Temperatura cerebral em neonatos com encefalopatia hipóxico-isquêmica
durante a hipotermia terapêutica
J Pediatr 2014 (publicação online)
Apresentação:Guilherme Sales, Paulo Sergio Zerbini, Rodrigo Borduni
Coordenação: Paulo Roberto Margotto
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 10 de outubro de 2014
Ddos Paulo Sérgio, Guilherme Sales, Cássio, Rodrigo e Paulo Vitor
Objetivo
Determinar a temperatura cerebral de
modo não invasivo em recémnascido com encefalopatia hipóxicoisquêmica durante e após hipotermia
terapêutica.
Introdução
• Encefalopatia hipóxico-isquêmica (EHI) afeta 1-6 em
1000 nascidos vivos a termo1,2.
– Causa importante de morbidade e mortalidade de RN
apesar dos avanços do manejo obstétrico.
– Consequências:
•
•
•
•
•
Morte
Paralisia cerebral
Déficit intelectual
Atraso no desenvolvimento
Convulsões de difícil controle
– Mais de 60% dos pacientes com dano grave morrem e
quase 100% dos sobreviventes apresentam danos
neurológicos permanentes2-4.
Introdução
• Modelos animais com EHI:
– Pequenos aumentos na temperatura cerebral estão
associados com aumento de severidade da lesão
cerebral clínica e histopatológica5,6.
– Prevenção da hipertermia ou redução da temperatura
cerebral reduzem o dano neuronal7,8.
– Processo semelhante ocorre em humanos com lesões
cerebrais (trauma, Acidente vascular cerebral, EHI) 9-12
• Há relação diretamente proporcional entre o aumento da
temperatura e a área cerebral lesada, determinando um
prognóstico mais feservado12-15.
Introdução
• Hipotermia terapêutica tornou-se o padrão
na assistência aos recém-nascidos (RN) com
EHI, pois reduz o prejuízo funcional e a
mortalidade16-19.
• Devido ao caráter invasivo da mensuração
direta da temperatura, utiliza-se como
parâmetro temperatura esofágica e retal.
No entanto, temperatura cerebral frequentemente
excede a temperatura sistêmica o que torna estas
temperaturas pouco confiáveis para a medida da
temperatura cerebral20-21.
Introdução
• No presente estudo os autores avaliam a efetividade
da hipotermia terapêutica em RN com EHI.
• Os autores especulam que os RN com severa EHI
apresentam maior temperatura cerebral em relação
aos RN com EHI moderada.
• Para avaliação da validade do uso da temperatura
retal como indicador da temperatura cerebral. Os
autores compararam o gradiente de temperatura
cerebral-retal nos RN com EHI moderada e nos RN
com EHI severa, tanto durante como após a
hipotermia terapêutica.
• Seleção da pacientes:
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Métodos
Children’s Hospital Los Angeles
Abril 2012 – Agosto 2013
Prospectivo
Critérios de elegibilidade22:
IG ≥ 36 semanas
Peso ao nascimento >1800g
Admissão nas primeiras 6 horas de vida
Sinais de acidose severa
• Gasometria cordão: pH ≤ 7 ou BE < -16
• Na ausência de gasometria ou pH entre 7,01-7,15 ou BE entre -10 e -16 + evento
perinatal + Apgar 10’ ≤ 5 ou ventilação assistida ≥ 10 minutos, deveria apresentar
evento perinatal documentado (descolamento de placenta, prolapso de cordão,
desacelerações cardíacas, variável ou tardia) como também Apgar ≤5 no 10º
minuto ou necessidade de ventilação assistida por≥10 minutos
Apresentar também:
• Convulsão ou;
• Alteração no EEG ou;
• Sinais de encefalopatia baseado no exame neurológico realizado pelo
Neonatologista.
Métodos
• Critérios de exclusão:
–
–
–
–
Anomalia congênita
Uso de óxido nítrico inalado
Ventilação de alta frequência
Oxigenação por membrana extracorpórea
• Dados demográficos foram coletados restrospectivamente
• Estudo aprovado pelo Comitê de Ética Médica com consenso escrito
• Hipotermia terapêutica do corpo inteiro foi obtida com uso de cobertor
térmico descartável mantendo a temperatura retal em 33,5ºC por 72
horas.
• Para a medição da temperatura cerebral, usou-se a Espectroscopia por
ressonância magnética (RNM) durante a hipotermia terapêutica (não
houve interrupção).
• RNM
– 2 avaliações
• 1º: primeiros 3 dias de vida durante a hipotermia
• 2º: após reaquecimento
– Análise da temperatura retal utilizando sonda apropriada
• Classificação do grau de EHI:
Métodos
• Análise dos dados:
– Temperatura cerebral: fórmula elaborada a partir da
calibragem do equipamento.
– Ao fazer o cálculo, o indivíduo desconhecia a temperatura
retal e o grau da EHI
– O t-test foi usado para comparar temperatura cerebral e
diferença temperatura retal e cerebral nos grupos de
pacientes com EHI grave e moderada durante e após a
hipotermia terapêutica.
– Análise de variância: para avaliar a diferença entre
temperatura cerebrais regionais durante e após a
hipotermia terapêutica
• Significativo p<0,05.
Resultados
• Registrados 22 pacientes:
– 4 não realizaram nenhuma RNM
– 18 pelo menos uma RNM
•
•
•
•
14 completaram as 2 imagens (durante e após o tratamento)
14 classificados como EHI moderada
4 classificados como EHI severa (destes, 3 morreram)
Todos iniciaram terapia < 6horas de vida.
• Em todos, a temperatura cerebral e retal foram
significativamente menores durante a terapia hipotérmica
que as temperaturas pós-terapia:34.0± 1.4oC versus 37.2 ±
1.6oC –P<0,01 e 33,1 ±0,3oC versus 36,1 ± 0,5oC,
respectivamente
Em72 das 90 mensurações demonstraram que a temperatura
cerebral ser maior que a retal e a diferença das
temperaturas (cerebral-retal) foi, em média, de 0,86 com
Resultados
• No caso de EHI severa a temperatura cerebral foi
significativamente maior durante e após a terapia em relação
ao grupo com EHI moderada tanto durante a hipotermia
(35,1 ±1,3oC versus 33,7 ±1,2oC-P<0,01) como após (38,1
±1,5oC versus 36,8 ±1,3oC-P<0,001), respectivamente.
• Sem diferenças significativas nas temperatura retal entre os
dois grupos (EHI severa e grave).
• Gradiente de temperatura cerebral-retal foi significativo maior
durante e após a terapia nos RN com EHI severas em relação
aos RN com EHI moderada: 2,1 ±1,3oC versus 0,7 ±1,2oCp<0,01) e 2,1 ± 1,3oC
versus 0,7 ± 1,2oC-P<0,01),
respectivamente.
• Houve diferença significativa nas temperaturas regionais
entre a ganglia basal e o tálamo durante a hipotermia
terapêutica (P<0,02), mas NÃO após a hipotermia terapêutica
(P>0,5).
Discussão
• A hipotermia terapêutica diminui a demanda metabólica para glicose e
oxigênio e, assim, atenua a falha secundária de energia e
neuroapoptose28,28.
• Dado que o principal órgão alvo da hipotermia terapêutica é o cérebro, a
temperatura do cérebro deve ser suficientemente reduzida para atingir a
neuroproteção.
• Devido à natureza invasiva do monitoramento direto da temperatura do
cérebro, até o momento a maioria dos estudos avalia a temperatura do
cérebro durante a hipotermia em animais.
• Assim, os dados da temperatura do cérebro durante a hipotermia
terapêutica em humanos são limitados.
• Neste estudo, os autores usaram a espectroscopia pela ressonância
magnética (MRS) para avaliar a temperatura do cérebro durante e após a
hipotermia terapêutica e investigaram o gradiente de temperatura
cérebro- retal em recém-nascidos humanos com EHI sob hipotermia
terapêutica
Discussão
• Devido ao estrito controle da temperatura retal dos RN sob
hipotermia terapeutica, mesmo quando transportados ao
local de exame23, os valores derivados da MRS representa a
temperatura do cérebro dos RN recebendo hipotermia
terapêutica na Unidade de Cuidados Intensivos.
• Durante a hipotermia terapêutica a
temperatura do
cérebro a se mostrou maior do que a da temperatura
central: 34 ± 1,1°C vs 33,1 ± 0,3 °C
• Este achado está de acôrdo com o consenso geral de que a
temperatura cerebral é 0,5 a 1,0 °C maior que a temperatura
central30-32.
• A temperatura cerebral e o gradiente entre a temperatura
cerebral-retal foi significativamente maior nos RN com EHI
grave em relação aos RN com EHI moderada (Figura 2). Este
achado é semelhante ao descrito nos pacientes com severa
lesão traumática cerebral20,21 e sugere que a temperatura
alvo usada no resfriamento terapêutica não seja efetiva na
diminuição da temperatura cerebral nos RN com EHI grave.
Discussão
• Os autores especulam que em pacientes com EHI grave, maiores graus de
disfunção mitocondrial, a falha de energia secundária e a neuroapoptose
iniciam uma cascata inflamatória mais generalizada,tornando o cérebro lesado
mais resistentes à refrigeração.
• Além disso, estes resultados também indicam que a temperatura retal é uma
estimativa menos confiável da temperatura do cérebro em recém-nascidos
com EHI grave.
• O esôfago é o outro local comum de monitorização da temperatura central
esofágica.
• A temperatura esofageana tem-se mostrado maior que temperatura
temperatura retal (aumento mediano de 0,78oC: IQR:0,58-0,83oC) durante a
hipotermia terapêutica33.
• Mais estudos são necessários para determinar se a monitorização da
temperatura esofágica proporciona uma maior aproximação da temperatura
do cérebro.
Discussão
• Ensaios clínicos publicados anteriormente
relataram menor efeito neuroprotetor da
hipotermia terapêutica padrão em recémnascidos com EHI grave em comparação com
aqueles com EHI moderada.
• Os autores especulam que os presentes
resultados de maiores temperatura cerebral e
gradiente cerebral –retal nos pacientes com
EHI grave durante a hipotermia terapêutica
pode explicar estes achados, pelo menos em
parte.
Discussão
• Outros fatores, incluindo a mais extensa lesão
neuronal, provavelmente pode contribuir com a
diminuição da eficácia da hipotermia terapêutica em
recém-nascidos com EHI severa.
• No entanto, é possível que neonatos com EHI grave
podem se beneficiar de hipotermia mais profunda e /
ou mais prolongada.
• No entanto são necessários estudos nesta linha, assim
como o acompanhamento do desenvolvimento
neurocomportamental nos RN com EHI grave.
Discussão
• Avaliação Regional temperatura do cérebro revelou uma
diferença significativa entre a temperatura da ganglia basal
(BG) e tálamo (Thal) durante hipotermia terapêutica,
havendo uma tendência para as temperaturas mais elevadas
na substância cinzenta (GM), em comparação com a região
central do cérebro ( BG-Thal).
• Este resutados diferem dos resultados em estudos em
animais34 e está em concordância com estudos em adultos10.
• A tendência observada de uma temperatura mais baixa do na
região central do cérebro (GM-Thal) no presente estudo pode
refletir lesão mais extensa nesta região do cérebro
Discussão
Limitações do Estudo
• Pequeno número de pacientes envolvidos e somente 4 RN com EHI grave
• Em segundo lugar, o cérebro é um órgão termogênico com produção de calor
reflexivo da atividade neuronal e metabolismo32 e ambas as convulsões e
sedação podem afetar a temperatura do cérebro.
• Embora os dados de eletroencefalograma não foram obtidos durante a
aquisição de temperatura do cérebro, nenhuma atividade convulsiva clínica foi
observado durante o estudo (18 crianças apresentaram convulsões antes,
recebendo terapia anticonvulsivante).
• O uso de sedação devido a tremores pela hipotermia e agitação devido a
ventilação mecânica estiveram sob critérios do médico assistente.
• Em resumo, o impacto potencial da atividade de apreensão ou de seu
tratamento e sedação nas temperaturas do cérebro não puderam ser
analisados ​de forma independente nesta população de pacientes.
Discussão
• A termometria por espectroscopia ressonância magnética
não fornece uma monitorização contínua da temperatura
cerebral, no entanto as medidas pontuais fornecem
informações valiosas que talvez possam, em estudos futuros,
ser utilizadas para o desenvolvimento de planos
individualizados de hipotermia terapêutica em pacientes com
EHI e especialmente os com EHI severa.
• No entanto, mais estudos e informação são necessários antes
de se façam recomendações de modificações de tratamento
individual.
• modificações do plano pode ser feito, no entanto.
Nesse meio tempo, The Optimizaing (Deeper Longer,) Cooling
Trial (NCT01192776) pode lançar alguma luz sobre a eficácia
de mais tempo e / ou mais profunda hipotermia terapêutica
em recém-nascidos com EHI grave
ABSTRACT
Obrigado!
“Uma nuvem não sabe por que se move em tal direção e em
tal velocidade; sente o impulso...é para este lugar que devo ir
agora. Mas o céu sabe os motivos e desenhos por trás de
todas as nuvens, e você também saberá, quando se erguer o
suficiente para ver além dos horizontes.”
Richard Bach
Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto
Hipotermia terapêutica na
Encefalopatia hipóxicoisquêmica (Protocolo)
Consultem também!
Paulo R. Margotto
Hipotermia sistêmica após encefalopatia neonatal:
resultados do neo.nEuro.network RCT (Uso de opióide
no recém-nascido em hipotermia terapêutica)
Autor(es): Georg Simbruner, Rashmi A. Mittal, Friederike
Rohlmann. Apresentação: Fábio Coelho Neto; Márcio Ramos;
Thiago Rocha Moura; Márcia Pimentel de Castro; Paulo R.
Margotto
USO DE ANALGÉSICO OPIÓIDE DURTANTE A HIPOTERMIA
* Thoresen et al mostraram falta de neuroproteção da hipotermia em
leitões com severa encefalopatia hipóxico-isquêmica não sedados.
* Os opióides tem propriedades neuroprotetoras, como demonstrado
aumento dos seus níveis em mamíferos em hibernação e pode ter
efeito mais pronunciado durante a hipotermia por abolir o estresse10
e as respostas metabólica e hormonal a hipotermia.
* Os níveis de morfina são aumentados durante a hipotermia devido as
características farmacocinéticas e diminuição da eliminação.
* Os efeitos e o papel da morfina necessitam de ser validados em
adicionais ensaios da morfina
Asfixia perinatal
Autor(es): Carlos A. M. Zaconeta, Fabiano
Cunha Gonçalves, Paulo R. Margotto
* Á luz das evidências mais atuais, o uso da hipotermia terapêutica para
estes recém-nascidos, iniciando dentro das primeiras 6 horas de vida,
melhora a sobrevida sem incapacidade motora, com menores taxas de
paralisia cerebral e maiores índices de desenvolvimento mental e
psicomotor. a Academia Americana de Pediatria recomenda que RN > 36
semanas de gestação com encefalopatia hipóxico-isquêmica de leve a
moderada receba hipotermia terapêutica. A hipotermia terapêutica
deve ser administrada por profissionais capacitados, mediante
protocolos claramente definidos similares aos utilizados nos ensaios
clínicos publicados (iniciar nas primeiras 6 horas de vida, por 72 horas
com reaquecimento em 4 horas) e nas Instituições com recursos para
tratamento multidisciplinar e acompanhamento longitudinal. A
hipotermia apresenta complicações como hipotensão arterial,
bradicardia severa, obstrução da cânula traqueal por secreções secas e
trombocitopenia Vários ensaios multicêntricos controlados sobre
hipotermia induzida (33,5°C a 34,5°C) em recém-nascidos, com idade
gestacional ≥ 36 semanas, apresentando encefalopatia hipóxicoisquêmica de leve a moderada, demonstraram que os RN resfriados
tiveram mortalidade significativamente mais baixa e menor deficiência
no desenvolvimento neurológico no acompanhamento de 18 meses.
E...
Com o Protocolo de hipotermia terapêutica que hoje usamos conseguimos resfriar o
cérebro? Por que os resultados da hipotermia terapêutica que hoje usamos são
significativamente melhores para os recém-nascidos com EHI leve a moderada? Será
para as crianças com EHI grave deveríamos usar a hipotermia terapêutica por mais
tempo e com menores temperaturas? As respostas, em parte a estes
questionamentos são buscados neste estudo. Com o Protocolo atual, este estudo
mostrou que a temperatura do cérebro, avaliada através da termometria por
espectroscopia por ressonância magnética, durante e após o reaquecimento, é
superior a temperatura central (aqui foi usada a temperatura retal) e o gradiente
cerebral-retal foi de 0,86ºC (± 1,1ºC), principalmente na EHI grave (35,1ºC versos
33,7ºC). Houve também diferença significativa nas temperaturas regionais entre a
ganglia basal e o tálamo durante a hipotermia terapêutica (P<0,02) (tendência para
as temperaturas mais elevadas na substância cinzenta em comparação com a
região central do cérebro, um reflexo que lesões mais extensas ocorram nesta parte
do cérebro!). Uma vez que o principal órgão alvo da hipotermia terapêutica é o
cérebro, a temperatura do cérebro deve ser suficientemente reduzida para atingir a
neuroproteção. Nos neonatos com EHI grave, maiores graus de disfunção
mitocondrial, a falha de energia secundária e a neuroapoptose iniciam uma cascata
inflamatória mais generalizada, tornando o cérebro lesado mais resistentes à
refrigeração. Há um ensaio chamado The Optimizaing (Deeper Longer,) Cooling Trial
(NCT01192776) que poderá lançar alguma luz sobre a eficácia de mais tempo e / ou
mais profunda hipotermia terapêutica em recém-nascidos com EHI grave.
Paulo R. Margotto
OBRIGADO!
Ddos Rodrigo, João Víctor, Cássio (frente), Guilherme, Paulo Zerbini e Dr. Paulo
R. Margotto