SÍNDROME
HEMOFAGOCÍTICA
Guilherme Henrique Hencklain Fonseca
São Paulo 07/05/2008
SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICA
• Linfohistiocitose hemofagocítica ou
Síndrome de ativação macrofágica
• Condição herdada ou adquirida
• Resposta imune exacerbada, porém
ineficaz
• Alta mortalidade
CLASSIFICAÇÃO
• Doenças de comportamento biológico
variável
• Relacionadas aos macrófagos
– Doença de Rosai-Dorfman
– Histiocitoma solitário com fenótipo de macrófago
– Síndromes hemofagocíticas
» Linfohistiocitose hemofagocítica primária
» Síndromes hemofagocíticas secundárias
CLASSIFICAÇÃO
• Linfohistiocitose hemofagocítica
genética
– Familiar ( doença de Farquar)
– Síndromes de imunodeficiência herdada
• Chédiak-Higashi
• Griscelli
• Duncan
• Linfohistiocitose hemofagocítica
adquirida
CHÉDIAK-HIGASHI
FISIOPATOLOGIA
GENES IDENTIFICADOS NAS SÍNDOMES HEMOFAGOCÍTICAS HERDADAS
Doença
Localização no
cromossomo
Gene associado
Função do gene
FHLH-1
9q21.3-22
desconhecido
desconhecido
FHLH-2
10q21-22
PRF1
Indução de apoptose
FHLH-3
17q25
UNC13D
Formação de vesículas
FHLH-4
6q24
STX11
Transporte de vesículas; t-SNARE
GS-2
15q21
RAB27A
Transporte de vesículas; GTPase
1q42.1-q42.2
LYST
Transporte de vesículas
Xq25
SH2D1A
transducão de sinal e ativação de linfócitos
CHS-1
XLP
FISIOPATOLOGIA
Mecanismos moleculares baseados an identificação de defeitos geneticos associados com quadro clínico de
linfohistiocitose hemofagocítica ifamilial (FHLH), Griscelli síndrome (GS-2) e Chediak-Higashi síndrome (CHS)
Janka, G. et al. Hematology 2005;2005:82-88
CLASSIFICAÇÃO
• Linfohistiocitose hemofagocítica
genética
• Linfohistiocitose hemofagocítica
adquirida
– Agentes exógenos
– Agentes endógenos
– Doenças reumatológicas
– Doenças malignas
FISIOPATOLOGIA
• Expansão do compartimento
monocitário / macrofágico
• Ausência de retração da resposta
imune
• Resposta imune ineficaz
• Disfunção dos linfócitos T/NK
• Hipótese unificadora
FISIOPATOLOGIA
CITOCINAS DERIVADAS DE CÉLULAS LINFOMATOSAS
PRODUTOS BACTERIANOS (LPS)
HEMOFAGOCITOSE
ANTÍGENOS
IFN
TNF
IL10
CÉLULA APRESENTADORA DE ANTÍGENOS
IL12
IL18
CÉLULA T CD8+
CÉLULA NK
LISE VIA PERFORINA
CITOCINAS INFLAMATÓRIAS
sFasL
FERRITINA
CD163
LESÃO ORGÂNICA
CÉLULA INFECTADA ALVO
“RESERVATÓRIO” DO ANTÍGENO
Emmengger U, Schaer DJ, Larroche C, Neftel KA haemophagocytic syndromes in adults: current concepts and
challenges ahead. Swiss Med Wkly 2005;135:299-314
SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICA
• Diretrizes terapêuticas e diagnósticas
das formas infantis
• Sociedade Histiocítica Internacional
• Formas adultas – menos definido
– Nomenclatura confusa
CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS
1- Doença familiar/defeito genético conhecido
2- critérios clínicos e laboratoriais (5/8 critérios)
febre (> 7 dias/ 38,5 C)
esplenomegalia (3 cm abaixo do rebordo)
citopenias >/= 2 linhagens
Hb< 9 g/dL(abaixo de 4 semanas – 12 g/dL)
neutrófilos < 1000 cels/dL
plaquetas < 100.000 cels/dL
Ferritina >/= 500 mcg/dL
hipertrigliciredemia e/ou hipofibrinogenemia
Tg >/= 3mmol/L
fibrinogênio </= 150 mg/dL
CD25 solúvel >/=2400 U/mL
Atividade NK diminuída ou ausente
Hemofagocitose em MO, líquor ou linfonodos
Janka GE, Schneider EM. Modern managment of children with haemophagocytic
lymphohistiocytosis. Br J Haematol 2004;124:4-12
SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICA
• Diferenças entre adultos e crianças
– Maturidade do sistema imune
• Expressão de perforina
– Espectro de causas diferentes
• imunodeficiência
– Espectro de agentes deflagradores
diferentes
SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICA
• Diferenças entre adultos e crianças
– Manifestações clínicas diferentes
• Hepatoesplenomegalia
• Exantema
• Envolvimento neurológico
– Hipertrigliceridemia rara em adultos
– Fatores prognósticos diferentes
– Resposta diversa
SHF - ADULTOS
• Critérios diagnósticos SHF
critérios clínicos e laboratoriais
febre (> 7 dias/ 38,5 C)
esplenomegalia (3 cm abaixo do rebordo)
citopenias >/= 2 linhagens
Hb< 9 g/dL(abaixo de 4 semanas – 12 g/dL)
neutrófilos < 1000 cels/dL
plaquetas < 100.000 cels/dL
Ferritina >/= 3 DP
DHL >/= 3 DP
Hemofagocitose em MO, líquor ou linfonodos
Imashuku S Differential diagnosis of hemophagocytic syndrome: underlying disorders and
selection of the most effective treatment. Int J Hematol 1997;66:135-151
SHF - ADULTOS
• Critérios diagnósticos SHF- abordagem
abrangente
critérios clínicos e laboratoriais
febre
citopenia inexplicada >/= 2 linhagens
Hb< 9 g/dL(abaixo de 4 semanas – 12 g/dL)
neutrófilos < 1000 cels/dL
plaquetas < 100.000 cels/dL
Hemofagocitose em MO, líquor ou linfonodos
Tsuda H Hemophagocytic syndrome (HS) in children and adults. Int J Hematol 1997;65:215-226
CAUSAS DA SHF
•
•
•
•
•
•
•
•
Infecções
Doenças reumáticas e autoimunes
Neoplasias
Doenças dermatológicas
Erros inatos do metabolismo
Outras histiocitoses
Reações de hipersensibilidade
Doenças dermatológicas
DEFLAGRAÇÃO DA SHF
• Agentes infecciosos
– Vírus
• EBV
• CMV
• H5N1
• Hepatite A
• miscelânea
– Bactérias
• Micobactéria
– Ricketsia
– Parasitas
• leishmaniose
– Fungos
DEFLAGRAÇÃO DA SHF
• Fármacos
– AINH
– Anticonvulsivantes
– Nutrição parenteral
– Anticorpos monoclonais
• Anti-CD52
• Anti-TNF
– Sais de ouro
– HAART
– Sulfassalazina
– Nutrição parenteral
– etilenoglicol
CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS
•
•
•
•
Compreensão dos níveis de corte
Implicação na fisiologia da doença
Implicações para o prognóstico
Novos parâmetros
HEMOFAGOCITOSE
• Hemofagocitose – padrão-ouro
• Processo fisiológico
– Anemia aplástica
– Anemias hemolíticas
– Doença enxerto versus hospedeiro
– Pós-transfusão
– Pós-quimioterapia citotóxica
– Pós- operatório
HEMOFAGOCITOSE
HEMOFAGOCITOSE
• SHF – encontrado especialmente em
órgãos do SRE
– SNC / pulmão
– Distribuição temporal irregular
– Reavaliação
– Demonstração de mais de 2% de atividade
macrofágica
• Diseritropoese
FERRITINA
• Mecanismo da hiperferritinemia
– Liberação passiva do fígado
– Secreção aumentado por macrófagos ou
liberação durante a eritrofagocitose
– Clearence diminuído pela baixa
glicosilação
FERRITINA
• Ferritina > 10.000 mcg/L
– SHF
– Doenças histiocíticas malignas
– Doença de Still
• Qual o melhor corte ?
– Associação com outros exames
• CD163
• CD25
1) SHF
2) Desconhecido
3) Choque
4) TMO
5) Doença cardíaca
6) Transfusão crônica
7) Imunodeficiência
8) Doença hepática
9) Fibrose cística
10) Ins. Medular
11) Prematuridade
12) Neoplasia
13) Infecção viral
14) Infecção bacteriana
15) Transplante de
órgãos sólidos
16) Trauma
17) Doença auto-imune
18) Hemoglobinopatias
19) Doença renal
Henter JI Pronunced hyperferritinemia : expanding the field of HLH. Pediatr Blood Cancer 2008;50:1127-9
TRATAMENTO
• Formas herdadas
– Imunossupressão
– Terapia citotóxica
– Transplante de medula óssea
TRATAMENTO
• Identificar deflagradores da crise
• Afastar doença de Still
• Suporte clínico
– Transfusões
– Fatores de crescimento
• GM-CSF
• G-CSF
TRATAMENTO
• Corticosteróides
– Penetração em SNC
– Formas lipossomais
– Uso controverso
• Aumento da IS
TRATAMENTO
• Imunoglobulina intravenosa
– Diversos mecanismos de ação
– Eficácia variável
– Efeito adverso incomum
• 78% x 39%
– Fator preditivo
• Administração precoce
• Raramente eficaz em neoplasias/ EBV
oligoclonal
TRATAMENTO
• Ciclosporina A
– Inibe ativação linfocitária / macrofágica
– Inibe função dendrítica
– Combinação com etoposide
• Inibe período de neutropenia
– Resposta em LNH T
– Efeitos adversos
TRATAMENTO
• Etoposide
– Inibidor da topoisomerase II
– SHF associado ao EBV
• Componente oligo ou monoclonal
• Bloqueia síntese de EBV-DNA e EBNA
– Protocolo HLH-94
TRATAMENTO
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•
•
•
Globulina antitimocítica
Plasmaferese
Anti-TNF
TMO
Fludarabina
MTX
Esplenectomia
– HIV
– LNH
• Anti-CD20