ANTIFÚNGICOS
Terezinha M. J. Silva Leitão
Profa. Associada
Universidade Federal
do Ceará
Médica Assistente.
Hospital São José
Antifúngicos: Infecções fúngicas
• Aumentaram drasticamente em incidência e
gravidade
–
–
–
–
–
Avanços na cirurgia
Melhora no tratamento do câncer
Incremento no suporte de terapia intensiva
Disponibilidade de antibióticos de largo espectro
Maior população de imunossuprimidos (transplantes e
novas drogas)
– Epidemia do HIV
Resistência Antifúngica
•Def. Falha de uma infecção fúngica em responder a
terapia antifúngica
•Classificada como:
-Primária: intrinseca (antes da exposição aos
antifúngicos)
-Secundária: após a exposição ao fungo
(alterações genotípicas)
-Resistência clínica: interações de drogas ou
doses subótimas (visto imunossuprimidos)
Classe de antifúngicos:
• Polienos
– Anfotericina B
– Nistatina
•
•
•
•
Alilaminas: terbinafina
Derivados morfolinos: amorolfina
Piridona hidroxilada: ciclopirox olanina
Azólicos
– Imidazólicos e triazólicos
- Triazólicos de segunda geração
• Equinocandinas
ANTIFÚNGICOS AO LONGO DO TEMPO
Equinocandinas
Antifúngicos: classificação segundo a via de
administração
• Uso Tópico
•
•
Confinado a infecções da epiderme, cabelo e unhas.
Depende do fungo, local e extensão da lesão.
– Nistatina (polienos)
–• Imidazólicos:
(Azois)
Química: é um macrolídeo
• Efeitos colaterais:
– Dermatite atópica
– Vômitos ou diarréia
• Uso Clínico
– Uso tópico e oral local
ciclopirox – Age somente em leveduras,
(candidíase mucocutânea).
– Não age sobre dermatófitos
morfolinos: amorolfina
• Apresentação: creme, óvulos,
suspensão
polieno
extraído do
• Clotrimazol
Streptomyces noursei
• Miconazol
• Farmacocinética:
•– Tioconazol
Pouco solúvel em água
Não absorvida VO
•– Terconazol
– Tóxica IM ou IV
–• Piridona
hidroxilada:
Mec. de Ação: liga-se ao
olanina
Ergosterol e aumentam a
permeabilidade da membrana
– Derivados
Ciclopirox olanina (piridona hidroxilada)
• Indicado para infecções fúngicas superficiais, uso
tópico
• Afeta o sistema enzimático e a membrana
citoplasmática do fungo
• Disponível como spray, creme vaginal, pó, loção, gel e
esmalte
• Ativo contra dermatófitos, leveduras e outros fungos
filamentosos
• Uso na dermatite seborréica, P. versicolor,
dermatofitoses e candidíase cutânea
Dermatofitose
P. versicolor
Dermatite seborréica
Classificação segundo a via de administração
• Uso sistêmico oral
– Griseofulvina
– Flucitosina
– Azólicos:
•
•
•
•
•
Cetoconazol
Itraconazol
Fluconazol
Voriconazol
posaconazole
• Química: derivada de espécies de
Penicillium.
• Mec. de ação: Fugistática; liga-se à
queratina recém formada
• Farmacocinética
– Melhor absorvida com gorduras
– Metabolizada no fígado
• Uso clínico: tratamento dos
dermatófitos
• Efeitos colaterais: foto-sensibilidade,
urticária e hepatite
• Superada pela terbinafina e
itraconazol
• Interações: warfarin e fenobarbital
Classificação segundo a via de administração
• Uso oral e tópico
– Cetoconazol
– Terbinafina
– Itraconazol
Terbinafina
• Química: Alilamina sintética
• Mecanismo de ação:
– Interfere com a biossíntese do ergosterol
• Uso clínico: na onicomicose comparável aos
azólicos
• Apresentação: oral e tópica
• Efeitos adversos: raros; GI e cefaléia; hepatite é
incomum
• Rifampicina clearance da droga
• Cimetidina clearance da droga
Onicomicose
Dificuldade da terapia antifúngica
•Em virtude de sua semelhança filogenética,
os fungos e os seres humanos possuem vias
metabólicas homólogas para a produção de
energia, a síntese de proteínas e a divisão
celular
•Conseqüentemente, existe uma maior
dificuldade no desenvolvimento de agentes
antifúngicos seletivos do que no
desenvolvimento de antibacterianos seletivos.
Azólicos
• Reduzem a concentração do Ergosterol
(inibição da citocromo P-450 do fungo)
• Podem ser classificados em:
– Imidazólicos :miconazol e clotrimazol.
Cetoconazol: há redução da síntese da
testosterona e cortisol dos mamíferos
– Triazólicos: fluconazol, itraconazol,
voriconazol, posaconazol
Esterol é utilizado principalmente para manter a estrutura e a
função da membrana plasmática. As células dos mamíferos
utilizam o colesterol para esse propósito, enquanto as células
fúngicas utilizam o ergosterol, um esterol estruturalmente distinto.
Cetoconazol
• Farmacocinética
– Elevada ligação proteica (90%): baixa penetração
no SNC
– Melhor absorvido com pH gástrico ácido
(alimentos)
– Metabolizado no fígado
– Baixa concentração na saliva, vagina e leite
– Não dialisável
Cetoconazol
• Mecanismo de ação:
– redução do ergosterol
• Efeitos colaterais:
– Sintomas GI
– Alterações hormonais: ginecomastia,
infertilidade, irregularidades menstruais e
Hepatite
• Interações
– Rifampicina a droga
– Bloqueadores H2
– Fenitoína
– Anticoagulantes
Cetoconazol
• Atividade antifúngica:
– Candidíase mucocutânea
– Ptiríase versicolor
– Dermatofitose
– Paracoccidioidomicose
– Coccidioidomicose não
meníngea
• Administração: VO ou tópica
Triazólicos
•
•
•
•
•
•
•
•
•
-Triazólicos: fluconazol,
itraconazol,
voriconazol, posaconazol
Geralmente seguros e bem tolerados
Menor inibição hormonal
Menor, mas há interação medicamentosa
Formulação parenteral
Espectro mais amplo
Melhor distribuição nos fluidos
Menos sintomas GI
Menor hepatotoxicidade
Modesto prolongamento do QT
Fluconazol
• Farmacocinética:
–
–
–
–
–
Boa absorção no TGI
Eliminação renal
Sem interferência com pH gástrico
Menor interação medicamentosa
Ampla distribuição nos tecidos;
• Boa penetração no líquor (70%) e humor vítreo
• Efeitos colaterais:
– Hipersensibilidade
• Interações:
– fenitoína – tem seus níveis elevados
– Rifampicina-baixa os níveis séricos do antifúngico
Fluconazol
• Uso clínico:
–
–
–
–
–
Age bem sobre leveduras: candidíase oral e esofágica
Adjuvante na Meningite por Criptococcus
Candidemia
Infeção urinária por Candida
Coccidioidomicose
• Observação: No geral é menos eficiente em fungos
filamentosos
• A falta de atividade contra filamentosos e resistência
intrínseca a C. glabrata e C. krusei, exigiu a busca por
agentes com espectro mais amplo
Criptococose pulmonar
Itraconazol
• Mais potente dos azólicos anteriores: espectro
mais amplo
• Tem melhor atividade que o fluconazol para
fungos endêmicos e Aspergillus.
• Farmacocinética:
– Biodisponibilidade oral é dependente de pH
– Alta ligação proteica = baixa concentração no
líquor
– Elevada concentração nos tecidos
– Metabolizado no fígado
Itraconazol
•Efeitos colaterais: GI (solução),
hepatotoxicidade, rash, hipertensão,
hipocalemia e edema ( não é
recomendado uso prolongado na I.
cardíaca).
•Apresentações:
-comprimido: 100mg;
-solução oral (ciclodextrina): 10mg/ml;
-IV
Itraconazol
•Limitações
•Absorção errática (comprimidos) –
tomar com alimento
•Náuseas e vômitos (solução oral) –
tomar sem alimento
•Ação: é efetivo contra algumas
espécies de Aspergillus, contra
candidíase mucosa, histoplasmose,
blastomicose e coccidioidomicose.
Itraconazol
• Interações:
– [ ] na presença de rifampicina, fenitoína, e
carbamazepina, Efavirenz
– os níveis de digoxina, estatinas
– sua absorção com antiácidos (comp)
– a [ ] dos antihistamínicos
• Contraindicações: cisaprida, midazolam, pimozide,
levacetilmethadol, quinidina, estatinas, triazolam.
• Ajuste de dose não é necessário na IR
• Não é dialisável
• É extensivamente metabolizado no fígado (cautela na I.
hepática)
Histoplasmose
pulmonar
aguda
Histoplsmose pulmonar
crônica
Paracoccidiodomicose
Classificação segundo a via de administração
• Uso endovenoso
–
–
–
–
–
Anfotericina B desoxicolato
Anfotericina B formulações lipídicas
Fluconazol (oral)
Voriconazol (oral)
Equinocandinas
• Caspofungina
• Anidulafungin
• Micafungin
Anfotericina B
• Mecanismo de ação: aumenta a permeabilidade da
Membrana Plasmática
• Farmacocinética:
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Insolúvel em água
É lipofílica
Rápido início de ação
Não absorvida pelo TGI
Liga-se 90% às proteínas
Estocada e degradada “in situ”
Pouco excretada na urina e bile
Concentração não é influenciada pela Ins. Renal ou hepática
Não é alterada pela hemodiálise
Pode ser detectada até 7 sem após a sua suspensão.
Continua sendo a opção fundamental há mais de 40 anos para infecções graves:
aspergillosis, criptococcosis, candidiase sistêmica e casos graves de histoplasmose,
blastomicose, coccidioidomicose, and zigomicose
Anfotericina B: cuidados
•Infusão rápida = Hipercalemia e arritmia graves
•Dose diária deve ser infundida em SG 5% (4-6 h)
•Hipotensão e choque podem ocorrer
•Efeitos adversos comuns:
•Flebite, hipocalemia anorexia, perda de peso, febre,
calafrios, cefaléia, fraqueza, anemia, elevação da
creatinina
•Toxicidade hepática é rara
•Hidratação IV adequada reduz nefrotoxicidade (dose
dependente)
Anfotericina B: nefrotoxicidade
•
•
•
•
Diminuição da filtração glomerular (dose dependente)
Efeito vasoconstritor direto nas arteríolas renais
Perda de K, Mg e HCO3
Infusão de salina antes, pode reduzir o risco, em alguns
trabalhos
• Perda permanente relacionada com dose total
• No início do tratamento: azotemia aumenta
rapidamente, cai e estabiliza
Anfotericina B: monitoramento
•Creatinine e uréia séricas
•Eletrólitos (potássio e magnésio)
•Hemograma
•Testes de função hepática
No mínimo semanal ou diário
Anfotericina B: resistência
• Rara
• Mecanismos:
•Substituição de esterois da membrana
•Produção de enzimas neutralizantes ao
dano oxidativo das membranas
•Resistência Primária in vitro pode ser vista:
-Scedosporium e Fusarium spp, Aspergillus terreus,
ocasionalmente A. flavus, e raras leveduras como Trichosporon
beigelli, Candida lusitaniae, e C guilliermondi.
-C glabrata e C krusei, pode também mostrar algum grau de
resistência in-vitro.
Anfotericina B estimula a liberação de citocinas
pro-inflamatórias de fagócitos mononucleares:
tremores e febre.
Pode ser atenuado pelo veículo da droga
Principal vantagem: diminuir a distribuição renal
da droga que reduz mas não elimina a toxicidade
ao rim
Anfotericina B: formulações lipídicas
• Anfotericina B complexo lipídico (Abelcet)
• Anfotericina B lipossomal (Ambisome)
• Reduzem a toxicidade mas o elevado custo
tem limitado sua utilização
ABCL
• Concentrações equimolares de AfB e lipídios
• Aprovada para uso em infecção fúngica
invasiva, na falha ou intolerância a AfB D
• Dose: 5 mg/kg/dia
• Ampola te 100mg
AB Lipossomal
• Lipossoma unilamelar
• Concentração sérica é semelhante a AfB D
• Aprovada para tratamento empírico em
neutropênicos febris, criptococose, candidíase
e aspergilose de pacientes intolerantes ou que
falharam ao Tx com ABD. Histoplasmose grave
e/ou do SNC
Histoplasmose disseminada progressiva
Flucitosina
•Não disponível no Brasil
•Principal indicação; tratamento da meningite
por Criptococcus
•Age na codificação do RNA
•Flora bacteriana produz o 5- fluouracil que
causa toxicidade medular e GI
•Ativa contra leveduras
Criptococose do SNC
Busca de novas drogas
• Anfotericina B causa toxicidade renal e reações à
infusão
• Formulações lipídicas baixa toxicidade mas elevado
custo
• Fluconazol tem espectro de ação restrito e seu uso
frequente leva à resistência
• Itraconazol tem melhor espectro, mas tem
problemas na absorção GI e resistência cruzada com
azólicos
Novas Drogas
• Triazólicos de segunda geração:
– Voriconazol
Mais potentes, mas pode
– Posaconazol
ocorrer resistência cruzada
• Inibidores da síntese de (1,3)beta-glucana
•
Caspofungina
•
Micafungina
•
Anidulafungina
Novos agentes: Equincandinas e triazólicos de
segunda geração
• Toxicidade a drogas deixou de ser um fator limitante
• Muitos tem limitações no espectro e farmacocinética
• Interações com drogas
• Toxicidade com o uso a longo prazo
Novos Triazólicos
• Transformou o manejo de infecções por
fungos filamentosos em imunossuprimidos
• Voriconazol (2002) foi mais efetivo que AfB D
para aspergilose invasiva e fusariose
• Posaconazol (2006) extende o espectro para
Mucorales.
• Há variabilidade farmacocinética e maior
interação com drogas
Fusariose
O Fusarium spp é fungo oportunista,
encontrado como saprófita no solo ou
patógeno de plantas, raramente
acometendo indivíduos
imunocompetentes.
An. Bras. Dermatol. vol.83 no.4 Rio de Janeiro July/Aug. 2008
Voriconazole
• Característica da droga:
– Formulação oral e IV
– Meia vida ~ 6 horas
– Metabolismo hepático
• Espectro:
–
–
–
–
Droga de escolha para aspergilose invasiva
Ativo contra espécies de Candida, incluindo as não albicans
Boa atividade contra Cryptococcus e Histoplasma
Maior atividade contra filamentosos comparado ao
fluconazol
– Indicado no tratamento da Candidíase esofágica e de
candidemia
Voriconazol
• Apresentação IV: cautela na I. renal
(ciclodextrina)
• Ajuste não é necessário (oral) na I. renal leve
a moderada
• Evitado na I. hepática
• Efeitos colaterais:
• Edema periférico
• Rash
• Náuseas, vômitos e disfunção hepática
• I. hepática (rara)
• Distúrbios visuais (escotomas)
• Fotossensibilidade (neoplasia cutânea)
• Doses altas - neurotoxicidade
Voriconazol
• Variabilidade no clearance hepático
• Em resumo
– Tratamento de primeira linha para aspergilose
invasiva
– Atividade contra scedosporium e fusariose
– Não tem atividade contra zigomicetos
– Melhor atividade contra Cryptococcus
– Espectro mais ampliado contra Candida sp
– Baixa toxicidade
– Boa biodisponibilidade
Voriconazol: Resistência
• Mutação no local de ligação da 14alfa –
dimetilase
• Superexpressão de bomba de efluxo que
expele a droga
Aspergilose pulmonar invasiva
Posaconazol (Noxafil)
• Via administração: suspensão oral (40 mg/ml)
e comprimidos
• Tem o espectro de atividade mais amplo
dentre os azólicos: (Candida spp. resistentes
aos outros azóis, C. neoformans, Aspergillus
spp., Rhizopus spp., B. dermatitidis, C.
immitis, H. capsulatum
• Age contra outros fungos filamentosos e
fungos dimórficos oportunistas. Boa atividade
contra zigomicetos
Posaconazole: indicações
• Uso como profilaxia contra infecção fúngica invasiva
em imunossuprimidos graves
• Tratamento de candidíase orofaringeana refratária ao
fluconazol e itraconazol
• Infecções refratárias por espécies de Aspergillus em
imunossuprimidos.
• Tratamento de coccidioidomicose
Am J Respir Crit Care Med Vol 183. pp 96–128, 2011
Posaconazole
• Estruturalmente relacionado ao itraconazol
• É lipofílico
• Biodisponibilidade oral dependente da dose e do
pH
• Contraindicações:
-Uso de terfenadina, astemizol, quinidina (elevação
da ação dessas drogas).
• Efeito adverso comum: diarréia e desconforto
abdominal
• Efeito adverso grave: disfunção hepática
Posaconazole
•Requer dieta gordurosa
•Melhor absorção no fracionamento da dose e
injesta com gordura
•Ajuste de dose não é necessária na I. renal e
hepática
•Não é necessário ajuste após diálise
•Monitoramento: testes de função hepática, Mg, K
e Ca++
Isavuconazol
•Espectro similar ao posaconazol, porém, menor
atividade contra Zygomicetos
•Menor variabilidade farmacocinética
•Não inferioridade ao voriconazol na aspergilose
•Uso na Candidíase invasiva
•Disponível para uso oral e IV
•Elevada ligação proteica
•metabolized by CYP3A4
Lembrar: sítio de infecção
• 5-FC, fluconazole, and voriconazole tem a
melhor penetração no SNC e olho.
• AfB lipossomal, outros triazólicos e
equinocandinas podem ainda ser efetivos
(SNC)
• AfB lipossomal, novos triazólicos e
equinocandinas não tem ação na candidúria
Caspofungina
• Mecanismo de ação: lipopeptídio
semisintético que causa inibição da 1,3 betad-glucana sintetase (age na parede celular).
• Como o alvo é a glucana da parede celula, não
encontrada em humanos = baixa toxicidade
• Falta atividade contra fungos oportunistas
comuns: Cryptococcus, Fusarium,
Scedosporium e Mucorales.
São consideradas as penicilinas do arsenal antifúngico
Caspofungina
•Caracteristicas:
-Não é necessária correção na Ins. renal
-Poucos efeitos adversos: febre,
flebite/tromboflebite
-Ajuste na Ins. hepática
•Via de administração: IV
•Atividade:
-Fungicida contra espécies de Candida
-Fungistatica contra Aspergillus
- Moderada atividade contra Histoplasma e
Pseudolascheria
Caspofungina
•Efeitos colaterais
-Elevação de enzimas hepáticas
-Náuseas, edema facial, cefaléia e prurido
•Interação com ciclosporina, tracolimus, rifampicina
e ARV
• Resistência
- Mutação na subunidade catalítica da síntese
de glucana
Micafungina
•Tem atividade contra Candida e Aspergillus
•Aprovada para tratamento de candidíase
invasiva, profilaxia contra Candida em
transplantados e esofagite por Candida
•Relato de anafilaxia (rara)
•Efeitos adversos:
-Flebite, rash, desconforto abdominal,
náuseas, vômitos, diarréia e
hiperbilirrubinemia
Anidulafungina
• Tem maior atividade contra Aspegillus
• Aprovada para uso na candidemia e
esofagite por Candida
• Bem tolerado em infusão lenta
• Efeitos adversos comuns: diarréia e
hipocalemia
• Efeitos adversos graves: TVP,
toxicidade hepática
Antifúngicos: conclusão
• Anfotericina B deoxicolato (1958), iniciou a
quimioterapia antifúngica sistêmica moderna.
• Introdução de azólicos com baixa toxicidade
• Interação de drogas:
– Rifampicina e fenitoina pode diminuir os níveis séricos de
fluconazol, caspofungina e posaconazol e indetectabilizar:
itraconazol e voriconazol
• Aparecimento da resistência
• Descoberta de novas drogas com mecanismos de
ação diferentes
• Uso combinado de drogas
Referências
• Current Concepts in Antifungal
Pharmacology. Mayo Clin Proc.
2011;86(8):805-817
• Pharmacokinetics of new systemic antifungal
drugs used in immunocompromised patients.
Rev. Bras. Farm., 90(1), 2009
• Overview of Antifungal Agents. Clin Chest
Med 30 (2009) 203–215
• Optimizing antifungal choice and
administration. Current Medical Research &
Opinion Vol. 29, Supplement 4, 2013, 13–18