MSD – Cancidas Candidemia Fernando Ruiz Caso clínico Masculino, 63 anos, VIII PO Laringectomia Ampliada, em uso cefazolina, com febre, calafrios e secreção incisional. Cefepime e clindamicina, cultivo de Enterobacter cloacae sensível à cefepime. Caso clínico 13 PO, febre, calafrios, sem secreção. NPP, alimentação enteral, cefepime D5, acrescentado fluconazol. 16 PO, febre,calafrios, hemoculturas negativas, sem outro foco, trocada cefepime D8 por imipenem, mantido fluconazol. Caso clínico 19 PO, imipenem e fluconazol, febre e episódios de bacteremia, 06 hemoculturas negativas. 21 PO, febre, calafrios, “Candida” em hemocultura, fluconazol 200 mg-dia D8. Conduta ? Candida - Sensibilidade Espécie Fluconazol Itraconazol Voriconazol Caspofung ABLip C albicans S S S S S C tropicalis S S S S S C parapsil S S S S S C glabrata DD-R DD-R S S S-I C krusei R DD-R S S S-I C lusitaniae S S S S S-R Lancet Infect Dis 2003; 3: 685-702 Caso clínico 23 PO : hemocultura + ( C. krusei ) Anfotericina B clássica 0,5 a 0,7 mg-dia EV 27 PO : DT = 180mg : U 86 , C 2,1 , K 2,7 29 PO : DT = 230mg : C 3,2 , K = 2,6 Piora clínica, febre, calafrios. Conduta ? Management of Candida species infections in critical ill patients Droga Escolha Anfotericina B Fluconazol Anfotericina lipídica Caspofungina Voriconazol Nefrotoxicidade +++ +/++ - Lancet Infect Diseases 2003; 3: 772-85 Caso clínico Prescrito caspofungina, solicitado teste de sensibilidade, não liberados ( CCIH e seguro-saúde ). 31 PO : piora clínica : ins. respiratória, hipotensão, admissão UTI, EOT + VM, anfotericina B dose reduzida. Conduta ! Evidências que apóiam a conduta Estudo em Candidiase invasiva Caspofungina vs. Anfotericina DOC Independente da gravidade do quadro Indpendente de fatores de risco Neutropenina Escore Apache II Presença de CVC Independente das espécies de Candida Com tolerabilidade e perfil de segurança superiores às da Anfotericina B Em especial na incidência de nefrotoxicidade Inclusive em relação a formulação lipídica* Mora-Duarte J, Betts R, Rotsein C, Colombo AL et al. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. NEJM 2002 Dec 19;347(25): 2020-9 * Walsh et al. NEJM 2004;351:1391-1402 Candidíase Invasiva (protocolo 014) Eficácia em Candidemia Sucesso (%) Resposta ao final do tratamento IV 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 80% 72% 66/92 Caspofungina Anfotericina B 57/71 63% 65% 59/94 51/79 Diferença Estimada MITT: 10,0% (-4,5, 24,5) p = 0,218 PE+: 15,2% (-0,6; 31,0) p = 0,056 MITT (Análise primária) Pac. elegíveis (Análise secundária) +PE= > 5 dias de tratamento Candidíase Invasiva (protocolo 014) População dos Estudos Caspofungina (n=109) Neutropenia Não Sim Apache II Score ≤ 20 > 20 Média Fatores de risco Antibióticos de amplo espectro CVC Cirurgia N. Parenteral Câncer Diabetes mellitus Transplante 95 14 (87.2) (12.8) Anfo B (n=115) 105 10 (91.3) (8.7) 88 (80.7) 21 (19.3) 14.8 92 (80.0) 23 (20.0) 15.4 90 80 54 39 30 9 6 102 90 58 55 38 14 1 (82.6) (73.4) (49.5) (35.8) (27.5) (8.3) (5.5) (88.7) (78.3) (50.4) (47.8) (33.0) (12.2) (0.9) Candidíase Invasiva (protocolo 014) Locais de acometimento Caspofungina (n=109) Anfo B (n=115) Sítio de Infecção Sangue Fluido Peritoneal Abscesso Fluido Pleural Pulmões (biopsia) Pele (biopsia) Vários Sítios 90 8 4 1 1 (82.6) (7.3) (3.7) (0.9) (0.9) 91 8 9 2 0 (79.1) (7.0) (7.8) (1.7) NA 0 5 NA (4.6) 1 4 (0.9) (3.5) Candidíase Invasiva (protocolo 014) Espécies isoladas Caspofungina Anfo B (n=109) (n=115) Total Espécies C. albicans 36 (35.6) 59 (54.1) 95 (45.2) C. parapsilosis 20 (19.8) 20 (18.3) 40 (19.0) C. tropicalis 20 (19.8) 14 (12.8) 34 (16.2) C. glabrata 13 (12.8) 10 (9.2) 23 (11.0) 4 5 (4.0) (5.0) 1 (0.9) 5 (2.4) 1 (0.9) 6 (2.9) 3 (3.0) 4 (3.7) 7 (3.3) * C. krusei Outra Candida spp. Infecção mista * p = 0.0094 Candidíase Invasiva (protocolo 014) Eficácia de Cancidas – Pacientes de risco CASPO CASP Anfo-B Número % Número Anfo B % < 500 Neutrófilos 7/14 50 4/10 40 < 100 Neutrófilos 5/12 42 3/8 38 APACHE>20 12/21 68 10/23 44 Caso clínico 32 PO : iniciado caspofungina, 70 mg EV, seguido de 50 mg nos dias subdequentes. 38 PO : alta UTI. 52 PO : alta hospitalar. Bem, estável, após 3 meses. Equinocandinas - Espectro Fungicida : Não – fungicida : Alguma atividade : Candida albicans, Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida krusei Candida kefyr P. carinii Candida parapsilosis Candida gulliermondii Aspergillus fumigatus Aspergillus flavus Aspergillus terreus Candida lusitaniae Coccidioides immitis Blastomyces dermatididis Scedosporium species Paecilomyces variotii Histoplasma capsulatum Baixo MIC , boa atividade in vitro. Baixo MIC. Terapia combinada. Candidemia Estimativa de custos hospitalares Procedimentos diagnósticos U$ 1,048 Terapia antifúngica U$ 2,406 Internação Reações adversas aos antifúngicos Troca de medicação Total U$ 30,274 U$ 6 U$ 389 U$ 34,123 Rentz et al; CID 27:781-8,1998 Candidíase Invasiva (protocolo 014) Manuseio do CVC Presença de CVC no período basal: 111 pacientes Grupo de caspofungina: 54 pacientes Grupo de anfotericina B: 57 pacientes Número (%) de pacientes com CVC removido/trocado até o dia 3 do estudo: Caspofungina: 41 (76%) pacientes Anfotericina B: 42 (74%) pacientes Candidíase Invasiva (protocolo 014) Eficácia clínica versus 4 principais espécies de Candida C. albicans C. glabrata C. paraps C. tropic Medicação Caspo (101) 23/36 (64%) 10/13 (77%) 14/20 (70%) 17/20 (85%) Anfo-B (109) 34/59 (58%) 8/10 (80%) 10/14 (71%) 10/14 (71%) Candidíase Invasiva (protocolo 014) Efeitos adversos: achados clínicos + + 30 % Pacientes com EA p < 0,05 26% + 23% 25 Caspofungina Anfotericina B 20 15 10% 10% 10 7% 5% 4% 5 5% 2% 0% 0 Calafrios Febre Flebite Taquicardia Taquipnea Candidíase Invasiva (protocolo 014) Efeitos adversos: achados laboratoriais + P < 0,05 30 % Pacientes com EA Caspofungina Anfotericina B 25 + + 23% 20 23% + 16% 16% 15 8% 10 5 0 9% 10% 8% 4% 2% ALT AST 2% Fosf. A Uréia 4% Creatinina K Terapia Empírica (Protocolo 026) Eventos Adversos Favorece Favorece Caspofungina L-AMB Nefrotoxicidade AEs pela Infusão AEs relacionados a Droga* Descontinuação por AEs relacionados a droga* –30 –20 –10 0 10 Diferença em % Walsh et al. NEJM 2004;351:1391-1402 Tratamento de candidíase hematogênica - Terapêutica inicial Anfotericina B convencional ou formulações lipídicas Fluconazol Caspofungina Guidelines for treatment of candidiasis - IDSA Peter Pappas et al Clin Infect Dis 2004 38:161-89, 2004 Variáveis relevantes na escolha do antifúngico para tratamento de candidemia Estado clínico do paciente Espécie de Candida envolvida C glabrata, C krusei – limita fluconazol (se anfo/usar doses altas, maior risco toxicidade) C lusitaniae – limita anfotericina B C parapsosis: qual significado clínico de MICs altos para CASPO ??? Toxicidade do medicamento (anfo B++++, anfo lipídica +/++) Necessidade de mudança de dose frente a insuficiência renal Exposição prévia a antifúngico (fluco) Experiência com medicação na população específica (Nenhum estudo randômico com formulações lipídicas em candidemia) Adaptado do “Guidelines for treatment of candidiasis” Pappas et al Clin Infect Dis 38:161-89, 2004 Conclusões: A caspofungina é um medicamento tão eficaz quanto a anfotericina B para o tratamento de pacientes com candidíase hematogênica, e apresenta menor toxicidade Considerando as variáveis relevantes na escolha de antifúngico para tratamento inicial de candidemia, a caspofungina apresenta-se como excelente alternativa à anfotericina B Slides de Backup Taxonomia de fungos fungos Rhinosporidium seeberi algas actinomicetos Deuteromycotina Leveduras Candida spp Malassezia spp Trichosporon spp Cryptococcus spp Fungos filamentosos Dermatófitos Não-dermatófitos Hialinos Aspergillus spp Fusarium spp Scedosporium spp Demácios Exophiala spp Diversidade de fungos patogênicos Existem aproximadamente 100.000 espécies conhecidas. Os taxonomistas estimam que há 1.5 milhões de espécies. Na década de 50: conhecia-se cerca de 20 espécies patogênicas para o homem. Hoje: há relatos de 500 espécies. Epidemiology of Candida species infections in critically ill nonimunosupressed patients Eggimann, Garbino e Pittet in Lancet Infect Dis 2003; 3: 685-702 Candida – Espectro Clínico Hematogênicas : Candidemia Endoftalmite I. R. Cateter Tromboflebite Séptica Endocardite, Artrite Ostiomielite, Meningite Pneumonia, Nefrite Hepatosplênica Espondilodiscite Não Hematogênicas : Superficiais Cutânea Orofaríngea Vaginite Profundas Esofágica Cistite Peritonite Traqueobronquite Lancet Infect Dis 2003; 3: 685-702 Candida Patogenia Lancet Infect Dis 2003; 3: 685-702 Candida sp. Mais de 200 spp. Correlação clínica-etiológica Incidência crescente em diferentes populações Lancet Infect Dis 2003; 3: 685-702