confiança de 95%, consideramos estatisticamente
significativos os valores p<0,05. As variáveis categóricas
foram analisadas usando o teste estatístico exato de Fisher.
• Os dados foram analisados utilizando o software EpiInfo 3.4.5
para Windows.
• Observamos a incidência de infecções fúngicas acima de 5%
de 2003 até 2010, chegando a 16% no ano 2004. A partir do
ano 2011 observamos uma redução expressiva em relação à
incidência de infeções fúngicas (gráfico 1) respondendo a 4%
de todas as infeções nosocomiais.
Gráfico 1. Dados epidemiológicos da UTI-Neonatal do HMIB no período de 2001-2012
• A partir de 2008, foi implantado o sistema informatizado para
identificação da espécie de candida. Notamos um aumento das
espécies de candida não albicans de 2008 a 2010, sendo a
Candida parapsilosis uma das mais comuns. No entanto, em
2012, houve apenas a identificação de C. albicans, sendo que a
identificação de Candida parapsilosis em 2013 caracterizou
um evento novo, não esperado (tabela 2).
Tabela 2: Espécies de Candida que foram isoladas na UTIN do HMIB
Candida
C. albicans
C. parapsilosis
C.guilliermondii
C. famata
C. lusitanea
C. tropicalis
TOTAL
2008
4
4
2
1
0
0
11
2009
4
9
0
2
1
0
16
2010
3
6
4
3
0
1
17
2012
9
0
0
0
0
0
9
Caso 1
13/04/2013
RNT/PIG/feminino
Peso: 1760gr
IG: 40.2 sem
ICS e endocardite
fúngicas
ÓBITO
Caso 2
13/04/2013
RNPT/CIUR/masculino
Peso: 1480gr
IG: 32.4 sem
ICS fúngica
“Cluster” de
4 casos de C.
parapsilosis
ÓBITO
Caso 3
15/04/2013
RNT/PIG/DDS
Peso: 1875gr
IG: 39.1 sem
ICS, ITU, DP, ICVC
fúngicas
Caso 4
16/04/2013
RNPT/PIG/masculino
Peso: 2130gr/1Gemelar
IG: 34 sem
ICS, ICVC, endocardite
fúngicas
ÓBITO
ALTA com 70 ddv
Exposição
(Fator de risco)
Expostos
Doentes
%(n/N)
Não Expostos
Doentes
%(n/N)
RR
(IC 95%)
Valor de p
(Exato de Fisher)
Idade Gestacional
1,4(2/27)
13,3(2/15)
0,93(0,74-1,17)
0,45
Peso ao
nascer
5,6(1/18)
12,5(3/24)
0,92(0,74-1,17)
0,45
Anomalias de
TGI
40(4/10)
0(0/32)
1,66(1,00-2,76)
0,001
Tempo de internação
15(3/20)
4,5(1/22)
1,11(0,91-1,37)
0,26
Tempo de
VM
23,1(3/13)
3,4(1/29)
1,25(0,92-1,70)
0,08
Tempo de
CVC
14,3(3/21)
4,8(1/21)
1,11(0,91-1,35)
0,30
Uso de
NPT
15,4(4/26)
0(0/16)
1,18(1,00-1,39)
0,13
Uso de Corticoide
0(0/7)
11,4(4/35)
0,8(0,78-0,99)
0,46
Uso de Vancomicina
17,4(4/23)
0(0/19)
1,21(1,00-1,46)
0,07
Uso de Meropenem
40(2/5)
5,4(2/37)
1,57(0,76-3,26)
0,06
Uso de Tazocín
16,7(1/6)
8,3(3/36)
1,10(0,75-1,59)
0,47
Uso de
Cefepime
50(3/6)
2,8(1/36)
1,94(0,87-4,33)
0,006
Cirurgias de grande
porte
20(2/10)
6,3(2/32)
1,17(0,88-1,61)
0,23
Durante o surto foi realizada uma investigação de campo onde foram
verificadas as seguintes irregularidades:
- Ausência de rotina de troca das linhas extensoras (torneirinhas três vias,
polifix, perfusores neonatais) no momento da troca dos equipos das NPT
a cada 24 horas.
- Os equipos das nutrições enterais para dietas intermitentes não estavam
sendo trocados, sendo usado um equipo para 24 horas.
- O transporte da NPT da farmácia até UTI neonatal não atendia a portaria
272/MS/SNVS, de 8 de abril de 1988, que preconiza que o transporte
deve ser sob refrigeração de 2 a 8ºC. As bolsas eram transportadas
envolvidas em campos de tecido a temperatura ambiente.
- Eventualmente algumas bolsas de NPT chegavam à unidade com sua
integridade violada, apresentando micro furos.
- Superlotação da Unidade, não garantindo a relação adequada profissionalpaciente.
1. A candidíase sistêmica é uma séria complicação da unidade de
tratamento intensiva neonatal contemporânea.
2. Em síntese a epidemiologia da candidemia na UTIN do HMIB é
similar a encontrada em outros hospitais em muitos aspectos: ocorre em
pacientes severamente debilitados, com malformações congênitas
principalmente do TGI, submetidos a procedimentos invasivos e
cirurgias de grande porte, que utilizaram antibióticos de largo espectro.
3. Houve um surto de Candida parapsilosis na UTI neonatal do HMIB
em abril de 2013. A investigação do surto é uma oportunidade de rever
e corrigir os processos de assistência que podem levar a infecção
hospitalar, além de estudar sobre um patógeno incomum. Esse fato
realça a importância das boas praticas de controle de infecção
hospitalar, tais como uso racional de antimicrobianos e os cuidados com
a NPT que são importantes na prevenção de surtos.
•
1.
Gibelli MABC. Fatores de risco para fungemia em recém-nascidos de muito baixo peso[Dissertação][Internet] SP: Faculdade
de Medicina da Universidade de São Paulo, 2009
•
•
2.
Krebs VLJ, Albuquerque EMD, Costa FA. Infecção fúngica em UTI neonatal. Pediatr.Moder, 2000. Edição Especial 5
3.
Margotto PR, Moreira ACG. Infecções fúngicas. In. Margotto PR. A Assistência ao Recém-Nascido de Risco, ESC, Brasília, 3ª
Edição, 2013 (disponível em www.paulomargotto.com.br em Infecções bacterianas e fúngicas.
•
4.
C. Mary Healy, Judith R. Campbell, Elena Zaccaria and Carol J. Baker. Fluconazole Prophylaxis in Extremely Low Birth
Weight Neonates Reduces Invasive Candidiasis Mortality Rates Without Emergence of Fluconazole-Resistant Candida Species. Pediatrics.
2012; 121: 703-710. DOI 10.1542/peds.2007-1130.
•
5.
Amaral-Lopes S. Fungemia no período neonatal: Análise secundária de dados. [dissertação] [internet] Bahia: Universidade
Federal da Bahia; Faculdade de medicina; 2011. [acesso em 2013 sep]. Disponível em: FUNGEMIA NO PERÍODO NEONATAL:
Análise secundária de da
•
6.
Colombo AL, Guimarães T. Epidemiologia das infecções hematogênicas por Candida ssp. Rev . Soc. Bras. Med. Trop. 2003;
36(5): 599-607.
•
7.
Oliveira MN, Epidemiologia de Candidemias e perfil de susceptibilidade das leveduras do Gênero Candidas em Hospital
Universitário de Mato Grosso do Sul [Dissertação] [Internet]. Campo Grande: Universidade Federal de Mato Grosso do Sul; 2009.
•
•
8.
Procianoy RS, Enéas MV, Silveira RC. Empiric guidelines for treatment of Candida infection in high-risk neonates. Eur J
Pediatr (2006) 165: 422–423. DOI 10.1007/s00431-006-0088-1. Dispomnível em www.paulomargoto.com.br em Infecções bacterianas e
fúngicas.
•
9.
Kaufman D, Boyle R, Hazen KC, Patrie JT, Robinson M, Donowitz LG. Fluconazole Prophylaxis against Fungal Colonization
and infection in Preterm Infants. N Engl J Med [internet]. 2001 [acesso em 2013 set]; 345(23): 1660-1666. Disponível em:
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa010494
•
10.
Scarpellini JMC, Figueiredo LM, Da Silva MVP. Infecções fúngica no período neonatal. In: Moreira M, Lopes JMA,
Carvalho M. O recém-nascido de alto risco: teoria e prática do cuidar. Rio de Janeiro: FIOCRUZ; 2004.291-315.
•
11.
Guia prático de investigação epidemiológica de surtos de doenças transmissíveis.
•
12.
Rodríguez D, Almirante B, Cuenca-Estrella M, Rodríguez-Tudela JL, Mensa J, Ayats J, Sanchez F,
Pahissa A; Barcelona Candidemia Project Study Group. Clin Microbiol Infect. 2010 Nov; 16(11):1676-82. doi:
10.1111/j.1469-0691.2010.03208.x.PMID: 20219079 [PubMed - indexed for MEDLINE]
•
13.
Shian WJ, Chi CS, Wang TM, Chen CH. Zhonghua Min Guo Xiao Er Ke Yi Xue Hui Za Zhi. Candidemia
in the neonatal intensive care unit. 1993 Sep-Oct; 34(5):349-55. PMID: 8237353 [PubMed - indexed for
MEDLINE]
•
14.
Colombo AL, Nucci M, Park BJ, Nouér SA, Arthington-Skaggs B, da Matta DA, Warnock D, Morgan J;
Brazilian Network Candidemia Study. Epidemiology of candidemia in Brazil: a nationwide sentinel surveillance of
candidemia in eleven medical centers.
J Clin Microbiol. 2006 Aug;44(8):2816-23.
15.
Da Silva CLP, Dos Santos RMR, Colombo AL. Cluster of Candida parapsilosis primary bloodstream
infection in a neonatal intensive care unit. Braz J Infect Dis. 2001 Feb;5(1):32-6.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
16.
Miranda LN, Rodrigues ECA, Costa SF, Van der Heijden IM, Dantas KC, Lobo RD, Basso M, Varkulja
GF, Krebs VLJ, Gibelli MABC, Criado PR, Levin AS. Candida parapsilosis in a neonatal unit over 7 years: a case
series study [internet]. BMJ Open. 2012 Aug 6;2(4)
17.
Medrano DJ, Brilhante RSN; Cordeiro RA,RochaI MFG, Rabenhorst MSH, Sidrim JJC. Candidemia in a
Brazilian hospital: the importance of Candida parapsilosis. Rev. Inst. Med. Trop 2006; 48(1): 6
18.
Hinrichsen SL, Falcão E, Vilella TAS, Colombo AL, Nucci M, Moura L, Rêgo L, Lira C, Almeida L.
Candidemia em hospital terciário do nordeste do Brasil. Rev da Soc Bras Med Trop 2008;41(4): 394-398.
19.
Feja KN, Wu F, Roberts K, Loughrey M, Nesin M, Larson E, Della-Latta P, Haas J, Cimiotti J, Saiman L.
Risk factors for candidemia in critically ill infants: a matched case-control study. J Pediatr. 2005 Aug;147(2):15661. PuBMed, PMID 16126040.
20.
Tamura NK, Negri MFN, Bonassoli LA, Svidzinski TIE. Fatores de virulência de Candida spp isoladas de
cateteres venosos e mãos de servidores hospitalares. Rev da Soc Bras Med Trop 2007;40(1):91-93.
21.
Leibovitz E, Livshiz-Riven I, Borer A, Taraboulos-Klein T, Zamir O, Shany E, Melamed R, Rimon OF,
Bradenstein R, Chodick G, Golan A. A prospective study of the patterns and dynamics of colonization with
Candida spp. in very low birth weight neonates. Scand J Infect Dis. 7 Aug 2013; 45(11): 842-8. Doi:
10.3109/00365548.814150.
22.
Yu Y, Du L, Yuan T, Zheng J, Chen A, Chen L, Shi L. Risk factors and clinical analysis for invasive fungal
infection in neonatal intensive care unit patients. Am J Perinatol. [internet] 2012 Dec 31. [acesso em Out 2013];
30(7):589-94. doi: 10.1055/s-0032-1329688
Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto
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Terapia antifúngica empírica e resultados em recém-nascidos de
extremo baixo peso com candidíase invasiva
Autor(es): Greenberg RG, Benjamin DK, Gantz MG et al .
Apresentação:Danúbia Michetti, Jennifer Emerick, Ricardo Mesquita
e Paulo R. Margotto
• O uso de uma terapia empírica precoce reduz a taxa de disseminação
de infecção fúngica e diminui também a possibilidade de
hemocultura positiva. Os autores sugerem que o melhor resultado no
grupo 2 foi baseado no fato de que ambas tentativas de diagnóstico
da infecção fúngica e o início da terapia antifúngica empírica foi mais
precoce no período 2 do que no período 1. Os autores concluem que
um Guidelines pode resultar na diminuição da mortalidade por sepse
comprovada pro Cândida na UTI Neonatal.
Impacto da profilaxia com fluconazol em pré-termos: eficácia de uma
abordagem altamente seletiva
Autor(es): Martin A, A Pappas, M Lulic-Botica, G Natarajan. Apresentação:Gabriel Lima,
André Guerra, Dyego Barbosa, Paulo R. Margotto
• Com o uso de dose profilática intermitente de fluconazol a RN pré-termos
de alto risco, diminuiu a candidíase invasiva de 15,3% para 6,2% durante
o período da profilaxia. No entanto, a duração da nutrição parenteral, do
cateter central e as taxas de enterocolite necrosante foram
significativamente maiores no período da profilaxia, além de não ocorrer
diminuição na mortalidade, sem diferença no tempo de internação e
maior necessidade de 3 antifúngicos no grupo do fluconazol profilático
Novos antifúngicos
Paulo R. Margotto
• Quanto à terapia empírica: o benefício (redução da mortalidade) é
maior de que o risco (complicações da anfotericina B). O início
precoce do tratamento pode melhorar o prognóstico, minimizando
complicações. O estudo de Benjamin e cl (Empirical therapy for
neonatal candidemia in very low birth weight infants. Pediatrics
2003; 112:543-7)) propõe o início da terapia na suspeita de sepse
(realizar sempre a hemocultura antes) tardia, especialmente nos RN
que apresentam as seguintes características:
• -<25 semanas, com ou sem a presença de trombocitopenia
• -RN entre 25-27 semanas que fizeram uso de cefalosporina de
terceira geração ou de carbapenêmicos até 7 dias antes da
suspeita, mesmo que não apresentem trombocitopenia
• -RN com trombocitopenia inexplicada, independente da idade
gestacional
INFECÇÕES FÚNGICAS
Autor(es): Paulo R. Margotto, Alessandra de Cássia Gonçalves Moreira
• As infecções fúngicas têm sido cada vez mais descritas, principalmente nos
recém-nascidos (RN) de muito baixo peso internados no Setor de Terapia
Intensiva. Estima-se que ocorra em 1,2% dos RN que ficam internados na
UTI por mais de 3 dias( RN <1500g: 4-15%) e a taxa de mortalidade seja de
30-75%. A nível mundial, 10% dos recém-nascidos com peso ao nascer <
1000g apresentam infecção fúngica. Nos RN <750g, acima de 20%
apresentam infecção fúngica invasiva.Elas podem estar presentes ao
nascimento ou serem adquiridas mais tardiamente.
• A Candida albicans é o fungo mais frequentemente isolado (75% das
infecções fúngicas neonatais). Espécies não-albicans podem estar
envolvidas, porém, com menos freqüência: Candida tropicalis (10%),
Candida parapsilosis (6%), sendo que alguns estudos apontam a Candida
parapsilosis como um agente importante de infecção em pré-termos de
muito baixo peso (25%). A Malassezia furfur está associada à infusão de
nutrição parenteral contendo lipídios através de cateter central e tende a ser
epidêmica. Outros fungos não pertencentes ao gênero Candida são muitos
raros.
Artigo Integral!
(em 17/2/2012)
• European survey on the use of prophylactic fluconazole in
neonatal intensive care units.
• Kaguelidou F, Pandolfini C, Manzoni P, Choonara I, Bonati
M, Jacqz-Aigrain E.
• Eur J Pediatr. 2011 Sep 14. [publicação online)]
• O levantamento europeu realizado por Kaguelidou et al em 28 países
sobre a prática do uso da profilaxia antifúngica entre UTI Neonatais
níveis II e III mostrou que esta prática ocorre em 55% dos
neonatologistas que responderam ao questionário, sendo o
fluconazol o agente mais usado (92%). Todos responderam que são
necessários mais ensaios para o estabelecimento da eficácia desta
profilaxia. Os autores observaram variação no esquema de dose, na
frequência de administração e na duração da profilaxia e inclusive
na via (endovenoso ou oral)
O que está faltando na literatura médica para maior aderência a esta prática?
O uso do fluconazol profilático é baseado em ensaios controlados randomizados (alto nível de evidência) que
envolveram 656 neonatos. Metanálise destes ensaios demonstraram que o uso profilático do fluconazol
reduz a incidência de candidíase invasiva nos RNMBP em comparação com os controles, com número
necessário para tratar de 11 (ou seja, você precisa tratar 11 RN para evitar uma candidíase invasiva).
Então,porque os neonatologistas julgam estes dados ainda insuficientes? O que está faltando?
-primeiro, não foi demonstrada diminuição significativa na mortalidade
-não foram publicados dados prognósticos a longo prazo, como sobrevivência livre de desabilidade
-os ensaios controlados e randomizados não tiveram poder para realizar análise de subgrupos e o papel da
colonização na progressão da doença
-falta segurança dos dados farmacocinéticos do fluconazol para RN <750g
Estes fatos podem explicar parcialmente porque as Sociedades Pediátricas
não emitiram recomendações sobre a profilaxia antifúngica em um subgrupo seletivo alvo de recém-nascidos
O que alegaram os neonatologistas que não usam?
• -baixa incidência de candidíase na Unidade
• -risco de aumento de resistência
• ausência de recomendações específicas das Sociedades
Pediátricas
Protocolo empírico para o tratamento de infecção por candida em
recém-nascidos de alto risco
Autor(es): Procianoy RS, Enéas MV, Silveira RC.
• O guideline usado pelos autores não aumentou o uso de terapia
antigúngica, uma vez que o número de RN tratados em ambos os
períodos foi o mesmo. A maior limitação do estudo foi a comparação
com controles históricos. No entanto, a prevalência da infecção
fúngica neonatal não suporta um ensaio clínico randomizado. As
características da população de ambos os períodos foram
semelhantes, o que diminui a importância desta limitação.
•
O uso de uma terapia empírica precoce reduz a taxa de
disseminação de infecção fúngica e diminui também a possibilidade
de hemocultura positiva. Os autores sugerem que o melhor resultado
no grupo 2 foi baseado no fato de que ambas tentativas de
diagnóstico da infecção fúngica e o início da terapia antifúngica
empírica foi mais precoce no período 2 do que no período 1. Os
autores concluem que um guideline pode resultar na diminuição da
mortalidade pro sepses comprovada por Candida na UTI Neonatal.
Temos adotado o TRATAMENTO EMPÍRICO PRECOCE EM RECÉM-NACIDOS SELETIVOS
•
O tratamento empírico precoce muitas vezes se impõe uma vez que o resultado definitivo da hemocultura é demorado e a
instituição precoce da terapêutica específica pode modificar o prognóstico nas populações de alto risco para candidemia
sistêmica, portanto, o benefício (redução da mortalidade) é maior do que o risco (complicações da anfotericina B). Quando
há suspeita de sepse neonatal tardia, o tratamento antifúngico empírico está indicado nos seguintes casos, conforme estudo
de Benjamin et al e Procianoy et al:
•
Peso ao nascer menor que 1500g ou RN muito doente
•
Sinais clínicos de infecção e/ou neutropenia e trombocitopenia
•
Uso de antibióticos de amplo espectro (vancomicina, carbapenêmicos e/ ou cefalosporina de terceira geração) por 7dias ou
mais em associação com um dos seguintes fatores:
•
•
•
•
•
nutrição parenteral
ventilação mecânica
uso de corticosteróide pós natal,
uso de bloqueadores H2
candidíase mucocutânea.
Iniciar com ANFOTERICINA B na dose de 1 mg/Kg/dia após a coleta de hemocultura e líquor.
Para o tratamento de candidíase em recém-nascidos em situações em que a toxicidade ou resistência impedem o uso de
anfotericina B ou fluconazol, usamos equinocandina, como recomendado pela Sociedade Americana de Doenças Infecciosas
(2009)