Base genética da apnéia da prematuridade e resposta ao tratamento
com cafeína: papel dos polimorfismos do receptor de adenosina
Base genética da apnéia da prematuridade
Acta Paediatrica 2012;101:2299-2303
Apresentação: Marília L. Bahia Evangelista-R3 de UTI
Neonatal
Coordenação: Fabiana Márcia de Alcântara Moraes, Paulo R.
Margotto
Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa
Sul/HMIB/SES/DF
Brasília, 2 de março de 2013
Apnéia da prematuridade (ADP) é um problema comum que afeta recémnascidos
prematuros, provavelmente secundário a uma imaturidade de
controle respiratório antes 'fisiológica' do que 'patológica'.

A definição mais usada da ADP especifica a cessação da respiração por
mais de 20
segundos, acompanhada de dessaturação do
oxigênio e bradicardia, em crianças nascidas < 37 semanas de gestação. A
incidência e severidade aumenta com curto período gestacional.

As
metilxantinas (aminofilina, teofilina e cafeína) têm sido usadas por mais
de 30 anos para tratar apnéia da prematuridade. São antagonistas não
seletivos de receptores de adenosina que aumentam a ventilação minuto,
sensibilidade a CO2 e movimento respiratório neural, enquanto diminuem a
depressão hipóxica da respiração.
Citrato
de cafeína é a metilxantina mais escolhida, porque ele oferece um
maior segurança terapêutica e não requer uma medição rotineira da
concentração de sangue quando administrada.

Dados recentes sugerem que ADP pode ter ligações genéticas. A
detecção de uma incidência acima da média da ADP em crianças
nascidas de pais de primeiro grau consanguíneo sustenta essa ligação
genética. Ademais, um estudo retrospectivo sobre gêmeos mostrou que a
herdabilidade de ADP foi de 87% entre gêmeos do mesmo gênero. Essas
descobertas aumentam a possibilidade de que polimorfismos nos genes
receptores de adenosina podem ser responsáveis pela variabilidade da
reação à cafeína entre indivíduos em tratamento de ADP.
Sabendo a relação entre os desenvolvimentos de displasia
broncopulmonar (DBP) e apnéia e os efeitos benéficos da cafeína no
desenvolvimento de DBP, nós indagamos se esses polimorfismos têm um
papel também no desenvolvimento de DBP.
Este estudo foi projetado para avaliar a variabilidade de reação ao
tratamento com cafeína em relação aos polimorfismos nos genes
receptores A1 e A2A, bem como para avaliar o papel desses
polimorfismos em predizer a vulnerabilidade ao desenvolvimento
da ADP e DBP.





Recém-nascido pré-termo (RNPT) com idade gestacional entre 24 e 34
semanas de gestação (avaliados pela equipe obstétrica pela data da
última menstruação ou ultrassom) e admitidos à UTIN no Dokuz Eylul
University Hospital ;
Estudo prospectivo de caso-controle com 115 RNPT entre junho de 2009
e março de 2011. O comitê de ética do hospital local aprovou o estudo e
foram coletadas amostras de sangue do cordão umbilical de RN depois
que consentimento escrito foi obtido dos pais, antes do nascimento da
criança;
Todos os pacientes receberam duas doses de betametasona
administradas de 1 a 7 dias antes do nascimento;
De acordo com a política institucional, RN com menos de 34 semanas de
idade que apresentaram síndrome do desconforto respiratório (SDR) na
primeira hora de vida receberam logo tratamento de pressão nasal
contínua positiva nas vias aéreas (nCPAP). RN que mostraram sinais
clínicos de SAR apesar do nCPAP receberam tratamento surfactante de
resgate através de procedimento INSURE (intubação-surfactanteextubação). Todo RN em necessidade de oxigênio suplementar 36
semanas de idade corrigida foi diagnosticado com DBP. RN foram listados
por apresentarem persistência do canal arterial através de
ecocardiografia nos primeiros 3 dias de vida.
Protocolo:




Apnéia é definida como uma cessação de respiração que dura mais do
que 20 segundos ou uma cessação de menos de 20 segundos associada
com bradicardia e/ou cianose;
Foi administrado citrato de cafeína em uma dose de ataque de 20mg/kg,
com uma dose de manutenção de 5mg/kg uma vez diariamente. Foi
determinada falha no tratamento se não houvesse nenhuma redução
clinicamente significativa na apnéia (redução de menos de 50%) dentro
de 3 dias de tratamento ou se fosse introduzida ventilação mecânica
invasiva para combater a apnéia;
Definidos dois grupos de acordo com o desenvolvimento de apnéia:
pacientes sem apnéia e pacientes com apnéia . RN com apnéias foram
divididos em dois subgrupos de acordo com tratamento com cafeína:
pacientes que reagiram à cafeína e pacientes que não reagiram à cafeína;
Neonatos eram excluídos do estudo: corioamnionite, ruptura prematura
de membranas > 18h, sepse precoce, persistência do canal arterial
sintomática, hemorragia intraventricular (grau 3-4), convulsões ou
qualquer malformação congênita. Pacientes que precisavam de
ventilação mecânica invasiva como resultado de condições que não
fossem apnéia e RN que receberam tratamento com cafeína para facilitar
extubação foram excluídos do estudo.
Medições:


Foram isoladas amostras genômicas de DNA de amostras de
sangue do cordão umbilical anti-coaguladas com EDTA através
do uso de um kit de extração de DNA do sangue de acordo com
as instruções do fabricante (Roche Applied Science DNA Isolation
Kit, Penzberg, Alemanha).
Foram escolhidos seis polimorfismos de nucleotídeo único
(SNPs) para genotipagem dos A2A e A1 [2A: rs5751876 (1976C ⁄
T), rs35320474 (2592 T⁄ –), rs2298383 (Intron 1a), rs5751862 (5´flank); A1: rs16851030 (3¢-UTR), rs10920568 (716T ⁄ G)]
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pro jects/SNP/ ). A genotipagem
dos polimorfismos validados exônicos do gene receptor de
adenosinas A1 e A2A foi conduzida por meio de tecnologia
HybProbe baseada em PCR. Foi analisado o equilíbrio HardyWeinberg usando um recurso online
(http://www.kursus.kvl.dk/shares/vetgen/_Popgen/genetik/app
lets/kitest.htm ).
Análise estatística:




Todos os dados foram processados e analisados usando o Statistical Package
for Social Sciences versão 15.0 (SPSS, Inc., Chicago, EUA). Foi conduzida uma
apropriada análise estatística com um alfa bicaudal de 0.05 ou intervalo de
confiança de 95%.
Para dados contínuos, análise descritiva foi conduzida empregando médias e
desvios padrões (DP). Um teste-t independente, bem como um teste-U de
Mann-Whitney no qual não foram encontradas suposições para o teste-t, foi
utilizado para comparação.
Foram realizados os testes da exata de Fisher e do qui-quadrado de Pearson
para determinar as relações entre variáveis categóricas. Análise de regressão
binária logística foi realizada para examinar a relação entre os seguintes
parâmetros selecionados: período gestacional, SDR e certos genótipos com
apnéia prematura e desenvolvimento de DBP. Foi testada a significância
estatística de preditores individuais usando a estatística qui-quadrado de
Wald. Associações observadas foram expressadas como OR com 95% de
intervalo de confiança.
O poder estatístico do tamanho da amostra deste estudo para detectar a
diferença relativa de 0.50 entre grupos (em termos de diferença de
genótipos) e assumindo um corte de significância estatística de 0.05 foi de
0,75.
Foi incluído um total de 115 RN no estudo. Os dados foram reportados para 55
RNPT com apnéia e 60 RNPT sem apnéia. Trinta recém-nascidos (RN) no grupo
com apnéia reagiram bem ao tratamento com cafeína, e 25 deles não reagiram.
Dados genéticos não puderam ser analisados em seis a doze indivíduos por causa
de problemas na extração de DNA ou desempenho de sequência de iniciadores.
Na Tabela 1, as Características demográficas da população estudada
 Todos os RN no grupo sem apnéia sobreviveram, dois RN no grupo com apnéia
morreram durante o período de estudo (p = 0.169). Ambos recém-nascidos
resistiram ao tratamento com cafeína. O período de início médio da administração
de cafeína nos grupos com apnéia que reagiram à cafeína e que não reagiram foi
de 2.3 ± 0.9 e 1.8 ± 1.0 dias, respectivamente (p = 0.064).
Na Tabela 2 estão sumarizados os desfechos clínicos da população estudada
agrupada pelo desenvolvimento de apnéia e resposta à cafeína
 Polimorfismos de nucleotídeo único investigados neste estudo apresentaram duas
variações, ou alelos, conhecidos com 'C' e 'T'. Homozigoto padrão C / C, padrão C /
T heterozigotos e padrão homozigoto TT constituem diferentes genótipos dos
genes estudados. Distribuições de genótipos entre os indivíduos não se desviam
do equilíbrio de Hardy-Weinberg (p>0,05), com exceção do gene rs10920568.
Portanto, o rs10920568 SNPs foram excluídos das análises posteriores.
A Tabela 3 mostra a frequências dos genótipos e as características demográficas dos
pacientes de acordo com o genótipo

O peso de nascimento e idade gestacional diferiram entre os grupos
com apneía e sem apnéia ( o mesmo para o Apgar aos 5 minutos) Para os
dois subgrupos de resposta à cafeína no grupo de apnéia, houve diferença entre os peso ao
nascer e idade gestacional
RDS (Síndrome do desconforto respiratório=doença da membrana hialina),
displasia broncopulmonar (BPD) ocorreram mais no grupo com apnéia.
Entre os subgrupos resistentes à cafeína, a displasia broncopulmonar,
a duração em dia de oxigênio e mais dias de hospitalização ocorreram mais
nos subgrupos resistentes á cafeína
Podemos observar que não há diferenças entre os grupos
dos pacientes de acordo com o genótipos em termos de características
demográficas


O desenvolvimento da apnéia diferiu de forma significativa nas
distribuições dos genótipos rs5751876, rs3761422 e rs35320474. Crianças
com rs5751876, rs3761422, rs35320474 C / T + T / T genótipos foram mais
vulneráveis à apnéia. O desenvolvimento da DBP foi afetado somente
pela distribuição do genótipo rs35320474. Indivíduos com genótipo
rs35320474-C / T e T / T foram mais vulneráveis para desenvolverem DBP.
Nenhum dos polimorfismos avaliados A1 revelou diferenças na apnéia ou
desenvolvimento de DBP. Incidência SDR não foi afetada por qualquer
polimorfismo gênico,(Tabela S4). De modo geral, não há diferença na
falha de tratamento entre os grupos de diferentes genótipos.
Pacientes com apnéia foram divididos em dois subgrupos de acordo com
a idade gestacional: os menos de 28 e mais de 28 semanas de idade. No
subgrupo mais de 28 semanas de gestação os indivíduos que
responderam bem ao tratamento com cafeína foram encontrados o
genótipo rs16851030 C / C no gene A1 (Tabela S5). Nenhuma diferença
significativa foi encontrada entre os pacientes no subgrupo menos de 28
semanas de gestação
Nenhum dos polimorfismos avaliados A1 revelou diferenças na apnéia ou
desenvolvimento de DBP. Incidência SDR não foi afetada por qualquer
polimorfismo gênico
No subgrupo mais de 28 semanas de gestação os indivíduos que responderam
bem ao tratamento com cafeína foram encontrados o genótipo rs16851030 C /
C no gene A1. Nenhuma diferença significativa foi encontrada entre os
pacientes no subgrupo menos de 28 semanas de gestação




Regressão logística binária mostrou uma associação significativa
entre a idade gestacional (IG), rs35320474 polimorfismos e SDR com
ADP.
As crianças cuja IG era menor que 28 semanas, crianças com
genótipos rs35320474 T / T e C / T, e crianças com SDR, tiveram
chances mais altas (p = 0.014 OR: 8,87 IC 95%: 1,5-9,86 p = 0,001, OR:
61,39, 95%IC: 6,71-61,37, p = 0,001, OR: 40,10, IC 95%: 4,81-33,99),
respectivamente de desenvolvimento de apnéia.
Da mesma forma, os bebês cuja idade gestacional era menos de 28
semanas e crianças com genótipos rs35320474 T / T e C / T
apresentaram maior chance de desenvolver DBP (p = 0,001 OR: 16,7,
IC 95%: 3,72-7,27;p = 0,031 OR: 7,10, IC 95%: 1,17-4,30). No entanto, a
regressão logística binário, não mostrou associação significativa
entre SDR e DBP.
Os efeitos secundários, como indicado por taquicardia, hipertensão
ou intolerância alimentar, não mostraram diferença significativa pelo
SNP em nenhum grupo.


Embora nenhuma evidência direta foi encontrada, dados recentes
levantam a possibilidade de que a ADP tem uma importante base
genética. A descoberta principal do presente estudo foi que três
polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) no gene do receptor A2A
foram associados com um maior risco de apnéia do prematuro. Para
conhecimento dos presentes autores, nenhum estudo tem sido
projetado para investigar o papel destes polimorfismos nas
diferenças interindividuais na apnéia do prematuro e no
desenvolvimento da BPD ou variações interindividuais à terapia de
cafeína nesta população.
Um estudo recente da Bloch et al. indicou uma ligação hereditária
para ADP em prematuros do sexo masculino, enquanto a contribuição
hereditária do sexo feminino pareciam menos forte (Schmidt et al).
Embora a presente amostra seja algo grande, não é o suficiente para
ser conclusiva, não sendo encontrada nenhuma diferença entre os
dois sexos em termos de distribuições de polimorfismo do gene.


Estudos anteriores forneceram evidências de que rs5751876-1976 T>
C polimorfismo na região de codificação e rs35320474- 2592 C> Tins
polimorfismos na região 3´-UTR pode ser funcionalmente relevantes
(Alsene et al). Se os genótipos rs5751876 C / T + T / T ers35320474-C
/ T + T / T mudam a expressão do receptor A2A, isso pode explicar
porque os indivíduos tendo estes genótipos são mais vulneráveis
apnéia da prematuridade. Crianças com esses genótipos podem
demonstrar maior aumento de apnéia da prematuridade porque eles
provavelmente têm o aumento de receptor de adenosina e, por
conseguinte, pode responder a um aumento da ação da adenosina.
No entanto, os papéis funcionais desses polimorfismos ainda não
foram provados.
Vários fatores, incluindo a idade gestacional, variações genéticas no
sistema de enzima hepática envolvida na biotransformação de cafeína
e variações genéticas nos receptores de cafeína, podem contribuir
para a variabilidade na resposta à cafeína. Embora a razão para a
resposta da variabilidade interindividual da cafeína, não há evidência
de que alguma variabilidade em respostas agudas à cafeína possa ter
uma base genética. Um estudo comparando o uso de cafeína habitual
em gêmeos femininos monozigóticos vs. dizigóticos relatou uma
proporção alta de herdabilidade no uso de cafeína, toxicidade,
tolerância e dependência


Polimorfismos dos genes nos receptores A1 e r A2A da adenosina podem
ser responsáveis por variações nas respostas subjetivas à cafeína. No
presente estudo as crianças do subgrupo que tinha genótipo C/C no
3UTR do gene rs16851030 com 28 semanas de gestação, demonstraram
significativamente respostas positivas ao tratamento com cafeína. No
entanto, esta susceptibilidade genética a resposta à cafeína não foi
encontrado no subgrupo nascido antes de 28 semanas de idade
gestacional.
Há duas explicações possíveis que podem ser responsáveis por estes
resultados: ou o metabolismo da cafeína difere nestes pacientes (níveis
séricos de cafeína não pôde ser medido), ou os receptores de adenosina
na população mais jovem podem ser insuficientemente maduros para
interagir com a cafeína. Modelos experimentais que avaliaram os efeitos
da ingestão de cafeína materno fetal em receptores de adenosina têm
demonstrado que os receptores de adenosina A1 foram altamente
expresso e funcional no período embrionário precoce (Adcen et al e
Herlenius et al). No entanto, não é claro se são funcionalmente
importantes no cérebro humano imaturo.


Outro resultado surpreendente deste estudo foi o efeito do
polimorfismo da adenosina no desenvolvimento da BPD.
Evidências de estudos com gêmeos também implicam possível
susceptibilidade genética para DBP (Parker et al). Vários
polimorfismos, como conversora da enzima angiotensina, a
glutationa S-transferase, fator de crescimento, proteína B do
surfactante B e polimorfismos do TNF alfa constatou-se estar
provavelmente associado a DBP (Bhandari and Guen).
Os resultados do presente estudo indicam que a presença do
genótipo rs35320474-2592 C / C diminui a provável incidência de
apnéia e desenvolvimento de DBP. Evidências recentes do estudo
CAP (Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity) sugerem que o
tratamento de cafeína para a apnéia da prematuridade diminui a
probabilidade de desenvolvimento de DBP. No entanto, o
mecanismo deste efeito não é totalmente compreendido (Schmidt
et al )

A adenosina tem tanto efeitos pró ou anti-inflamatório, dependendo
interações do receptor. O receptor A2A de adenosina é expresso em células
inflamatórias e mediadas por sinais inibitórios, aumentando o AMPc
intracelular por ativação (Kim et al). A estimulação do receptor A2A foi
mostrada atenuar a inflamação das vias respiratórias num modelo animal
induzida por asma, enquanto receptor A2A camundongos deficientes
apresentou inflamação reforçada na via aérea (Nadeem et al e Fozard et al).
Enquanto o receptor A2A demonstra efeitos anti-inflamatórios, o receptor A2B
nos mastócitos e células do músculo liso das vias respiratórias têm efeitos
pró-inflamatórios. Um antagonista seletivo do receptor A2B tem demonstrado
efeitos terapêuticos em um modelo asmático de rato, atenuando a
broncoconstrição e inflamação (Mustafa et al). Se a cafeína tem uma maior
afinidade para os receptores A2B do que os receptores A2A, a correlação da
cafeína com baixa incidência de DBP torna-se aparente. Da mesma forma, o
receptor A1 mostrou ambos os efeitos pro-inflamatórios e anti-secreção de
muco e aumento da adenosina e ativação de neutrófilos e monócitos através
do receptor A1 (Cronstein et al). Com base nestas descobertas, os receptores
A2B da adenosina e receptores A1 podem desempenhar um papel
importante no desenvolvimento de DBP via inflamação. A cafeína pode
diminuir as possibilidades de desenvolvimento de DBP desta forma também.
 Este
estudo tem duas grandes
limitações. Amostras de pequenas
dimensões, em particular para os
subgrupos, é um fator limitante.
Devido a estes números pequenos,
alguns desfechos secundários não são
um reflexo das grandes realidades.
Uma segunda limitação foi a nossa
incapacidade de medir os níveis
séricos de cafeína.




Os resultados do presente estudo indicam que os
polimorfismos dos receptores da adenosina desempenha
um papel no desenvolvimento da apnéia do prematuro.
Especificamente, genótipos rs35320474-2592 C / T e T / T no
A2A estão associadas tanto em apnéia quanto no
desenvolvimento de DBP.
Em segundo lugar, a variabilidade da resposta individual à
cafeína pode estar associada com o polimorfismo do gene
A1.
No entanto, mais estudos sobre polimorfismos diferentes, ou
análises da sequência do genes do receptor da adenosina
em amostras maiores, são claramente necessário para
explorar o papel desses polimorfismos na patogênese da
apnéia da prematuridade e DBP.
NOTAS CHAVES
A cafeína é a primeira opção de tratamento da apnéia da
prematuridade e mostra a sua ação, inibindo os
receptores da adenosina A1 e 2A.
Os resultados do presente estudo indicam que os
polimorfismos do gene do receptor da adenosina
desempenham um papel na apnéia da prematuridade e
no desenvolvimento da displasia broncopulmonar.
A variabilidade da resposta individual à cafeína pode estar
associada com polimorfismos do gene do receptor de
adenosina.
Estudando juntos!
Dr.Paulo R. Margotto
www.paulomargotto.com.br
[email protected]
Genética dos
Distúrbios Respiratórios

O presente estudo de Kumral et al sobre a
importância da genética na apnéia da
prematuridade pode ser de auxílio na
compreensão da patogênese da apnéia e
displasia broncopulmonar e possivelmente
sobre o papel da cafeína na proteção da
displasia broncopulmonar (segundo estudo de
Schimidt B et al, a cafeína reduz de maneira
significativa a displasia broncopulmonar na
idade pós-concepção de 36 semanas (OR:
0,63; IC a 95%:0,52-0,76) (36% no grupo
cafeína versus 47% no grupo placebo)
Cafeína e apnéia neonatalestudo colaborativo
internacional
Barbara Schimidt (Canadá).
Realizado por Paulo R.
Margotto
Resultados clínicos com a terapia precoce com cafeína em recémnascidos extremamente pré-termos
Autor(es): Patel RM et al. Apresentação: Janio Agostinho de Deus,
Silvia Caixeta de Andrade, Izailson França, Paulo R. Margotto
A
terapia precoce com cafeína (TPC),
antes de 3 dias de vida, em RN com peso
<1250g foi associada a menor morbidade
neonatal
• A incidência de DBP e morte em RN que receberam
TPC foi 50% daquela observada em recémnascidos que receberam terapia tardia (≥3 dias)
com cafeína (TTC)
 RN
 Essa diferença foi mantida após ajuste com preditores de
mortalidade e morbidade neonatal.
<750g demonstraram a grande
associação de TPC e diminuição de DBP e
morte.

Os resultados do presente estudo sugerem que o início
precoce da cafeína associa com diminuição da
displasia broncopulmonar (DBP) nos RN extremamente
prematuros
 A cafeína é uma terapia potencial de escolha de
primeira linha para a prevenção da DBP nos prétermos
 No entanto, são necessários ensaios controlados e
randomizados para a prevenção de morbidades
neonatais, como a DBP ( e a persistência do canal
arterial) para dar suporte conclusivo ao uso de rotina
de cafeína como uma terapia preventiva e para garantir
segurança para o seu uso precoce nos RN
extremamente Pré-termos
Apnéia da prematuridade
Autor(es): Adriana Kawaguchi, Nilcéia Peclat, Paulo R. Margotto



Metilxantinas: Reduzem os de episódios de apnéia e a
necessidade e ventilação mecânica através da estimulação
do centro respiratório (aumenta a sensibilidade dos
quimiorreceptores ao CO2), da inibição da adenosina
(neurotransmissor inibitório secretado durante a
hipóxia) e da fosfodiesterase (elevando os níveis de AMPc,
estimulando o centro respiratório) e melhora da
contratilidade diafragmática.
O uso da cafeína reduz de maneira significativa a incidência
de displasia broncopulmonar
Estudo recente de Schmidt B (2000) mostrou que a cafeína
reduziu a incidência de paralisia cerebral e o atraso
cognitivo, mas não teve efeitos significativos nas taxas de
morte, severa surdez ou cegueira bilateral. Os dados do
presente estudo indicam que seriam necessárias que 16
crianças recebessem cafeína para prevenir um resultado
adverso aos 18 meses.
Influência genética na determinação das doenças respiratórias
Autor(es): Cleide Suguihara (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto



Códons que são nada mais nada menos que a seqüência de 3
nucleotídeos: neste caso adenina-citosina e adenina (ACA). A
combinação destas três seqüências vai originar o aminoácido
que é a TREONINA e dependendo da combinação (citosinaadenina-citosina-CAC) podemos ter outro aminoácido, que é a
HISTIDINA.
Qual é a importância disto? O polimorfismo de um único
nucleotídeo chamamos de SNP (se lês “snips”: single nucleotide
polymorfism). Havendo alterações na seqüência destas bases
vamos ter funções diferentes em decorrente disto.
Um gene é uma seqüência de nucleotídeos, ou seja ele é
formado por uma seqüência de DNA dupla hélice que controla
uma característica hereditária especifica, como cor do cabelo,
altura, forma de nariz e milhares de outros traços. A seqüência
especifica das bases que compõe o gene sempre corresponde a
uma única proteína ou RNA complementar.
O polimorfismo de um único nucleotídeo que vamos falar que em
inglês, chama SNP (snips: single nucleotide polymorfism) é
extremamente importante e é o que realmente diferencia a gente.
DOENÇA DA MEMBRANA HIALINA
(DMH)


A proteína A do surfactante (SP-A) está no cromossomo
10q22-q23, sendo importante na manutenção da
tensão superficial alveolar para prevenir a atelectasia
difusa, importante na resposta imunológica, além de
aumentar a resistência aos inibidores do surfactante
que se acumulam no espaço alveolares.
A proteína B do surfactante está no braço curto do
cromossomo 2 (é importante na manutenção da tensão
superficial alveolar, podendo levar a insuficiência
respiratórias fatal nos casos de deficiência congênita
de proteína B) que leva ao quadro de proteinose
alveolar.
DOENÇA DA MEMBRANA HIALINA
Associação entre o gene SP-A e SP-B com a
DMH na Finlândia (população homogênea)
•
•
•
•
•
•
SP-A1: alelos 6A
Susceptibilidade maior com o alelo 6A2
Resistência maior com o alelo 6A3
SP-A2: alelos 1A
Susceptibilidade maior com o alelo 1A0
Resistência maior com os alelos 1A1 e 1A2
SP-B
Genótipo isoleucina-treonina: susceptibilidade maior
Genótipo treonina-treonina + SP-A1, alelo 6A3: resistência
maior em RN menores que 32 semanas de idade
gestacional
DISPLASIA BRONCOPULMONAR
(DBP)
 Severidade da DBP: significativa e
inversa ao número de alelos de adenina
no locus 238 do TNF-alfa
 Pneumonia e a ausência de um alelo
adenina foram fatores altamente
preditivos para a DBP
 A resistência está relacionada à presença
do alelo adenina no locus 238 do TNF-a
 Doença
Hipertensão pulmonar
(HP)
multifatorial
 Difícil determinar resistência ou
susceptibilidade à doença
 Estudos em ratos sugerem uma influência
genética
 Pacientes que tiveram HP no período neonatal
respondem melhor a situações de hipóxia do
que aqueles que não tiveram
 HP familiar primária: mutação no gene BMPR-II
bone morphogenetic protein receptor type II
 Aumento do VEGF e seus receptores
 Qual
a importância da genética dos
distúrbios respiratórios neonatais?
• Intervenção específica para cada indivíduo com
base no SNP (risco) = droga ideal e doses
personalizadas
• Medicina mais adequada e com menos efeitos
colaterais
• Novos estudos, maior amostra, populações
diferentes


De uma maneira interessante, embora complexa a Dra. Cleide Suguihara
demonstrou que é possível hoje em dia, embora ainda a nível bastante restrito,
fazer estas dosagens no sangue de um RN com o objetivo de predizer a sua
patologia ou a sua evolução. Gostaria de saber se é possível fazer esta avaliação
no sangue fetal.
Cleide Suguihara: Basicamente, todos estes estudos têm sido feitos em RN.
Logicamente, podem ser feitos no sangue fetal, mas o risco que você corre ao fazer
este procedimento e o risco de um diagnóstico que ainda é incerto não justifica
fazer no sangue fetal. No momento não existem estudos de predicção usando o
sangue fetal. É importante frisar sempre, que dentro do risco estimado de uma
doença determinado por estes exames, existe sempre e de forma importante o
fator ambiental que vai mudar a expressão desta doença no decorrer da evolução
deste paciente. Quero que fique bem claro: não é só fazer o teste, definir o risco e
achar que vai desenvolver a doença. Isto não existe. Não existe nenhuma bola de
cristal para isto. O que existe é a possibilidade do paciente vir a desenvolver uma
certa doença. No entanto, o fator ambiental pode modificar a incidência ou mesmo
a evolução normal desta doença.
Qual é a aplicabilidade na prática clínica do que foi apresentado (estudos de
polimorfismo) quanto à possibilidade do paciente vir a desenvolver uma
doença?
Cleide Suguihara: É difícil definir o quanto próximo estamos da prática clínica. No entanto,
existem doenças na prática que já está sendo usado o polimorfismo como diagnóstico. Uma
deles é a doença fibrocística pulmonar. Em pacientes com câncer, está sendo usado estes
estudos no sentido de escolher a melhor terapia ao paciente, Especificamente, dentro da
neonatologia é difícil definir, para as doenças respiratórias apresentadas, quanto longe ou
perto estamos. Excluindo a doença da membrana hialina, todas as outras são doenças
multifatoriais e assim torna-se difícil fazer o diagnóstico de risco, pois é difícil escolher qual é
o fator de maior risco.





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: Ramet M, Haataja R, Marttila R, Floros J, Hallman M.Related Articles, Links
Association between the surfactant protein A (SP-A) gene locus and respiratorydistress syndrome in the Finnish population.
Am J Hum Genet. 2000 May;66(5):1569-79. Epub 2000 Apr 4.
: Floros J, Veletza SV, Kotikalapudi P, Krizkova L, Karinch AM, Friedman C, Buchter S,
Marks K.Related Articles, Links Dinucleotide repeats in the human surfactant
protein-B gene and respiratory-distress syndrome.
Biochem J. 1995 Jan 15;305 ( Pt 2):583-90.
: Kazzi SN, Kim UO, Quasney MW, Buhimschi I.Related Articles, Links Polymorphism
of tumor necrosis factor-alpha and risk and severity of bronchopulmonary
dysplasia among very low birth weight infants.
Pediatrics. 2004 Aug;114(2):e243-8.
: Lassus P, Turanlahti M, Heikkila P, Andersson LC, Nupponen I, Sarnesto A,
Andersson S.Related Articles, Links Pulmonary vascular endothelial growth factor
and Flt-1 in fetuses, in acute and chronic lung disease, and in persistent pulmonary
hypertension of the newborn.
Am J Respir Crit Care Med. 2001 Nov 15;164(10 Pt 1):1981-7.
: Yuan JX, Rubin LJ.Related Articles, Links Pathogenesis of pulmonary arterial
hypertension: the need for multiple hits.
Circulation. 2005 Feb 8;111(5):534-8. No abstract available
: Marttila R, Haataja R, Guttentag S, Hallman M.Related Articles, Links Surfactant
protein A and B genetic variants in respiratory distress syndrome in singletons and
twins.
Am J Respir Crit Care Med. 2003 Nov 15;168(10):1216-22. Epub 2003 Aug 28.
: Haataja R, Ramet M, Marttila R, Hallman M.Related Articles, Links Surfactant
proteins A and B as interactive genetic determinants of neonatal respiratory
distress syndrome.
Hum Mol Genet. 2000 Nov 1;9(18):2751-60
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Neuroprotection for premature infants?: another
perspective on caffeine. Maitre NL, Stark AR. ARTIGO
INTEGRAL
JAMA. 2012 Jan 18;307(3):304-5
A terapia com a cafeína foi associada à melhora em algum resultado
motor, embora a freqüência e o tipo de lesão cerebral
determinada pela ultrassonografia craniana foi semelhante,
indicando a incapacidade de uma técnica amplamente utilizada
neuroimagem para refletir a função do cérebro, especialmente no
cérebro em desenvolvimento prematuro. Além disso, o cérebro
prematuro pode responder a insultos com plasticidade que
resultam na adaptação funcional do cérebro. Em modelos animais,
a cafeína potencializa a plasticidade neuronal a nível de
receptores N-metil-D-aspartato por meio de liberação de cálcio
intracelular que leva à fosforilação da proteína e indução da
expressão gênica. Através destes mecanismos, a cafeína muda à
morfologia das sinapses neurais, altera as redes neurais,
potencializando novas vias conectivas entre diferentes áreas do
cérebro. Diante da lesão e interrupções no desenvolvimento do
cérebro do pré-termo, a melhora da remodelação neural é
essencial. Assim, a cafeína pode exercer o seu efeito
neuroprotetor pelo aumento das habilidades recuperativas do
cérebro.
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Survival without disability to age 5 years after
neonatal caffeine therapy for apnea of
prematurity.
Schmidt B, Anderson PJ, Doyle LW, Dewey D,
Grunau RE, Asztalos EV, Davis PG, Tin W,
Moddemann D, Solimano A, Ohlsson A, Barrington
KJ, Roberts RS; Caffeine for Apnea of Prematurity
(CAP) Trial Investigators.
JAMA. 2012 Jan 18;307(3):275-82.
ARTIGO INTEGRAL
Uma análise secundária mostrou melhora na função motora
associada com a cafeína. A odds ratio ajustada para o Centro para
os 5 níveis de comprometimento foi de 0,64 (95% CI, 0,47
0,88, P = 0,006)
Drs. Marília Bahia, Joseleide Castro, Fabiana Márcia A. M. Ferreira, Paulo R. Margotto, Evelyn Mirela